中性粒细胞胞外诱捕网在缺血性脑卒中中的研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学中性粒细胞胞外诱捕网在缺血性脑卒中中的研究进展汤亚宾陆新宇(江苏大学附属人民医院 镇江市第一人民医院神经外科江苏 镇江):/通信作者:陆新宇:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:缺血性脑卒中的发病率和病死率均较高严重威胁高龄人群的身体健康 中性粒细胞胞外诱捕网()是由中性粒细胞分泌的一种胞外网状结构在急性脑卒中的病理过程中发挥重要作用 通过与中性粒细胞和血小板相互作用促进凝血级联反应增强血小板的聚集作用和促凝活性促进血小板黏附和血栓形成 还可促进纤维蛋白变性和结构改变提高血栓的稳定性和刚性导致取栓抵抗此外 可与中性粒细胞共同介导炎症破坏血管生成和血脑屏障从而加重脑卒中后神经损伤 因此 可作为缺血性脑卒中的潜在治疗靶点抑制 的形成或促进 的降解可有效改善患者预后关键词:缺血性脑卒中中性粒细胞胞外诱捕网中性粒细胞血栓形成 /:.:.().:心血管疾病是全球死亡的主要原因之一近年我国居民心血管疾病的病死率也逐渐升高 目前关于缺血性脑卒中主要采用机械取栓和静脉溶栓治疗但这两种治疗方式均会受多种因素影响疗效欠佳 因此深入研究缺血性脑卒中的发病机制对减轻脑卒中后神经损伤、改善患者预后均具有重要意义 中性粒细胞是免疫系统的重要组成部分中性粒细胞胞外诱捕网()则是一种由中性粒细胞释放的大型胞外网状结构 研究证实 与自身免疫性疾病、心血管疾病、肿瘤等非传染性疾病的发生发展密切相关 等在小鼠永久性大脑中动脉阻塞模型中首次发现了脑卒中后脑缺血损伤灶 随后 等研究证实缺血性脑卒中的血栓中存在 等通过血栓组织学分析发现 在急性缺血性脑卒中()血栓组成中占有重要地位血栓 含量对血管内治疗具有重要影响 近年越来越多的研究关注中性粒细胞和 在血栓发生医学综述 年 月第 卷第 期 中的重要作用 现就 在缺血性脑卒中中的研究进展予以综述 概述 是 等发现的一种以去聚化染色质 为骨架的胞外网状结构 主要由核 骨架和被骨架包裹其中的多种蛋白和酶组成包括组蛋白、髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶()、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶、明胶酶等这些蛋白和酶广泛聚集于网状结构中中性粒细胞产生并释放 的过程被称为根据不同信号通路产生的形态变化可分为 种类型:自杀式 细胞核 释放式 线粒体 释放式 目前实验常用()、钙离子诱导剂(如 或离子霉素)和过氧化氢作为 的诱导剂目前中性粒细胞 的信号通路尚未完全阐明自杀式 作为研究较为详细的 类型其激活过程依赖还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸依赖性活性氧途径 中性粒细胞受、钙离子诱导剂或过氧化氢等刺激后发生活化并通过/促分裂原活化的蛋白激酶激酶/胞外信号调节激酶信号通路激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶复合物产生活性氧进而激活肽基精氨酸脱亚胺酶()而 可将组蛋白 和 的精氨酸转化为瓜氨酸从而形成瓜氨酸化的组蛋白并丢失大量阳离子导致染色质凝集进而诱导 形成 同时活性氧的形成可促进髓过氧化物酶和 转位到细胞核中髓过氧化物酶可将过氧化氢转化为次氯酸并激活 从而降解细胞骨架并破坏核膜使 得以排出 与自杀式 相比细胞核 释放式 的形成过程明显缩短且不依赖/促分裂原活化的蛋白激酶激酶/胞外信号调节激酶信号通路的激活和活性氧的产生而线粒体 释放式 则仍需要依赖于活性氧的产生 与缺血性脑卒中.