自噬相关基因在椎间盘退变中的表达及其调节机制的研究进展.pdf

综述与讲座自噬相关基因在椎间盘退变中的表达及其调节机制的研究进展孙杨章旸罗怡康王国华 湖南师范大学附属第一医院(湖南省人民医院)脊柱外科,湖南长沙 关键词自噬/遗传学;椎间盘退行性变;基因;综述 中图分类号R 文献标识码Bd o i:/j i s s n 文章编号 ()椎间盘退变(i n t e r v e r t e b r a ld i s cd e g e n e r a t i o n,I D D)已被广泛认为是导致腰背部疼痛(l o wb a c kp a i n,L B P)的主要原因.I D D是一种与多种因素相关的退行性疾病,发病机制复杂,主要包括过度机械应力、髓核(n u c l e u sp u l p o s u s,N P)细胞过度凋亡、细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x,E CM)异常降解、炎症反应、自噬紊乱、氧化应激损伤和遗传学等 .探究I D D的病因或许可为I D D诊治提供参考.自噬是细胞成分自我降解和回收的生物过程,其依靠溶酶体 清 除 多 余 的 蛋 白 质 聚 合 物 和 受 损 的 细 胞器 ,许多疾病,如癌症、糖尿病、心脏病和肌肉疾病,均与自噬破坏有关 .目前,自噬和I D D之间关系仍不确定.有研究表明,人类颈椎软骨细胞中自噬水平较低.G r u b e r等研究表明,与健康的椎间盘相比,退化的椎间盘的自噬相关基因表达明显升高.研究表明,适当的自噬激活可以保护N P细胞免受压力,而自噬功能障碍会促进N P细胞的凋亡 .有研究显示,自噬功能障碍与许多退行性疾病的发病机制有关,包括神经系统疾病、骨关节炎和I D D等 .目前,自噬与I D D的生物标志物已成为I D D研究领域的两个热点.因此,本文就目前已知细胞自噬相关基因与I D D可能的潜在关系作如下综述,报道如下.R A B 通过触发多种免疫相关通路参与I D D真核细胞中的膜动力学是通过囊泡运输来实现的,使其对不同细胞器的结构和功能的保护得到了严格的控制,这些过程需要大量的蛋白质和调节因子,如外壳蛋白和货物受体、分拣信号、调节蛋白和系链以及对接和融合介质等.单体三磷酸鸟苷酶(R A B)蛋白是外周膜蛋白,可特异性地靶向其在细胞内的功能位点,因此,可作为细胞器的标志物.有研究表明,一些R A B s在自噬过程的多个阶段都发挥作用,无论是在形成阶段还是在成熟阶段,其都直接通过与自噬机制相互作用或间接通过内质体成熟以及其他一些方式发挥作用 .H a i等 通过生信分析确定了代表I D D的关键基因R A B ,然后将R A B 的表达与免疫细胞比例相关联,结果显示,R A B 调控C D T细胞和C D 记忆T细胞,且R A B 在I D D发病机制中可能参与以下免疫途径,如“免疫反应的细胞激活”“先天性免疫反应”“免疫反应的白细胞激活”“白细胞脱粒”“白细胞介导的免疫”等途径.之前的研究还证明白细胞在N P相关椎间盘损伤期间被激活,如在动物I D D模型中,T辅助细胞、T杀伤细胞和B细胞被N P渗出液激活和吸引,T细胞和中性粒细胞被认为可以分泌促进炎症、自噬或细胞凋亡的分子,从而导致I D D.目前,研究揭示了一些可能与I D D病因有关的免疫相关通路,这可能有助于从免疫反应的角度深入研究I D D的发病机制.MA P K 在I D D中的表达MA P K,也称为c J UNN末端激酶(J NK),是MA P K家族的成员,其能够调控多种生理反应,如炎症、细胞分化、细胞增殖和凋亡.在人N P细胞中,使用J NK通路抑制剂可以抵消白细胞介素(I L )诱导的C O X/P G E 产生和炎症,这表明MA P K 可能是治疗I D D的潜在靶点.在高渗医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,A p r ,V o l ,N o 基金项目湖南省卫生健康委科研项目(编号:)通信作者,E m a i l:wg u o h u a o u t l o o k c o m透压下,J NK通路可以调节兔N P细胞的生成、增殖和凋亡,这有助于阐明高渗透压和高负荷下椎间盘的病理机制.因此,MA P K 可作为I D D的潜在生物 标 志 物 进 一 步 研 究.Z h a n g等 证 实 了MA P K 与免疫浸润的相关性以及MA P K 基因调控网络的构建,该研究发现在I D D样本中,MA P K 的表达存在显著差异,并且I D D样本中C D T细胞和巨噬细胞的浸润增加,而C D 记忆T细胞、中性粒细胞、单核细胞的浸润减少.由此可以推测,N P从退变椎间盘流出并暴露于外部免疫环境会产生炎症反应,释放的促炎细胞因子可促进其他免疫细胞的浸润,调节枢纽基因表达和N P细胞的生物学行为,维持炎症微环境,最终加剧椎间盘突出症.体外实验也证明,MA P K 在I D D中存在 差异表达,这为I D D的发病机制提供了新的见解,并有助于确定I D D发病机制中新的潜在治疗靶点.C A P N 可能通过调控细胞自噬活性影响I D D进展钙蛋白酶(c a l p a i n,C A P N)是一种细胞内半胱氨酸蛋白酶,在哺乳动物中普遍表达,参与细胞骨架、线粒体和溶酶体膜蛋白的裂解,并介导神经元自噬通量的损伤.有研究表明,C A P N 可通过裂解自噬相关的溶酶体膜蛋白和自噬相关基因蛋白来调节细胞自噬溶酶体通路的功能 .且有研究表明,破坏大鼠C/的椎间盘后,麻醉小鼠拍摄MR I及X线,观察椎间盘破坏情况,并采用q P C R技术测定大鼠椎间盘组织中C A P N 表达情况,结果显示,C A P N 在I D D组的表达显著高于对照组,提示C A P N 可能在I D D中存在调控作用.