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炎症和氧化应激

炎症可以引起氧化应激，氧化应激也可以引起炎症。首先我们要清楚一些概念。如：炎症、炎症细胞。

炎症细胞指炎症反应时参与炎症反应、浸润炎症组织局部的细胞。如巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞以及参与炎症反应的血小板和内皮细胞等。

一、炎症定义：炎症是机体对各种物理、化学、生物等有害刺激所产生的一种以防御为主的病理反应，是一种具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应。血管反应是炎症过程的中心环节。在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。炎症以局部血管为中心，典型特征是红、肿、热、痛和功能障碍，炎症可参与清除异物和修补组织等。（一）根据持续时间不同分为急性和慢性。急性炎症以发红、肿胀、疼痛等为主要征候，即以血管系统的反应为主所构成的炎症。局部血管扩张，血液缓慢，血浆及中性白细胞等血液成分渗出到组织内，渗出主要是以静脉为中心，但象蛋白质等高分子物质的渗出仅仅用血管内外的压差和胶体渗透压的压差是不能予以说明的，这里能够增强血管透性的种种物质的作用受到重视。这种物质主要有：（1）组织胺、5-羟色胺等胺类物质可导致炎症刺激后所出现的即时反应。（2）以舒缓激肽（bradykinin）、赖氨酰舒缓激肽（kallidin）、甲硫氨酰-赖氨酰-舒缓激肽（methio－nyl－lysyl－bradykinin）为代表的多肽类。其共同的特征是可使血管透性亢进、平滑肌收缩、血管扩张，促进白细胞游走。（3）血纤维溶解酶（plasmin）、激肽释放酶（kallikrein）、球蛋白透性因子（globulin－PF）等蛋白酶（protease），其本身并不能成为血管透性的作用物质。但可使激肽原（kininoge）变为激肽（kinin）而发挥作用。然而上述这些物质作用于血管的那个部位以及作用机制多属不明。在组织学上可以看到发生急性炎症时出现的血管渗出反应和修复过程混杂在一起的反应。并可见有巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞的浸润和成纤维细胞的增生。

（二）从炎症的主要的组织变化可分类如下：（1）变质性炎症。（2）渗出性炎症（浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎、坏死性炎、卡他性炎）。（3）增生性炎症。（4）特异性炎症。

二、炎症的成因：（一）感染性：细菌毒素病毒等病原微生物感染，如呼吸道、消化道感染，创面感染等。严重的如胸腔内、腹腔内感染、胆道感染等。

（1）被病原体入侵所激活的中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄入O2的70-90%在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下接受电子形成氧自由基，用于杀灭病原微生物。氧化应激引起高凝状态组织缺血激活补体系统，或产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等，吸引、激活中性粒细胞。再灌注期组织重新获得O2供应，氧自由基爆发。

（2）病原体入侵机体后，机体处于应激状态，如《伤寒论》：“太阳之为病，脉浮、头项强痛而恶寒

”脉浮，是由交感兴奋引起，儿茶酚胺增加释放，由于儿茶酚胺的自氧化，可以产生大量的氧自由基，氧化应激造成高凝状态使组织缺血，激活补体系统，或产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等，吸引、激活中性粒细胞。再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发或氧爆发。而内皮细胞受损及ＮＯ的合成释放下降又引起炎性细胞粘附。

因此感染后氧化应激必然发生。氧化应激（Oxidative Stress，OS），体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物，这些中间产物如白三烯（LT）、血栓素A2（TXA2）等都是促炎介质。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，已被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。

（二）非感染性：除细菌毒素外，还有许多因素如变性坏死的组织细胞及其产物、缺血、缺氧、免疫复合物等，可以活化炎症细胞。氧化应激造成细胞死亡也可激活炎症细胞。

（三）全身炎症反应综合征 全身炎症反应综合征是严重的可以发展成多器官功能障碍综合征（MODS的疾病，为此我们重点介绍，借此也介绍炎症的病理过程：

机体受到包括致休克因子在内的严重侵袭后，往往出现发热、白细胞增多、心率和呼吸加快等体征，尽管细菌培养不一定都是阳性，但是人们一直认为是细菌感染所致，临床诊断为败血症、脓毒血症或败血症休克等，20世纪80年代以来，由于临床检测技术的进步，发现这类患者并非必然存在细菌感染，其共同特征性变化是血浆中炎症介质增多。