与缺血性脑卒中血栓形成.中性粒细胞启动 血栓形成一般由异常的血液凝固和血小板活化引发但研究认为血栓形成还涉及血液循环中的其他成分如单核细胞、中性粒细胞 在凝血过程中中性粒细胞是第一个到达内皮损伤部位的细胞在血栓形成过程中发挥重要作用 患者动脉粥样硬化性血栓形成的病理基础是不稳定大动脉内膜粥样硬化斑块导致斑块局部免疫炎症反应产生、释放氧化型低密度脂蛋白和胆固醇结晶等炎症物质、诱导中性粒细胞趋化、启动斑块中的免疫细胞募集和中性粒细胞 过程 在血栓形成的始动环节血小板激活后其表面的 选择素表达上调并与白细胞表面的黏附分子 选择素糖蛋白配体 结合选择素与 选择素糖蛋白配体 相互作用使血小板糖蛋白 诱导中性粒细胞产生细胞外囊泡促使花生四烯酸进入血小板而血小板可将花生四烯酸转化为血栓素 使中性粒细胞进一步活化进而刺激 释放 活化的血小板还会释放一种生物活性磷脂 溶血磷脂酸()可通过 依赖性途径诱导人中性粒细胞快速释放 而 可通过激活血小板释放 从而形成正反馈循环 总之中性粒细胞在血栓形成的始动环节发挥重要作用这也为通过靶向预防和治疗血栓栓塞性疾病提供了新思路.与血栓形成 在 血栓形成中具有重要作用在几乎所有血栓中均可检测出中性粒细胞及 的生物标志物瓜氨酸组蛋白 的存在 本身的网状物理结构可作为一个黏附结合血小板、红细胞、纤维蛋白和凝血因子的特殊支架以诱导血栓的形成同时 中带有功能性磷脂酰丝氨酸位点可作为血小板衍生微粒和凝血因子沉积的功能平台促进凝血酶和纤维蛋白形成血管内皮损伤是血管内血栓形成的始动原因一方面 可破坏内皮细胞间的连接蛋白和内皮的完整性另一方面 可诱导内皮细胞上磷脂酰丝氨酸位点暴露和组织因子增殖从而产生极强的细胞毒性作用诱导内皮细胞凋亡或死亡使内皮细胞转化为促凝表型促进血栓形成 不仅可诱导内皮细胞上的磷脂酰丝氨酸位点暴露还可作用于血小板膜的磷脂酰丝氨酸位点增强血小板的促凝血活性 在凝血级联反应激活中起关键作用 在医学综述 年 月第 卷第 期 内源性凝血通路中 中的 和组织蛋白酶 通过降解组织因子途径抑制物激活内源性凝血因子诱导凝血因子 依赖性凝血促进血液的高凝状态发挥促凝作用 可通过与血小板相互作用诱导血小板聚集和表型改变将其转化为促凝表型促进血小板黏附和血栓形成 缺血性血管损伤后中性粒细胞和血小板在血栓形成部位的血流剪切应力下发生聚集活化的中性粒细胞与血小板可接近或直接接触结合在中性粒细胞胞膜外的组织蛋白酶 可通过激活蛋白酶激活受体 促进血小板活化诱导血小板聚集 血小板反应蛋白 是一种由血小板和内皮细胞释放的在血小板聚集过程中起桥接作用的糖蛋白 和组织蛋白酶 可促进血小板反应蛋白 释放并通过水解作用增强其止血能力促进血小板黏附和血栓形成 与中性粒细胞和血小板具有复杂的相互关系 研究发现 患者在发病初期外周循环中的 表达增加具有作为早期诊断性生物标志物的潜力 深入研究 在血栓形成中的作用可以为预防脑卒中高危人群血栓形成提供新思路.与缺血性脑卒中治疗.与血管内治疗 的治疗核心是尽早实现早期血管再灌注减少神经细胞因缺血缺氧导致的死亡 因此快速恢复患者再灌注至关重要血管内治疗是 患者实现血管再通的重要手段可有效改善患者预后提高患者术后生活质量 血栓中的 水平可影响取栓治疗的效果血栓中的 水平升高可增加取栓难度导致取栓抵抗的发生 针对接受血管内治疗的缺血性脑卒中患者的血栓组织学研究发现血栓 水平可显著影响机械取栓的时间和次数且 水平与取栓次数和再通时间呈正相关 静脉溶栓治疗作为抗血栓形成的有效手段因治疗窗口狭窄在临床治疗中受到显著限制且患者溶栓后效果不一 体外实验表明 可严重影响溶栓效果在富血小板血栓中使用组织型纤溶酶原激活剂()的动脉再通率较低而 主要存在于血栓的血小板富集区 其原因可能在于 中富含的 和组蛋白可改变血栓中纤维蛋白的结构有利于形成更粗的纤维蛋白结构提高血栓的稳定性和刚性使其更能抵抗机械和酶的破坏从而抑制纤维蛋白崩解增加成功再通的难度 另有研究发现 酶可降解 组蛋白复合物中的双链 提高静脉溶栓治疗效果增强 的纤维蛋白溶解能力 与单独使用 或 酶相比两者共同使用可增强 患者 的溶栓效果缩短血管疏通时间改善患者预后.