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1、 液体制剂生产过程 质量风险评估汇报 目 录 1．概述 2. 目 3．风险管理人员及其职责分工 4．风险分析 5．风险评估 6．风险管理评审结论 1. 概述 我企业液体制剂车间重要生产10ml和100ml中药合剂，为保证液体制剂车间能顺利生产出符合原则和规范规定产品（合剂），确定并控制潜在质量风险，消除或者不停减少中间产品给药物质量导致风险，企业就液体制剂车间生产过程进行了风险评估、风险控制和管理。
2、 2. 目 对影响生产过程控制原因进行评价，对也许危害进行鉴定,对于每种危害也许产生损害严重程度、危害发生概率和可检测性进行估计,在某一风险水平不可接受时，提议采用减少风险措施，在平常管理中进行控制。 3.风险管理人员及其职责分工 序号 管理人员 部门 职务 职责 1 生产副总 组长 1）提供风险管理所需资源； 2）同意风险管理计划； 3）同意风险管理汇报。 4）负责对参与风险管理人员资格承认； 5）全面监督、组织实行风险管理活动； 2 质量管理部 经理 1）对风险控制措施成果进行验证； 2）负责不合格品评审； 3）组织实行风
3、险管理活动； 4）负责风险分析和评价。 3 生产技术部经理 经理 1）提供生产过程与风险有关有关信息； 2）在生产过程中采用风险控制措施，减少或消除风险； 3）参与风险分析和评价。 5 供销部 经理 1）参与产品原辅料质量跟踪，并反馈有关信息； 2）参与风险分析和评价。 6 设备动力组 组长 1）参与产品与设备有关工艺参数制定，并反馈有关信息； 2）参与风险分析和评价。 7 质量控制试验室 主任 1)负责全过程产品监控； 2）负责QC人员培训； 3) 负责检查数据采集、分类、归档； 4）负责原始记录、汇报管理。 4．风险分析
4、4.1. .重要从人流与物流、公用工程、设备、清洁消毒、物料系统、空调系统共六个方面进行分析，详见下图： 人流物流 公用工程 设备 设计 纯化水 人流进车间 蒸汽、冷冻水 操作 工艺条件 压缩空气 物流进车间 检测成果 物料供应 设计 清洁 物料使用 物料储存 工艺参数 消毒 物料系统 清洁消毒 空调系统 4.2 风险等级鉴定： 采用RPN（严重程度、发生频率和可发现也许性等级三者乘积）进行风险优先数量等级鉴定。 危害性（S）:根据对药物质量影响鉴定→ 1～5分 对产品质量产生严重影响
5、使药物不合格 ， 5分 导致产品不合格，需对产品进行返工， 4分 导致产品收率达不到规定， 3分 对产品产生轻微影响，2分 对产品质量几乎无影响，1分 v 发生也许性(P):根据出现频次鉴定1～5分 每周出现1次5分 每月出现1次4分 每季度出现1次3分 每六个月出现1次2分 每年出现1次1分 v 可发现性(D):根据风险发生时可以检测程度鉴定1～5分 难以检测5分 需要专职人员检测4分 操作员工可以检测3分 一般人员轻易检测2分 有仪器仪表检测1分 4.3风险等级判断 1-8分为低等级风险，可以接受；9-36分为中等级风险，由车间工艺员和现场QA加
6、大复核检查频次予以控制；37-80分为高等级风险，予以尤其关注，计划制定专门管理制度、操作规程以及采用防止和纠正措施予以控制，并通过对风险进行控制后风险进行两次风险评估，确认其RPN分数已下降到可以接受程度。 4.4风险评级及措施规定 测量范围1-5 RPN 风险等级 措施规定 严重性×发生也许性×可测性 1~8 低 有一定措施防止风险上升即可。 9~36 中 须采用有效措施控制处理。 37~80 高 应立即采用有效措施控制处理，在得不到有效处理之前，不能继续操作。 高 对于危害影 响严重 常常发生 几乎不轻易发 现失败原因 5.风险评估： 5.1
7、成立本项质量风险评估小组： 人员由上述有关管理人员和质量部QA、液体制剂车间管理人员及重要现场操作人员构成。 5.2.风险评估环节资料和信息搜集及处理： 由评估小组内人员根据各自岗位和职责对风险环节资料和信息进行搜集和整顿；小组组员对搜集资料进行分析和讨论、评估。 5.3.确定风险评估原则： 根据本项质量风险发生严重性、发生也许性和可检测性制定出详细评分原则，并对该项风险进行评估，给出该项风险评估分数（RPN指数）。 5.4.评估成果输出： 根据分析出风险成果与风险原则比较，做出与否接受该风险决定；若风险成果超过风险原则，则进入风险控制环节。 人流与物流 项