各种感染与非感染性因子在引起休克的同时，直接或简接地引起机体组织细胞损伤。活体组织对损伤的一系列反应中突出地表现之一是炎症反应。一般情况下，炎症局限在局部组织中，但如果炎症失控、炎症介质泛溢，可发展为全身性炎症反应。1991年美 国胸病医师学会和美国危重病医学会联合会议上提出了全身炎症反应综合征（SIRS）这一名词，指机体失控的自我持续放大和自我破坏的炎症。表现为播散性炎症细胞活化和炎症介质泛滥到血浆并在远隔部位引起全身性炎症。此次会议建议，在机体受到严重侵袭后具备以下各项中的二项或二项以上，SIRS即可成立：①体温＞38°C 或＜36°C ；②心率＞90次/min；③呼吸20次/min或PaCO2＜32mmHg；④白细胞指数＞12×109/L，或＜4.0×109/L；或幼稚粒细胞＞10%。

（一） 全身炎症反应综合征的原因

炎症反应是多细胞、多种因子参与的复杂反应。参与炎症调节的有激素、多种体液因子（包括促炎或抗炎介质）以及细胞粘附分子（CAMs）它们之间具有相互促进或相互拮抗的关系，共同构成复杂的调控网络，控制炎症细胞的激活，及其在炎症反应中的作用、与炎症的启动、放大和反应过程密切相关。任何可以引起大量炎症细胞活化的因素都有可能引起SIRS。

1、严重感染：如腹腔内感染、胆道感染、创面感染等。引起SIRS的细菌以革兰阴性细菌及其所产生的内毒素为主，也可由革兰阳性细菌及其所产生的外毒素，如葡萄球菌肠毒素、链球菌致热外毒素等引起。感染因子除了外源性以外，还包括来自肠屏障功能降低后肠道细菌转位。感染引起的SIRS与败血症相似。

2、非感染性打击：除细菌毒素外，还有许多因素可以活化炎症细胞，包括变性坏死的组织细胞及其产物、缺血、缺氧、免疫复合物等。因此严重的出血、创伤、烧伤、胰腺炎、缺血-再灌注损伤、免疫性器官损伤等也都可成为SIRS发生的原因。

（二）SIRS的病理生理变化与发病机制：SIRS时体内的主要病理生理变化是全身高代谢状态，静息时全身耗氧量增高并伴有心输出量增加等高动力循环变化和多种炎症介质的失控性释放。

1、播散性炎症细胞活化：炎症启动的特征是炎细胞激活。炎症细胞包括吞噬细胞，如单核巨噬细胞、中心粒细胞、嗜酸性粒细胞以及参与炎症反应的血小板和内皮细胞。炎症细胞活化后的共同变化为：①细胞变形，如血管内皮细胞变圆；②分泌炎症介质、溶酶体酶，如弹性蛋白酶、组织蛋白酶或凝血因子，形态上有脱颗粒的变化；③细胞表面表达粘附分子或粘附分子激活。

静息状态下，白细胞及为血管内皮细胞均表达少量粘附分子。炎症初期，炎症部位的毛细血管后微静脉扩张，血流缓慢，导致白细胞靠边，白细胞在粘附分子选择素和其配体介导下，沿着血管内皮细胞滚动。内皮细胞和白细胞在肿瘤坏死因子α（TNFα）、白介素-I（IL-I）和IL-8等的作用下，被进一步激活，内皮细胞的表面的细胞间粘附分子E-选择素以及白细胞膜表面的整合素家族粘附分子表达增多，白细胞与内皮细胞在增多的粘附分子介导下牢固粘附。之后，随着白细胞表面L-选择素脱落消失，白细胞与内皮细胞的粘附作用减弱。在此过程中，白细胞释放弹性蛋白酶和胶原酶，破坏血管基底膜，穿出血管进入炎症灶。除中性粒细胞外，单核细胞向炎性部位的浸润也经历上述滚动-牢固粘附—穿出血管进入组织，转变为巨噬细胞。

