植物雌激素防治阿尔茨海默病的研究进展.pdf

.():.():.:.():.():.():.:./.():.植物雌激素防治阿尔茨海默病的研究进展沈旭日刘福旺刘延曼杜佳芮侯雪芹山东第一医科大学(山东省医学科学院)药学院泰安 摘 要 植物雌激素是指植物中能与哺乳动物体内雌激素受体结合并将其激活的一类化合物对机体有着不同程度的保护和改善的作用 近代药理学研究发现植物雌激素在心血管系统神经系统内分泌系统免疫系统等方面均有治疗作用 值得注意是植物雌激素与脑内雌激素受体结合可产生中枢神经保护作用并通过多个环节靶点改善阿尔茨海默病患者的学习与认知障碍 该文将对植物雌激素样作用的单体、中草药及复方防治阿尔茨海默病研究进展及相关机制进行阐述以期为中医药有效治疗老年痴呆提供新的设计思路和解决途径关键词 植物雌激素雌激素受体阿尔茨海默病中图分类号 文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()().阿尔茨海默病()是一种慢性、进行性神经退行性疾病 其主要病理特点为 淀粉样蛋白()在脑内沉积而形成的老年斑和神经细胞内 蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结常伴有氧化应激等进而导致神经元细胞损伤和死亡 最新流行病学调查显示在 岁以 上痴呆症患者中女性患者可高达男性的 倍这与女性 体内雌激素水平下降密切相关 绝经早期给予雌激素治疗持续 年女性患 的风险可下降约 连续使用 年风险降低更为显著但这种疗法也增加乳腺癌等其他疾病的发生率目前尚无更好的解决办法 植物雌激素是指植物中能与哺乳动物体内雌激素受体结合并将其激活的一类化合物对机体有着不同程度的保护和改善的作用 植物雌激素具有内源雌激素类似结构可结合体内的雌激素受体产生生物效应 这些证据进一步验证利用植物雌激素治疗和预防绝经后女性 具有重要的现实意义和广阔的应用前景 目前植物雌激素主要分为香豆素类、黄酮类、木脂素类及二苯乙烯类四大类笔者将对近年来植物雌激素在防治阿尔茨海默病中的作用研究进展进行阐述 雌激素样作用中药单体.二苯乙烯苷()是蓼科植物何首乌的主要有效成分雌激素样作用具有多种生理活性与药用价值在降血脂、抗衰老、抑制肿瘤等方面受到广泛关注 有研究发现 作用/三转基因鼠后下调糖原合成酶激酶()和蛋白激酶()的 表达水平与蛋白表达上 调 蛋 白 磷 酸 酶 ()的 表达从而缓解 蛋白异常磷酸化 可通过调节/活性干预 蛋白磷酸化进程发挥抗痴呆作用 另有研究表明 通过调节 磷脂酰肌醇 激酶()蛋白激酶 ()的表达能够抑制 蛋白过度磷酸化改善 病理状态 同时 还可以降低 淀粉样前体蛋白裂解酶()、半胱氨酸蛋白酶()表达减少 产生改善神经元损伤增加神经元突触相关蛋白的表达从而发挥对收稿日期 修回日期 基金项目国家自然科学基金资助项目()山东省重点研发项目()作者简介 沈旭日()男浙江宁波人硕士研究方向:神 经 药 理 学:.通信作者 侯雪芹()女山东济宁人副教授博士 研 究 方 向:神 经 药 理 学:.的治疗作用.