立普妥的市场调查及剂型研究.doc

阿托伐他汀钙分散片的市场调查及剂型研究

学生姓名 刘栋栋
学 号 201252199
专 业 化学制药工程
任课教师 苏 适

绥化学院食品与制药工程学院

一、 公司简介 2
二、 药品简介 2
1 基本信息 2
2 药理毒理 2
3. 药代动学 3
4. 适应证 3
5.用法用量 4
6.不良反应 4
三、 市场分析 4
1.国际市场分析 4
2.国内市场分析 5
四、 制剂处方 7
1.处方组成 7
2.制备工艺 7
3.生产设备 8

阿托伐他汀钙分散片的市场调查及剂型研究
系别：食品与制药工程学院 年级：2012级 专业：化学制药工程
姓名：刘栋栋 学号201252199
一、公司简介
辉瑞（Pfizer）公司是一家拥有150多年历史的以研发为基础的跨国制药公司。辉瑞公司为人类及动物的健康发现、开发、生产和推广各种领先的处方药以 及许多世界最驰名的消费产品。辉瑞公司包括三个业务领域：医药保健、动物保健、以及消费者保健品。公司的创新产品行销全球150多个国家和地区。辉瑞制药有限公司拥有世界上最先进的生产设施和检测技术，其一流的检测分析手段及其完美的质量保障体系，使公司的产品全部达到或超过了中国药典和美国药典标准，公司产品获准出口日本、澳大利亚、菲律宾及欧洲等地。
二、药品简介
阿托伐他汀钙分散片，又名立普妥，阿托伐他汀能够降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，减少低密度脂蛋白的生成。临床上用于家族性高胆固醇血症、混合性高脂血症等症。
1.基本信息
本品主要成份为阿托伐他汀钙。化学名称：[R-（R’，R’）]-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物。
分子式：（C33H34 FN2O5）2Ca·3H2O
分子量：1209.42
【别名】阿乐, 阿托伐他汀钙分散片
【外文名】ALE，Atorvastatin Calcium，Atorvastatin
2.药理毒理
本品为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。本品也能减少LDL的生成和其颗粒数。本品还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。

本品能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。
3.药代动力学
吸收：阿托伐他汀钙分散片口服后吸收迅速；1-2小时内血浆浓度达峰。吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加。与溶液剂相比，阿托伐他汀钙分散片的生物利用度为95%-99%。绝对生物利用度约为12%。HMG-CoA还原酶抑制活性的全身利用度约为30%。全身利用度较低的原因在于进入人体循环前胃粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早餐给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（Cmax和AUC约30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇的降低是相同的。
分布：阿托伐他汀的平均分布容积约为381L。98%以上的阿托伐他汀与血浆蛋白结合。血液/血浆比约为0.25提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察。阿托伐他汀可能分泌入人乳中。
代谢：阿托伐他汀由细胞色素P450 3A4代谢成邻位和对位羟基衍生物及其它β氧化产物。体外试验中，邻位和对位羟基化代谢产物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对HMG-CoA还原酶抑制活性约70%是由活性代谢性产生。体外研究显示了细胞色素P450 3A4在阿托伐他汀代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀的血浆浓度增加相一致，在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。
排泄：阿托伐他汀主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除。但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀的平均血浆消除半衰期约为14小时。因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶的半衰期约20-30小时。阿托伐他汀口服给药后，尿回收率不到给药量的2%。

4.适应症
原发性高胆固醇血症患者。包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合型高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯（TG）升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀可与其他降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用以降低TCLDL-C。
冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病、症状性动脉粥样硬化疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险，降低因充血性心力衰竭而住院的风险，降低心绞痛的风险。
5.用法用量
病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。
常用的起始剂量为10mg，每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为每天一次80mg。可在一天内的任何时间服用，并不受进餐影响。
对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和总胆固醇＜6.62mmol/L(或＜240mg/dL)。中危患者治疗目标是LDL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和总胆固醇＜5.18mmol/L(或＜220mg/dL)。高危患者治疗目标是LDL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和总胆固醇＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)。极度高危患者治疗目标是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和总胆固醇＜3.11mmol/L(或＜120mg/dL)。
6. 不良反应
本品可被较好地耐受，不良反应多为轻度和一过性，最常见的是便秘、腹胀、消化不良和腹痛。因本品的不良反应而停药者<2%。其他有ALT升高（0.7%），发生在用药16周内。
三、市场分析