炎细胞激活后能产生多种促炎细胞因子，它们又可导致炎症细胞活化，两者互为因果，形成炎症爆布，一般情况下，炎症细胞活化只出现在损伤局部，而SIRS时可发生在远隔部位因此也称为播散性炎症细胞活化。2、促炎介质的泛滥 活化的炎症细胞释放的炎症介质一般在炎症局部发挥防御作用，血浆中一般测不出。SIRS时由于大量炎症细胞活化，活化的炎症细胞产生突破了炎症细胞产生炎症介质的自限作用，通过自我持续放大的级联反应，产生大量的炎症介质，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8以及干扰素（IFN）、白三烯（LT）、血小板活化因子（PAF）、活性氧、溶酶体酶、TF、血栓素A2（TXA2）和血栓源介质等。

炎症介质溢出到血浆，因此血浆中的各种炎症介质以不同的先后次序，不同的幅度升高。一般升高的幅度越大，预后越差。随着病情的好转，血浆中的炎症介质减少；而在死亡病例，血浆中炎症介质始终维持在高水平。活性氧来源于内皮细胞、中性粒细胞、吞噬细胞，主要作用是损伤血管内皮细胞，杀灭病原微生物。NO的抗炎作用主要是血管舒展。

促炎介质-抗炎介质平衡失调：为防止过度的炎症反应对机体的损害，体内具有复杂的抗炎机制。炎细胞既能产生促炎介质，也能生成抗炎介质。主要的抗炎介质有IL-4、IL-10、IL-13、前列腺素E2（PGE2）、前列环素（PGI2）、脂炎素、NO和膜联蛋白-I等。此外，能起抗炎作用的还有促炎细胞因子的可溶性受体，如可溶性TNFa受体（sTNFaR）、内源性IL-I受体拮抗剂（IL-Ira）等。

总之，机体内的抗炎介质与促炎介质能在不同的环节上相互作用，相互拮抗，形成极为复杂的炎症调控网络。这种复杂精细调控的目的是将炎症控制在一定限度，防止过低炎症反应对组织的损伤。适量的抗炎介质有助于控制炎症，但抗炎介质产生过量可引起代偿性抗炎综合症（CARS），导致免疫功能抑制，增加对感染的易感性。所谓CARS就是指感染或创伤使机体产生可引起免疫功能降低和对感染易感性增加的过于强烈的内源性抗炎反应。内源性抗炎介质失控性释放可能是导致机体在感染或创伤早期出现免疫功能损伤的主要原因。感染和非感染因子作用于机体既可产生促炎介质又可产生抗炎介质，炎症局部促炎介质与抗炎介质一定水平的平衡，有助于控制炎症，维持机体稳态。炎症加重时两种介质均可泛滥入血，导致SIRS与CARS。如SIRS＞CARS，即SIRS占优势时可导致细胞死亡和器官功能障碍。如CARS＞SIRS，即CARS占优势时，导致免疫功能抑制，增加对感染的易感性。当SIRS与CARS同时并存又互相加强，则会导致炎症反应和免疫功能更为严重的紊乱，对机体产生更强的损伤，称为混合性拮抗反应综合症（MARS）。

中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄入O2的70-90%在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下接受电子形成氧自由基，用于杀灭病原微生物。组织缺血激活补体系统，或产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等，吸引、激活中性粒细胞。再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发或氧爆发，造成细胞损伤。

氧化应激反应是炎症反应的一个组成部分，所以治疗全身炎症反应综合征以及在抗一般炎症时不要忽视抗氧化应激治疗。比如慢性病毒性肝炎、慢性支气管炎、各种胃炎等感染性疾病的治疗中要重视抗氧化应激。

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