蛇床子素()又名甲氧基欧芹酚是中药蛇床子主要活性成分之一具有雌激素样作用 最新研究发现 具有中枢抗 的作用给予 处理后的/小鼠海马体的 和 中的神经元损伤较少抑制神经元凋亡提高神经胶质细胞系衍生神经营养因子()、突 触 素()和突触后密度蛋白()的表达降低 蛋白磷酸化水平提高 小鼠学习和记忆功能 还能改善雌激素下降导致认知功能障碍的去卵巢小鼠学习记忆影响海马体中突触蛋白脑源性神经营养因子()酪氨酸蛋白激酶()海马环磷腺苷效应元件结合蛋白()磷 酸 化 蛋 白 激 酶()和 相关 肉毒菌毒素底物 重组蛋白()水平 可见 的雌激素样作用参与了改善 的认知缺陷缓解雌激素下降诱导的焦虑和抑郁样行为为后期蛇床子素抗 的药物研发提供了理论依据.葛根素 葛根素是中药葛根中分离的异黄酮类衍生物具有多种活性如抗癌、抗炎、抗氧化、抗应激等作用临床上多用于冠心病心绞痛等 有研究表明葛根中的活性化合物可改善经退行性疾病的认知障碍能有效抑制 小鼠大脑皮层中的铁过载对铁过载条件下的中枢神经系统发挥保护作用这可能与葛根素减少炎症和氧化应激有关 此外葛根素还可以通过激活/信号通路改善/小鼠的认知能力这与激活 减少 的活化诱导/小鼠海马体中 的核易位有关 也有发现葛根素可穿透血脑屏障与 发生发展中起到核心作用的乙酰胆碱脂酶()、环氧合酶()、的分子对接和动力学模拟中具有较高的稳定性 研究结果显示葛根素在体内能抑制 使抗氧化物活性恢复正常降低脑内炎症因子下调、表达上述均体现植物雌激素葛根素具有潜在预防及缓解 作用.槲皮素 槲皮素主要广泛分布于山楂、茶叶、覆盆子等多种植物中是一种黄酮醇类化合物 具抗肿瘤、抗自由基、抗氧化、抗炎和免疫调节功能等 这些特性对癌症、衰老、心血管疾病的治疗和预防有着重要的意医药导报 年 月第 卷第 期义 研究发现槲皮素还可通过血脑屏障发挥雌激素样作用在退行性疾病中尤为重要概括为两方面:抗氧化作用抑制细胞的凋亡 调控雌激素受体影响雌激素受体()下游信号通路 槲皮素还可抑制乙酰胆碱酯酶改善 的认知症状 也有研究验证槲皮素是 和丁酰胆碱酯酶()的竞争性抑制剂这种现象可以解释槲皮素对这两种酶的抑制作用从而防止乙酰胆碱降解和减少 的生成 可见槲皮素的雌激素样作用参与改善 的认知障碍关联的多个机制为槲皮素抗 的药物研发提供理论依据.木脂素木脂素是一类由两分子苯丙素衍生物(即 单体)聚合而成的天然化合物又称为木脂体 有研究表明木脂素中五味子乙素可通过下调 小鼠脑组织 和 蛋白的表达降低细胞质中细胞色素 ()含量下调下游 的表达抑制神经元线粒体凋亡改善其记忆能力 五味子醇甲及五味子甲素可以提高脑内超氧化物歧化酶()和 活性减少丙二醛()含量增加谷胱甘肽()含量并 降 低 氧 化 型 谷 胱 甘 肽()含量且五味子甲素改善脑中氧化应激的作用要好于五味子醇甲 另有研究发现五味子中的木脂素可以调节脑组织中神经递质及其代谢物的水平减少 沉积提高/小鼠的学习和记忆能力 五味子甲素通过抑制/细胞和白细胞介素()表达的比例增强/小鼠中/细胞和 表达的比例 可见木脂素具有潜在的抗 药物.丹参酮丹参酮是从中药丹参根茎中提取的化合物属于蒽醌类 具有活血化瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的作用 丹参酮具有保护心脑血管、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、调节细胞凋亡等多种药理作用 近年来丹参酮对脑缺血和阿尔茨海默病的药理研究越来越被重视 目前发现丹参酮能明显保护 大鼠脑内胆碱能系统减轻脑内神经毒性改善认知作用给予丹参酮后海马各亚区诱导型一氧化氮合成酶()的表达有不同程度的减少颞叶中、基质金属蛋白酶()的 及蛋白表达下调 这可能是通过降低 诱导的 及 的表达抑制氧化应激损伤来完成的 此外丹参酮还作用/通路、降低脑内炎症反应、抑制小胶质细胞和星形胶质细胞过度激活 可见丹参酮在抗 的作用中呈多元化现象 雌激素样作用中草药.