8、目 也许失败模式 也许失败影响 也许原因 严重 程度S 发生 几率P 发现也许性D RPN指数 控制手段 风险 水平 人流 未经同意人员进入车间 来自于外部环境活性粒子及非活性粒子污染环境 排风系统操作不妥，进入控制设计不妥，不符合 SOP 4 2 2 16 人工控制。设计上只有通过更衣室才能进入车间，SOP 到位。 中 未按规定程序洗手、更衣 未按规定操作,缺乏培训 培训到位 物流 非预期物料进入车间 物料包装污染导 致厂房与产品污染 进入控制设计不妥 4 3 2 24 检查物料进入车间控制 中 物料未按操作规程进入车间
9、 不符合SOP 检查 SOP（卫生及更衣） 物料进入车间程序不妥 缺乏培训 培训到位 1.人流、物流进入车间都存在污染中度风险，通过对操作人员培训和控制（例如采用人数控制方式），风险已经降至可接受水平。 公用工程 项目 也许失败模式 也许失败影响 也许原因 严重 程度S 发生 几率P 发现也许性D RPN指数 控制手段 风险 水平 纯化水 纯化水质量不妥 存在颗粒 化学污染 微生物污染 设施污染 4 1 4 16 周期性取样 在线监测（电导率、温 度） 中 压缩 空气 压缩空气质量不妥 存在颗粒 微生物污染 设施污
10、染 使用点过滤器损坏 4 1 3 12 规定终端过滤器有效期限 中 蒸汽 压力温度不够 目消毒不成功 操作不妥 5 4 1 20 规程规定操作 中 冷却水 温度不够 空调、水沉温度达不到 操作不妥 4 1 2 8 规程规定操作 低 2.公用工程纯化水、压缩空气、蒸汽存在中度风险，通过采用校验仪表、完善操作规程、对过滤器进行完整性检查，风险已经降至可接受水平，但生产过程中须加强水质监控，如：微生物监测。 洗瓶机、隧道烘箱 项目 也许失败模式 也许失败影响 也许原因 严重 程度S 发生 几率P 发现也许性D RPN
11、指数 控制手段 风险 水平 瓶子 清洗 瓶子未完全浸入超声波水中 瓶子位置错误 未按清洗程序进行 瓶子不洁净/存在 颗粒/微生物 不妥设备操作或设计 不妥工艺参数 4 2 2 16 使用控制系统调整设备控制某些参数 (压力、设备速度) 中 瓶子 烘干 烘干温度、时间 和降温温度达不到规定 烘干不彻底 降温达不到规定影响产品质量 不妥设备操作或设计 不妥工艺参数 4 3 3 36 使用控制系统调整设备控制参数 (温度及设备速度) 中 3.洗瓶机清洗安瓿过程存在中风险，通过调整设备控制参数 (压力、设备速度)来减少风险。隧道烘箱在
12、烘干瓶子过程中存在较高风险，通过加强检查和周期性监测来减少风险至可接受水平，正常生产中做为质量监控重点，如：水压、烘干温度、时间等。 配料罐、水沉与过滤系统 项目 也许失败模式 也许失败影响 也许原因 严重 程度S 发生 几率P 发现也许性D RPN指数 控制手段 风险 水平 设备 清洁 清洁措施未能清洁整个内表面 不妥清洁规程 未遵照清洁次序 设备污染， 交叉污染 清洁规程设计不 当 员工使用措施不妥 4 3 2 24 清洁工艺完毕后进行目检 同意清洁措施 周期性清洁监测 记录并在工艺结束时审核工艺参数 中 设备 消毒 未
13、按规定期间消毒 消毒不彻底 消毒剂残留 微生物滋生 交叉污染 消毒规程设计不 当 员工使用措施不妥 4 3 2 24 同意清洁措施 残留进行验证 中 称量 投料 原辅料称量、投料操作不规范或未遵照次序 粉尘、颗粒污染环境 排风系统操作不妥 未按SOP操作 4 2 1 8 配料区 排风系统及压差监控、记录。 SOP详细规定称量操作 低 配方不妥 工艺参数不妥，加料操作控制不妥，上料次序不对 4 2 1 8 在批记录中记录环节及 关键参数 低 药液 配制 不妥操作参数（时间、搅拌速度、温度、pH 值等） 成品不符合质量参
