糖尿病动物模型.doc

糖尿病动物模型糖尿病是一种终生的长期性的，以不能维持正常血糖稳态为特点的代谢性疾病。糖尿病分类繁多，但最主要的有I型糖尿病和II型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）。目前认为II型糖尿病的基本机制是细胞分泌胰岛素相对或绝对不足。动物模型被越来越多地用于研究T2DM，但是糖尿病动物模型众多，各有优劣。选择合适的动物模型对糖尿病研究至关重要。在动物选择上,主要以哺乳动物为主,啮齿鼠类使用量最大,应用最广,主要用于药物筛选、病理改变等方面研究。家兔主要用于糖尿病性高脂血症等方面。近年来,小型猪产生兴趣,如Yucatan小型猪越来越受到重视,因为其消化系统的器官功能更接近人类,且具有自发性糖尿病倾向,只需单次注射四氧嘧啶200mg,常能诱发隐性遗传为显性遗传,发病1年内可产生眼底微血 管增殖型改变等。1. 动物选择主要以哺乳动物为主。啮齿鼠类使用量最大，应用最广；家兔主要用于糖尿病性高脂血症等方面的研究。近年来，如Yucatan小型猪因其与人类更加接近的消化系统而越来越受到重视，且小型猪有自发性糖尿病倾向。2. 几种常用的啮齿类动物模型2.1. 肥胖模型2.1.1. 瘦素相关基因改变诱导的动物模型2.1.1.1. Lep ob/ob小鼠背景为C57BL/6J，为位于6号染色体的Lepob等位基因突变形成自发性的纯合子糖尿病小鼠。该小鼠从4周开始呈现出肥胖，之后体重急速增加。出现肥胖后，该小鼠饮食过量，呈现高血糖、高胰岛素血症、妊娠能力低下、代谢低下等特征。2.1.1.2. Lepdb/db小鼠背景为C57BLKS/J, 为位于4号染色体的Lerpdb等位基因突变形成自发性的纯合子糖尿病小鼠。该小鼠从3-4周开始呈现出肥胖体征.，血胰岛素从10-14天开始增加，血糖值从4-8周开始急速增加。呈现出多饮，多食，多尿的临床表现。血糖开始上升后, 胰岛的分泌胰岛素的细胞消耗严重。这类小鼠平均寿命约10个月，末梢神经系统，心血管系统，免疫系统，糖尿病性肾病等多个系统均可观察到病理变化。2.1.1.3. Zucker肥胖大鼠/Zucker肥胖糖尿病大鼠由Merck M-strain和sherman大鼠杂交而来的大鼠。其染色体的Leprfa等位基因突变形成自发性的纯合子糖尿病大鼠。4周开始呈现出肥胖，10周开始体重急速增加，多伴有多食。该大鼠还有高脂血症、高胰岛素血症、高瘦素血症、妊娠能力低下代谢低下等临床特征。该大鼠模型的脂肪细胞的数量和体积增加，限制食物量也可以导致体重过度增加和过度的脂肪堆积。空腹时，血糖值一般在正常范围内2.1.2. 多基因诱导的模型2.1.2.1. KK-A小鼠KK-A小鼠是典型的自发性II型糖尿病模型小鼠，具有过量饮食、肥胖、高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、葡萄糖不耐受等临床特点。2.1.2.2. TallHo/Ing小鼠2.1.2.3. Otsuka Long Evans Tokushima Fat ratLong-Evans系大鼠建立的自发性2型DM模型动物。该大鼠有多食、肥胖、多饮和多尿等临床特征，能缓慢地自然产生2型DM。自8周起血清甘油三酯、胆固醇和餐后血糖身高，随着年龄的增长，血清甘油三酯和餐后血糖不断升高。从12周起出现明显的胰岛素抵抗。尿蛋白自30周龄起明显增多，且随年龄的增加而迅速增加，该模型大鼠胰腺呈进行性纤维化。在22周龄时，可出现肾小球基底膜增厚；以上胰腺和肾脏不同阶段的病理变化，与临床2型DM患者的病理表现极为相似。2.1.3. 饮食诱导的模型饮食也可诱导出糖尿病模型。比如，通过长期用含果糖饮食喂养大鼠，可制成糖尿病模型，大鼠会出现体重上升，血中胰岛素上升，糖耐量受损，及胰岛素耐受实验呈阳性。2.2. 细胞功能/数量改变导致的糖尿病模型2.2.1. Goto-Kakizaki（GK）大鼠GK大鼠自34周龄起开始发生明显的高血糖。在高血糖发生前，常有一段血糖正常时期，类似人类的DM前期。此期具有葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损、细胞数目减少、胰岛素的敏感性降低、胰岛素抵抗等特征。GK大鼠血压也较正常wistar大鼠高。此外，该模型大鼠具有与人类2型DM微血管并发症相似的改变如运动神经传导速率减慢、神经纤维有节段性脱髓鞘、轴突变性、视网膜血管内皮生长因子（VEGF）表达增加、视网膜局部血流减少、白蛋白尿、肾小球基底膜增厚、肾小球肥大和硬化等改变。2.2.2. 链脲佐菌素诱导的糖尿病用链脲佐菌素腹腔注射或四氧嘧啶静脉注射可诱发糖尿病，常用动物有小鼠、大鼠、家兔和狗。四氧嘧啶进入体内后能迅速被胰岛细胞摄取，影响细胞膜的通透性和细胞内ATP的产生，抑制葡萄糖介导的胰岛素分泌。四氧嘧啶主要通过产生氧自由基破坏细胞结构，导致细胞的损伤及坏死，从而阻碍胰岛素的分泌，使血清胰岛素水平降低。因为四氧嘧啶导致糖尿病的同时也造成肝、肾组织中毒性损害并且部分采用四氧嘧啶制造的DM动物模型可自发缓解，因此目前已经很少应用。2.2.3. Pancreatectomy切除全部或大部分胰腺，到保存胰十二指肠动脉吻合弓，可制作出糖尿病模型。其机制是切除胰腺后，细胞缺失而产生永久性糖尿病。