红花 红花为菊科植物红花(.)的干燥花 其主要成分含红色的和黄色的色素分离得到红花苷、前红花苷、红花黄色素 及 等 红花具有调节血液状态、抗缺氧、抗自由基损伤、扩张血管等作用红花雌激素样作用于子宫起到活血调经、散瘀止痛的作用 有研究评估红花对/小鼠认知功能的影响红花缓解雌性/小鼠的空间记忆障碍可能与降低大脑或血清中的 沉积、炎症因子、氧化损伤水平有关而/小鼠脑内 沉积是由介导的星形胶质细胞过度活化引起 此外红花可降低特定位点的 磷酸化抑制/转基因小鼠中()和 的活性显著改善 鼠学习记忆缺陷这些结果表明红花对改善 的认知功能障碍有一定的作用是一种潜在的抗 中草药.虎 杖 虎 杖()为 蓼 科 植 物 虎 杖(.)的干燥茎和根 研究发现虎杖可增加 单 磷 酸 腺 苷 活 化 蛋 白 激 酶 ()的活性改善脑内的能量代谢紊乱促使过氧化物酶体增值物激活受体()及脑源性神经营养因子()表达增加降低脑内 的集聚和 蛋白的磷酸化改善 小鼠的学习记忆障碍 此外虎杖苷对 脑内海马神经元有改善作用可减少神经元核固缩及退化提升/小鼠认知功能、探索能力、活动能力以及记忆力 虎杖苷可通过抑制线粒体凋亡途径抑制 诱导的 细胞凋亡表明虎杖神经保护作用有着显著的表达其虎杖苷对 的预防及治疗也有着重要作用.何首乌何首乌()为蓼科植物何首乌 .的干燥块根 具有补肝益肾、益髓延年之功 近年来有报道称何首乌通过调控提高 含量来负性调控 的生成从而延缓 的进程、改善 的症状这可能与何首乌的有效成分中 的活性最高有关 另外何首乌天然活性成分 具有抗氧化应激作用许多研究发现 对神经退行性疾病有保护性作用 处理后/小鼠脑内、和 等抗氧化酶均明显增加通过促进谷胱甘肽过氧化物酶()和其他铁质相关蛋白质或酶的表达降低铁质和氧化应激抑制/小鼠脑内 的产生和沉积 另外 作为 激活 剂通过/促进存活的神经祖细胞增殖和分化减弱小胶质细胞 神经炎症有希望成为提高学习记忆能力的缓解剂 因此何首乌对潜在 预防有着一定的作用.菟丝子 菟丝子()为旋花科菟丝子 的干燥成熟种子 其主要活性成分是黄酮对下丘脑垂体性腺轴内分泌功能具有多方面的影响具有类雌激素样活性可明显提高大鼠血清、水平增加垂体、卵巢、子宫的质量改善内分泌功能 在菟丝子干预 靶点基因的生物过程与通路富集分析阐明菟丝子干预 的潜在作用机制可能与抑制 蛋白异常磷酸化、调节 信号通路、降低病毒感染导致的炎症反应、增强神经元突触可塑性、调节雌激素等有一定关联 有实验验证菟丝子对 沉积物没有影响但对 诱导的突触缺失有保护作用进而改善 周龄 小鼠的记忆 这些结果为后续研究菟丝子干预 的相关机制的研究提供理论依据.枸杞子 枸杞子()为茄科植物宁夏枸杞 .