14、数 参数不妥 控制系统不妥 仪表测量不妥 4 4 1 16 仪表校准 确认设备基本操作（上料、加 热、冷却等） 工艺参数合适控制与记录 验证生产工艺 中 项目 也许失败模式 也许失败影响 也许原因 严重 程度S 发生 几率P 发现也许性D RPN 指数 控制手段 风险 水平 药液 水沉 不妥操作参数（水沉时间、温度、搅拌时间等） 分层效果不好 参数不妥 控制系统不妥 4 2 2 16 通过验证确定参数 中 溶液 过滤 过滤器完整性不妥 过滤参数 不妥 （转速、压力等） 产品澄清度不合格
15、 过滤器不到位或位置不对 过滤器阻塞或不适合过滤器 完整性缺乏 参数不妥 4 2 1 8 确认设备附近与否安装过滤器 过滤环节前进行过滤器完整性测试 记录并审核批记录中工艺参数 低 寄存 时间 缺乏所建立保留条件（时间等） 颗粒或微生物污染 溶液 配料罐呼吸器维护不妥 4 1 3 12 呼吸器周期性维护 中 溶液降解（缺乏批均一性 溶液保留时间长于 所规定时间 保留条件错误 4 1 1 4 根据规程记录关键时间控制并记录保留参数 低 4.配料罐及管道、过滤器清洁消毒方面存在中度风险，通过采用同意清洁措施和清洁完毕后检查、周期性清洁
16、监测来减少风险水平。液体制剂配料、水沉、寄存时间是关键操作环节存在中度风险，通过采用一系列控制措施来减少风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控重点。 灌装机 项目 也许失败模式 也许失败影响 也许原因 严重 程度S 发生 几率P 发现也许性D RPN指数 控制手段 风险 水平 设备 清洁 清洁措施未包括清洁所有药液接触部位 不妥清洁规程 未遵照清洁次序 设备污染， 交叉污染 清洁规程设计不妥 员工使用措施不妥 4 3 2 24 清洁工艺完毕后进行目检 同意清洁措施 周期性清洁监测、记录 中 灌封 装量局限性
17、或装量过多 产品超过规格 参数不妥，药液泵性能不妥，在线控制不妥 设备调整不妥 4 2 1 8 工艺中控制并调整灌装量 灌装点探测液位传感器检测 低 封口不严或外观不合格 颗粒或微生物污染 溶液 外观质量不合格 设备运行不正常，破瓶、卡瓶 4 2 1 8 调整设备，控制设备运行速度 低 相对于灭菌压差不够 颗粒或 微生物 污染 溶液 设计缺陷，未按规程操作 4 1 1 4 SOP到位 培训到位 低 5.灌装机清洁消毒存在中度风险，发生也许性高，通过采用同意清洁措施和清洁完毕后检查、周期性清洁监测及生产中检查来减少风险水平。
18、 灭菌 项目 也许失败模式 也许失败影响 也许原因 严重 程度S 发生 几率P 发现也许性D RPN 指数 控制手段 风险 水平 合用性 各参数控制不精确 温度传感器布置不合理 部分产品灭菌不彻底 控制温度传感器显示不精确 未能监测到冷点温度、FO值 4 3 3 36 校验仪表 系统维护 合理布置探头 中 性能 装载量与配料罐、生产线能力不匹配 超量装载影响灭菌效果 未按文献规定装载 2 1 2 4 按灭菌柜验证最大装载量配制药物 SOP规定装载方式和装载量 低 降温介质对产品导致污染 微生物污染 纯化水污
19、染 3 2 3 18 定期清洁灭菌柜，每柜更换纯化水 中 柜体压力显示、泄压系统 开关门安全系统 安全事故 压力超过规定程度 开门安全装置失灵 3 2 1 6 校验仪表 系统维护 SOP规定详细注意事项 低 灭菌 1.温度传感器精确度漂移，记录数据与真实值不符合 2.意外事件导致灭菌中断和数据丢失 记录数据不能反应真实状况，灭菌不彻底 传感器失灵 线路干扰 4 2 1 8 校验仪表 系统维护 低 产品混淆 未灭菌产品流出 硬件措施缺失 未按规定执行 4 4 3 36 制定详细管理规程和操作规程 中 6.灭菌柜
20、和灭菌工艺方面灭菌控制系统和已灭菌、未灭菌混淆存在中度风险，通过采用校验仪表、验证和生产过程中检查监控来减少风险至可接受水平。在正常生产中做为检查监控重点。 灯检、外包 项目 也许失败模式 也许失败影响 也许原因 严重 程度S 发生 几率P 发现也许性D RPN 指数 控制手段 风险 水平 灯检 不合格品流入市场 影响患者健康 灯检员视力不合格，培训不到位 4 4 1 16 选择视力合格，责任心强灯检员，加强岗前培训和生产过程中抽查 低 印字 信息 （ 批 号、有效期）不 清晰或错误 缺乏生产批次可 跟踪性 设备性能不妥 4