1. 国际市场分析
阿托伐他汀钙分散片最早由美国华纳-兰伯特公司研制成功，1997年首先在英国上市，同年在美国上市，由辉瑞代理销售。
2001年，辉瑞公司兼并华纳-兰伯特公司后，成为辉瑞旗下的骨干品种。
2004年，阿托伐他汀钙分散片成为全球第一只销售额突破百亿美元的药物；
　　2006年，其销售达到了顶峰期，虽然随后呈现逐年缓慢下滑的趋势；
　　2007年，美国FDA批准阿托伐他汀钙分散片新增了用于非致命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛等5个适应症，从而巩固了其在高脂血症治疗药物市场中的地位。
　　2008年，美国辉瑞和日本安斯泰来销售的立普妥仍然达到了133.75亿美元；
　　2009年，尽管立普妥在美国市场的销售额下降到全球销售额的40%，但在世界其他国家和地区却均有所增长，从而抵消了其总销售额的下跌，当年立普妥依然雄踞销售榜的首位，全球市场份额为132.88亿美元。
阿托伐他汀钙分散片上市以来已经连续十年处于世界销售额的首位，连续10年超过100亿美元，总销售额已远远超过1000亿美元。
2.国内市场分析
在我国，他汀类药物在中国降血脂市场占据了90%以上的市场，在样本医院的调差数据中显示，7个品牌5个他汀类药物在2009年降血脂临床用药中的市场占有率达到70%。
其中立普妥（阿托伐他汀钙分散片，辉瑞）占35.75%；阿乐（阿托伐他汀钙分散片北京嘉林）占7.96%；也就是说两家企业生产的阿托伐他汀钙分散片占据了降血脂市场的43.7%， 已经远超过同族的辛伐他汀的16.67%（默沙东的舒降之13.73%和南新的辛可2.94%）、氟伐他汀的5.07%（诺华的来适可）、普伐他汀的3.65%（三共的美白乐镇）以及瑞苏伐他汀钙1.90%（阿什利康的可定）的市场占有率。
阿托伐他汀是我国倡导发展的新药品种，国产药物由北京嘉林药业股份有限公司（北京红惠）率先抢仿成功，1999年9月29日获得SFDA颁发的新药证书和生产批件，在国内享有8年独家生产保护期，商品名为

“阿乐”。随后，SFDA批准辉瑞公司的立普妥进入中国市场，由大连辉瑞制药分装销售，国内临床使用的阿托伐他汀钙分散片制剂主要有10mg、20mg和40mg三种规格。2000年下半年，阿托伐他汀钙分散片在国内上市销售。
2001年红惠公司开始向医院推广阿托伐他汀钙分散片。阿托伐他汀钙分散片医院购药金额领先的是辽宁大连辉瑞制药的产品，2004年为2,161万元，比上年增长173%，占该类产品82.3%的市场份额；其次是北京红惠生物制药的产品，2004年为461万元，比上年增长24.9%，占该市场的17.6%；北京长江脉医药科技公司的阿托伐他汀钙分散片2004年的医院购药金额很少，仅占0.12%的市场份额。2005年一季度销售数据显示，增长率又比上一年四季度有了较大增长，正在以大幅增加的速率逐渐吞噬着国内调血脂药物的市场。 2001年16大典型城市样本医院的购药金额为101.6 万元，购药量为15.0万片，2002年购药金额增至 771.4万元，增加了6.6倍，购药量为114.0万片，增加了6.6倍，可以说，无论是购药金额，还是购药量均呈快速递增态势。阿托伐他汀钙分散片2003年的医院购药金额为1,548万元，比上年增长96.5%。2004年在重点城市样本医院阿托伐他汀钙分散片用药的增长率已超过了65%，第一次进入销售前200位畅销药品行列中，名列第183位。2004年的医院购药金额为2,625 万元，比上年增长69.6%，占他汀类药物市场的 11.9%。而阿托伐他汀钙分散片2005年在国内降血脂药物市场销售份额为15.51%，排在第三位，仅次于辛伐他汀和普伐他汀钠；增长率为14.82%，超过降血脂药物整体平均增长率的品种，在降血脂药物医院用药市场的地位举足轻重。他汀类总体市场约在3～4亿元左右。
2004年，阿托伐他汀钙分散片制剂进入《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》后，进一步带动了国内市场的增长。经过几年的推进，2006年，阿托伐他汀钙分散片已超过了在样本医院市场销售居首位的辛伐他汀，至今遥遥领先。据上海医药工业研究院信息中心发布的《中国医院用药格局》数据显示，2008年，国内22个重点城市样本医院阿托伐他汀钙分散片汀制剂购药金额为2.74亿元，同比上一年增长率达到了45.27%，占据了调血脂药物市场的40.73%，是国内调血脂药物市场的领军品种；已进入样本医院用药前50强行列。2009年，在阿托伐他汀