的干燥成熟果实 其主要活性成分是枸杞多糖具有滋肝补肾、益精明目之功效近年来 研究发现枸杞子中的枸杞多糖()对小鼠海马神经元细胞系缺糖缺氧再灌注损伤有良好的改善作用可提高海马神经元细胞内抗氧化酶的活性促进海马神经前体增值改善海马功能还可缓解雌激素缺乏引起的小鼠空间学习记忆的障碍减轻神经元的损伤在 雌性小鼠 模型中 组小鼠海马 区和 区胶质纤维酸性蛋白()阳性细胞较 组小鼠明显增多结合体外实验 可通过减少 细胞炎症因子的释放增加 的表达从而达到发挥保护神经元的作用 另有研究发现 可抑制 产生和阻碍 聚集以及干扰 引起的自噬等 这些实验结果提示枸杞子具有潜在抗 作用 雌激素样作用中药方剂.二仙汤 二仙汤又名仙茅汤出自中医方剂临床手册 由仙茅、淫羊藿、巴知母、黄柏、当归组成 主要用于治疗更年期综合征见有肾精不足者 现代药理学研究发现二仙汤具有雌激素样作用可提高卵巢激素分泌水平改善围绝经期综合征妇女的学习记忆能力下降、认知功能障碍 二仙汤及方中温肾药(淫羊藿、仙茅)可通过调节 和 在子宫中的表达而发挥植物雌激素的功能在脑内具有改善学习记忆的作用其机制与胆碱活性和 有关 研究发现二仙汤能提高去卵巢大鼠的学习记忆能力可能与 信号通路以及 等相关蛋白有关 体外实验中二仙汤方剂及活性成分通过 介导促 细胞增殖与介导上调下游基因 蛋白诱导下游基因 表达发挥雌激素样的作用 总之二仙汤中众多成分以多靶点的方式对 起着不同程度的干预.黄芪散 黄芪散源自圣济总录由葛根、黄芪、桑白皮组成是治疗消渴病、糖尿病的经典方 此外黄芪散的抗炎、抗氧化应激等作用对神经系统也具有保护作用 网络药理学研究显示:黄芪散治疗 具有多成分、多靶点的特点提示方中槲皮素、葛根素、黄芪甲苷和白藜芦醇是其关键有效成分 有研究证明黄芪散中槲皮素可通过经典的雌激素受体通路、途径发挥神经保护作用 小鼠给予黄芪散后脑内皮层、海马、齿状回三个区域 淀粉样斑块所占面积比值明显下降还可以减少 转基因小鼠脑内过度激活增值的小胶质细胞和星形角质细胞数目 总之黄芪散有多种成分延缓 进展的作用与抑制 沉积、蛋白过度磷酸化减轻神经炎症反应减少氧化应激损伤等有关黄芪散可作为改善 的潜在复方.当归芍药散 当归芍药散出自金匮要略由当归、白芍、白术、泽泻、茯苓、川芎组成临床多用于妇科疾病的治疗 近年来发现当归芍药散有神经保护作用尤其对认知功能具有一定改善作用与调控雌激素水平、抑制氧化应激以及神经元突触等转导通路及相关信号分子有关 当归芍药散可缩短/模型小鼠的逃避潜伏期提高 迷宫三个壁中的交替比增加中心区域活动时间发挥学习记忆的改善作用还能通过改变低密度脂蛋白受体相关蛋白()、下调 转运蛋白晚期糖基化终产物受体()的水平起到神经元保护作用 此外当归芍药散可通过调节海马体中的/通路 增加海马的雌激素受体 和 的表达缓解去卵巢引起认知功能障碍的 鼠 还可以提高 小鼠体内雌二醇和一氧化氮的含量增强海马突触 表达 可见当归芍药散对雌激素缺乏引起的认知功能障碍具有缓解作用可能是防治围绝经期妇女 的潜在药物.七宝美髯方 七宝美髯方出自积善堂方由何首乌、当归、补骨脂、枸杞子、菟丝子、茯苓、牛膝组成医药导报 年 月第 卷第 期具有补益肝肾乌发壮骨之功效 七宝美髯方的雌激素活性表征研究显示七宝美髯方具有显著增加肾上腺素和雌二醇水平的作用还能促进未成熟小鼠靶器官的成熟改善卵巢雌激素水平的低下以及子宫、阴道、乳腺的萎缩这与七宝美髯方提高体内雌激素水平增加靶器官雌激素受体数目有关 七宝美髯方对 小鼠的学习记忆功能发挥作用可减缓海马退行性病变程度提高 活力 另有七宝美髯口服液能使 小鼠海马神经元特异性标志物神经元核抗原()和尼克酰胺磷酸核糖转移酶()的表达升高降低 沉积 可见七宝美髯口服液能够改善 鼠学习记忆障碍与雌激素样密不可分.