21、 4 2 32 批次生 产前进 行目检 以确认批号及有效期 在线控制 中 包装 使用其他产品阐明书 产品或阐明书缺失 标识不妥，缺乏病患所需信息，产品缺失 使用错误阐明书人为失误 4 2 1 8 包装操 作开始 时进行 目检 包装工 艺中进 行在线 控制 低 产品混批 影响患者健康 场不彻底 4 2 3 24 严格清场SOP 加强检查 中 7.灯检、外包线存在中度风险，重要是发生也许性高，通过采用检查和查对来减少了风险，使风险可控。 空调系统 项目 也许失败模式 也许失败影响 也许原因 严重 程度S 发生 几率P
22、 发现也许性D RPN 指数 控制手段 风险 水平 设计 所供应空气质量不妥 空气速度不不小于设定值 颗粒引起产品污染 车间微生物污染 过滤器压差不妥 4 2 1 8 仪表安装 空调系统控制系统 完整性试 低 工艺 参数 风量不妥：空气不流通区域换气次数减少 房间之间压差不妥 产品污染 进风口和排风口位 置错误，形成空气不流通区 过滤器堵塞导致压差平衡问题 进/排风阀调整错误 4 4 1 16 安装仪表测量每个房间内风量、压差 空调控制系统完整性测试 中 温湿度超过所设定限制 舒适环境缺失 工艺参数不妥 1 5
23、 1 5 安装仪表测量重要房间温湿度 空调控制系统 低 消毒不彻底 微生物污染 消毒周期不恰当 消毒措施不妥 2 2 2 8 制定恰当消毒规程 按规定周期、措施进行消毒 低 8.空调系统存在中度风险，重要是发生也许性高，通过设计确认和安装确认来减少风险发生也许性，通过检查监控来减少风险水平。 物料系统 项目 也许失败模式 也许失败影响 也许原因 严重 程度S 发生 几率P 发现也许性D RPN 指数 控制手段 风险 水平 物料 供应 原材料和包装材料质量不符合规定 存在于原材料和包装材料中微生物也许进入产品 未进行
24、供应商评估或评估流于形式 3 3 1 9 进行严格供应商评估重点关注供应商生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险控制 中 原材料和包装材料发运过程中破损 原材料和包装材料受到污染 对发运方式未做规定 3 2 2 12 签订采购协议步将发运方式和包装作为一项重要内容写入协议 中 物料不符合原则或工艺规定 不符合规定物料用于生产，影响产品质量 未按规定进行验收 取样不能代表整批物料质量 2 2 4 16 制定详细取样SOP 按规定取样检查 中 物料 贮存 物料受到污染 被污染原材料和包装材料用于生产 未按规定贮存
25、 4 2 1 8 严格管理仓储条件，保证原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等 低 混批 产品质量不能追溯产生劣药 未按规程管理 4 2 2 16 严格按物料管理规程码放、贮存、发放、使用检查到位 中 物料 使用 物料污染环境或环境中微粒、微生物污染物料 被污染原材料和包装材料用于生产产品不合格 人为原因 监控不到位 4 3 2 24 严格规定物流路线和外清、进入洁净区操作 中 称量或使用过程不符合规定 原材料和包装材料受到污染 未按SOP进行操作 4 3 1 12 加强培训检查监控 中 9.物料存在中度风险，重要是
26、发生在源头，通过严格供应商评估和良好储存条件，完善检查来减少了风险，使风险可控。 6.风险管理评审结论： 生产过程没有尤其高风险点。 重要中度风险点存在于配料、水沉、洗瓶、灌装、灭菌、纯化水系统，生产中应做为检查监控重点，车间质监员应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在每批生产中检查记录。 对所有已知风险均采用了针对性措施：硬件方面从设计、安装杜绝风险发生，软件方面通过文献规定、培训、检查监控来减少风险。 所有工艺设备和设施是为消除、控制上述风险设计并建设。 所有生产设备和工艺都通过了验证，并规定了再验证周期。 企业管理团体有丰富生产管理经验和专业技术知识，有能力控制多种偶发质量风险，保证有质量风险产品不流入市场，产品质量风险是完全可以控制。
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