自噬是真核细胞中高度保守的自噬过程,可防止过度凋亡并促进N P细胞E CM的分泌,因此,在I D D中发挥保护作用.C A P N 在自噬相关疾病中的研究较多,但其是否会影响I D D的进展,或与C A P N 相关的信号通路是否会调控自噬活性并最终作用于变性的N P,还有待进一步研究.总结与展望本文综述了几种自噬相关基因的表达及调控作用.在N P细胞中,基因调控的自噬失稳导致I D D的进展,这表明基于自噬相关的基因治疗是非常有前途的.虽然对基因干预自噬的了解仍处于初级阶段,这也表明在I D D领域中需要进一步研究细胞自噬相关基因在椎间盘中的可能机制.上游m i R NA的激活或抑制可能通过影响其他途径而导致副作用.因此,识别I D D相关的自噬基因网络并探索特定的基因作为治疗I D D的靶点是至关重要的.生物信息学技术的发展和广泛应用,有助于识别和预测I D D相关基因.自噬相关基因在I D D的发展过程中都是重要的,进一步研究基因对自噬的影响是未来探索I D D治疗的一个有前景的领域.参考文献C AOGS,YAN GSD,C AOJY,e t a l T h e r o l eo f o x i d a t i v es t r e s s i n i n t e r v e r t e b r a l d i s cd e g e n e r a t i o nJO x i d M e dC e l lL o n g e v,:刘界,王国华 S WE技术定量评估椎旁肌在腰椎退行性疾病中的应用进展J医学临床研究,():S C H I F FMANSS,S C HO L LEH,F UR E YTS,e t a l T o x i c o l o g i c a la n dp h a r m a c o k i n e t i cp r o p e r t i e so fs u c r a l o s e a c e t a t ea n d i t sp a r e n t s u c r a l o s e:i nv i t r os c r e e n i n ga s s a y sJJT o x i c o lE n v i r o nH e a l t hBC r i tR e v,():L I U MD,Z E N GTL,Z HANGX,e t a l A T R/C h k s i g n a l i n gi n d u c e sa u t o p h a g yt h r o u g hs u m o y l a t e d R h o B m e d i a t e dl y s o s o m a l t r a n s l o c a t i o no fT S C a f t e rD NAd a m a g eJN a tC o mm u n,():WAN G YF,WAN GZ W,T AN G YF,e ta l D i a g n o s t i cm o d e l b a s e do nk e ya u t o p h a g y r e l a t e dg e n e s i ni n t e r v e r t e b r a ld i s cd e g e n e r a t i o nJBMC Mu s c u l o s k e l e tD i s o r d,():Q IZT,HEQ,J IL,e t a l A n t i o x i d a n t s u p p l e m e n t i n h i b i t ss k e l e t a lm u s c l ec o n s t i t u t i v ea u t o p h a g yr a t h e r t h a nf a s t i n g i n d u c e da u t o p h a g y i nm i c eJO x i dM e dC e l lL o n g e v,:MA DHU V,GUN TURAR,R I S B UDM V R o l eo f a u t o p h a g y i n i n t e r v e r t e b r a ld i s ca n dc a r t i l a g ef u n c t i o n:i m p l i c a t i o n si nh e a l t ha n dd i s e a s eJM a t r i xB i o l,:XU H G,X I ON GSL,WAN G H,e ta l T h ee v i d e n c ea n dt h ep o s s i b l es i g n i f i c a n c eo fa u t o p h a g yi nd e g e n e r a t i o n m o d e lo fh u m a nc e r v i c a le n d p l a t ec a r t i l a g eJE x p T h e r M e d,():G RU B E RH E,HO E L S C HE R GL,I N G RAMJA,e ta lA u t o p h a g y i nt h ed e g e n e r a t i n gh u m a ni n t e r v e r t e b r a ld i s c:i nv i v om o l e c u l a ra n dm o r p h o l o g i c a le v i d