寿尔智胶囊 寿尔智胶囊由涂晋文教授根据补肾健脑、活血化瘀、化痰开窍的治法组方而成方中有川芎、黄芪、石菖蒲、何首乌、淫羊藿、丹参、熟地等中药 研究发现寿尔智胶囊可改善 致 大鼠脑内 蛋白表达对受损突触的功能有改善作用 也有研究发现寿尔智胶囊能通过增加、的表达激活海马神经元胰岛素信号转导通路改善 大鼠的认知障碍 细胞实验研究发现将寿尔智含药血清对 诱导的海马神经元进行干预发现寿尔智胶囊可以保护海马神经细胞免于断裂具有抗凋亡作用 可见寿尔智胶囊有助于老年性痴呆的防治可延缓衰老 展望综上所述植物雌激素在抗 领域具有优越的生物学活性已被多项实验证实植物雌激素对绝经造成认知障碍有改善作用植物雌激素与内源性雌激素的结构和功能相似来源广泛副作用小并且可避免雌激素()增加乳腺癌等其他疾病的发生率 现代药理研究还发现植物雌激素可参与机体生殖内分泌、炎症反应、骨代谢、神经、心血管、肿瘤、泌尿系等多种生理功能 且与 信号通路紧密相关 目前植物雌激素在抗 应用研究仍以动物研究居多限于老年鼠和转基因小鼠等动物模型其临床抗 发生、发展的应用仍待进一步探索和研究同时体外植物雌激素的研究剂量大其抑制效应常呈现剂量和时间依赖性在成果转化方面仍然存在一定难度和挑战需要更多的作用机制和临床试验验证未来将现代医学与中医相结合对植物雌激素的研究可从多领域多角度剖析更有利于 新药研发 总之植物雌激素有望成为绝经期综合征、卵巢早衰、老年痴呆、心血管疾病、骨质疏松症等代谢相关性疾病的潜力药物参考文献 汪惠琳徐清清郑国庆.精神疾病治疗进展(四):阿尔茨海默病.医药导报():.刘泰梁妮.痴呆防治必读.北京:中国中医药出版社:.:.():.:.:.苏彦兆吴文雪刘超宇等.二苯乙烯苷对/三转基因小鼠痴呆模型 的影响.中国实验方剂学杂志():.刘超宇蒙婉莹李彦炳等.二苯乙烯苷通过调节/活性干预()致拟痴呆大鼠模型 蛋白磷酸化进程.右江民族医学院学报():.蒙婉莹刘超宇夏小燕等.二苯乙烯苷经 途径对干预 蛋白磷酸化机制研究.海南医学院学报():.张旭.二苯乙烯苷对 突触核蛋白过表达和聚集的影响及其作用机制.北京:首都医科大学:.刘宁杨晓颖黄健等.二苯乙烯苷对/双转基因小鼠海马区病理形态学及脑 表达的影响.右江民族医学院学报():.张夏微张丹参薛贵平等.蛇床子素对大鼠雌激素样作用的实验研究.中国药理学通报():./.:.:.:.:./.()():.():./.():.():.:()().:.():.李佳芮聂文博张佳悦等.五味子乙素对阿尔茨海默病小鼠学习记忆能力及神经细胞凋亡的影响.中国老年学杂志():.胡荻.五味子中抗阿尔茨海默症活性木脂素的研究.沈阳:沈阳药科大学:./:.():.():.丹参酮 对阿尔茨海默病的防治作用及机制研究.武汉:湖北中医药大学:.:.:.李林陈姿亦茹立强.丹参酮对 半乳糖()复合痴呆模型大鼠的作用机制.兰州大学学报(医学版)():.蒋平孙秀佳向正华等.丹参酮对于阿尔茨海默症大鼠颞叶 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