钙分散片生产厂商强有力的推动和产品惯性增长的形势下，22个重点城市样本医院用药仍呈现出持续增长的态势，全年用药金额约为3.98亿元，同比增长了43.7%，推算国内阿托伐他汀钙分散片市场已形成了18亿元的市场销售额。阿托伐他汀钙分散片的强力增长，也是他汀药物增长的主要驱动因素。　　　　　　
目前，国内阿托伐他汀钙分散片制剂市场由立普妥和阿乐两大品牌垄断市场。从销售量分析，进口药立普妥占据着69.18%的市场比例，国产仿制药阿乐占据30.82%的市场比例。从中国药学会的统计数据看，受同一规格原研药价格高于仿制药价格55%，以及立普妥20mg和40mg为主推产品的影响，立普妥一直占据了81%的市场份额，阿乐则占据余下的19%。近年来，国内河南天方药业、浙江新东港药业、石家庄制药集团华盛制药、湖南迪诺制药有限公司和北京万生药业有限责任公司接连获得阿托伐他汀钙分散片生产批件。
四、制剂处方
1.处方组成
原料药：C33H35FN2O5
填充剂：乳糖、微晶纤维素、碳酸钙
崩解剂：交联羧甲基纤维素钠
粘合剂：羟丙基纤维素
表面活性剂：聚山梨酯80
润滑剂：硬脂酸镁
粘合剂溶剂：纯化水
2. 制备工艺
（1）称取处方量的原料药、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁。
（2）量取处方量50%的纯化水加热至70～80℃，称取处方量的羟丙基纤维素，加入热水，边加边搅拌，加入剩余的纯化水，加入聚山梨酯80，搅拌均匀。
（3）将称好的原料药、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠，加到槽型混合机中，混合30分钟。边搅拌边喷入制备好的粘合剂，加完后继续搅拌30分钟。

（4）装上18目筛网，用摇摆式颗粒剂制粒。
（5）将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60℃烘干90分钟。
（6）装上14目筛网，用摇摆式颗粒剂整粒。
（7）将颗粒加入三维运动混合机中，加入硬脂酸镁，混合30分钟。
（8）装上4*10mm异形冲，调整片重至0.145～0.155g；调整压力至6～8kg，开始压片。
（9）在配制罐中加入称量好的95%乙醇和纯化水，配制70%乙醇溶液，启动搅拌机，使液面刚好形成漩涡为宜。将包衣粉平稳撒在漩涡液面上，加料完毕，再持续搅拌45分钟，用120目筛网过滤。
（10）将片芯投入包衣锅内，开启热风机，使片芯预热约10分钟，开启喷枪，调整雾化压力，使包衣液呈雾化状态喷洒在片芯上没保持出风温度在40℃左右，直至薄膜衣完整。
3.生产设备
设备名称
规格型号
产量
槽型混合机
CH-50
5-30kg/次
摇摆式颗粒剂
YK-90
40 kg/次
热风循环烘箱
101
5 kg/次
旋转式压片机
ZP-19
3—6万片/小时
糖衣机
BY-40
5 kg/次
温控包衣机
BYG-4
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2015年 5月 13 日

教师签字： 年 月 日

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