e n c e,a n di n d u c t i o no fa u t o p h a g yi nc u l t u r e da n n u l u sc e l l se x p o s e dt op r o i n f l a mm a t o r yc y t o k i n e s i m p l i c a t i o n sf o rd i s cd e g e n e r a t i o nJS p i n e(P h i l aP a ),():N I X ONRA,YAN GDS A u t o p h a g ya n dn e u r o n a l c e l l d e a t hi nn e u r o l o g i c a ld i s o r d e r sJC o l d S p r i n g H a r b P e r s p e c tB i o l,():a 医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,A p r ,V o l ,N o X I L OUR IM,S T E F AN I SL A u t o p h a g y i nt h ec e n t r a ln e r v o u s s y s t e m:i m p l i c a t i o n s f o rn e u r o d e g e n e r a t i v ed i s o r d e r sJC N SN e u r o lD i s o r dD r u gT a r g e t s,():X I AN GQ,Z HAOYZ,L IWS I d e n t i f i c a t i o na n dv a l i d a t i o no f f e r r o p t o s i s r e l a t e dg e n es i g n a t u r e i ni n t e r v e r t e b r a ld i s cd e g e n e r a t i o nJF r o n tE n d o c r i n o l(L a u s a n n e),:C A RAM SB,T AN I GU C H IN,O T S UK IS,e t a l A u t o p h a g y i sap r o t e c t i v em e c h a n i s mi nn o r m a l c a r t i l a g e,a n d i t s a g i n g r e l a t e d l o s s i s l i n k e dw i t hc e l l d e a t ha n do s t e o a r t h r i t i sJA r t h r i t i sR h e u m,():Z HAN GSJ,YANG W,WAN GC,e ta l A u t o p h a g y:Ad o u b l e e d g e ds w o r di ni n t e r v e r t e b r a ld i s kd e g e n e r a t i o nJC l i nC h i mA c t a,:Y L AN T T I L AP,M I KKON E NE,HA P P ON E N KE,e ta l R A B f a c i l i t a t e sc l e a r a n c eo fa u t o p h a g i cc o m p a r t m e n t sd u r i n gb a s a l c o n d i t i o n sJA u t o p h a g y,():P F E F F E RSR R a bG T P a s e s:s p e c i f y i n ga n dd e c i p h e r i n go r g a n e l l e i d e n t i t ya n df u n c t i o nJT r e n d sC e l lB i o l,():I T OH T,F U J I T A N,KANNO E,e ta l G o l g i r e s i d e n ts m a l lG T P a s eR a b Bi n t e r a c t sw i t hA t g La n dm o d u l a t e sa u t o p h a g o s o m e f o r m a t i o nJM o lB i o lC e l l,():Z O P P I NOFCM,M I L I T E L L ORD,S L AV I NI,e t a l A u t o p h a g o s o m ef o r m a t i o nd e p e n d so nt h es m a l lG T P a s eR a b a n df u n c t i o n a lE Re x i t s i t e sJT r a f f i c,():GUT I E R R E Z M G,MUNA F D B,B E R N W,e ta lR a b i s r e q u i r e df o r t h en o r m a l p r o g r e s s i o no f t h ea u t o p h a g i cp a t h w a y i nm a mm a l i a nc e l l sJJC e l lS c i,(P t):HA IB,S ON GQ,D UC,e t a l C o m p r e h e n s i v eb i o i n f o r m a t i c sa n a l y s e sr e v e a l i mm u n eg e n e sr e s p o n s i b l ef o ra l t e r e di m m u n e m i c r o e n v i r o n m e n ti ni n t e r v e r t e b r a ld i s cd e g e n e r a t i o nJM o lG e n e tG e n o m i c s,():WAN GLB,HET,L I UJK,e ta l R e v e a l i n gt h e i mm u n ei n f i l t r a t i o n l a n d s c a p e a n d i d e n t i f y i n gd i a g n o s t i c b i o m a r k e r s f o rl u m b a rd i s ch e r n i a t i o nJF r o n tI mm u n o l,:G E I S SA,L A R S S ONK,R Y D E V I KB,e ta l A u t o i mm u n ep r o p e r t i e so fn u c l e u sp u l p o s u s:a ne x p e r i m e n t a l s t u d y i np i g sJS p i n e(P h i l aP a ),():R I S B UD M V,S HA P I R OIM R o l eo f c y t o k i n e s i n i n t e r v e r t e b r a l d i s cd e g e n e r a t i o n:p a i na n dd i s cc o n t e n tJN a tR e vR h e u m a t o l,():L I JK,N I EL,Z HAOYP,e t a l I L m e d i a t e s i n f l a mm a t o r yr e a c t i o n sv i ap /c F o sa n dJ NK/c J u na c t i v a t i o ni na nA P d e p e n d e n tm a n n e r i nh u m a nn u c l e u sp u l p o s u s c e l l sJJT r a n s lM e d,:D ON GZ H,WAN G D C,L I U T T,e ta l T h er o l e so fMA P K s i nr a b b i tn u c l e u sp u l p o s u sc e l la p o p t o s i s i n d u c e db yh i g ho s m o l a l i t yJE u rR e vM e dP h a r m a c o lS c i,():Z HAN GYX,Z HAN GJH,S UNZY,e ta l MA P K a n dC A P N a s p o t e n t i a l b i o m a r k e r s o f i n t e r v e r t e b r a l d i s c d e g e n e r a t i o no v e r l a p p i n gi mm u n ei n f i l t r a t i o n,a u t o p h a g y,a n dc e R NAJF r o n t I mm u n o l,:L I U Y Y,C HE X H,Z HAN G H T,e ta lC A P N(C a l p a i n)m e d i a t e di m p a i r m e n to fa u t o p h a g i cf l u xc o n t r i b u t e st o c e r e b r a li s c h e m i a i n d u c e d n e u r o n a ld a m a g eJS t r o k e,():S AHA R AS,YAMA S H I MA T C a l p a i n m e d i a t e d H s p c l e a v a g ei nh i p p o c a m p a lC A n e u r o n a ld e a t hJB i o c h e mB i o p h y sR e sC o mm u n,():NO RMANJM,C OHE NG M,B AMP T ONET W T h e i nv i t r oc l e a v a g eo ft h eh A t gp r o t e i n sb yc e l ld e a t hp r o t e a s e sJA u t o p h a g y,():(本文编辑:邓丽萍)收稿日期 医学临床研究 可优先录用的论文为及时反映临床医学领域的最新进展、最新成果,本刊鼓励作者将基金资助的课题、获奖课题及已取得专利的研究成果撰写成文,在本刊首发.该类论文审稿通过,本刊将予以优先刊载;该类论文作者在投稿时可注明需要刊用的时间,本刊将予以特别的重视与关注.医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,A p r ,V o l ,N o