与靶向治疗研究表明 患者脑循环血流一旦停止其大脑中即会产生强烈的炎症和神经毒性级联反应并导致微血管继发性栓塞的发生 即使早期开始治疗也无法确保可改善患者预后 活性氧在 的形成过程中发挥关键作用 过程依赖于活性氧的生成而活性氧主要来源于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶因此使用氧自由基清除剂可通过抑制活性氧生成减少 释放 动物实验表明使用活性氧清除剂依达拉奉右旋糖苷可显著降低患者血液和小鼠皮质中的 水平改善脑卒中后脑血流循环及再灌注诱导的继发性脑损伤 是 形成必需的酶在炎症和血栓形成的触发下中性粒细胞可同时将 与 释放到细胞外环境中 可抑制血管性血友病因子裂解酶的活性导致血管壁上的血管性血友病因子血小板串积聚促进血栓形成 血浆 水平升高可显著增加血管闭塞的时间、()、氯胺等 抑制剂均被证明可减少 的形成高迁移率族蛋白()是由血小板分泌的一种关键蛋白可参与血栓形成的始动环节增强血小板对中性粒细胞的活化作用刺激 释放 在富含血小板的人类冠状动脉血栓中高表达在动脉粥样硬化血栓形成中起核心作用特异性敲除血小板 基因可显著降低脑卒中后血浆 和 水平提示针对动脉粥样硬化血栓形成的血小板靶向抗炎疗法具有一定可能性.与缺血性脑卒中预后 中性粒细胞在中枢神经系统的各种急性损伤中发挥重要作用脑卒中后患者循环和病灶中的中性粒细胞水平升高提示患者预后不良 作为急性炎症反应的重要环节医学综述 年 月第 卷第 期 中性粒细胞通过 样受体 被血小板激活浸润受损的脑组织释放促炎性细胞因子和其他细胞毒性分子加重血管内皮损伤破坏脑血管血液循环重建进而加重脑水肿及神经功能损伤导致患者预后不良 在动物实验中敲除 样受体 基因可使中性粒细胞表型发生转化减少活性氧的产生并促进巨噬细胞清除中性粒细胞发挥神经保护功能 脑卒中后新生血管形成和血管重塑在脑功能的修复和预后中具有重要意义 脑卒中后脑缺血灶及循环中的 表达增加常伴有新生血管生成减少和血脑屏障损伤增加而抑制 的产生可减少干扰素基因刺激因子介导的 干扰素的产生促进脑卒中后新生血管生成和血管修复 同时 携带的基质金属蛋白酶、髓过氧化物酶、等细胞毒性蛋白和酶具有较强的促炎能力和细胞损害作用破坏脑卒中后脑循环血管生成和血运重建 脑卒中后采用药物抑制 相关组分可显著改善患者神经功能表明 组分抑制类药物有望成为脑卒中治疗的新策略 还可与血栓形成始动环节的关键蛋白 共同作用介导并增强神经细胞的损伤作用 一项针对大鼠永久性大脑中动脉闭塞模型研究发现 不仅可诱导 的产生还可作为 产物的一部分与 协同介导神经元死亡因此神经元细胞死亡与 之间存在恶性循环神经元损伤或死亡可导致 形成同时 又可进一步导致神经元损伤加重最终导致患者预后不佳缺血性脑卒中后中性粒细胞招募浸润缺血脑组织并被激活释放 动物实验表明 广泛分布于缺血性脑卒中小鼠脑组织病灶中循环中 生物标志物水平显著升高 国外一项针对 患者血浆 水平及临床基线数据的研究发现 患者血浆中的 标志物水平与脑卒中的严重程度和病死率呈正相关 国内相关研究也证实 患者血栓中的 水平与预后显著相关预后不良患者的 水平显著升高 患者血浆 中的生物标志物(如、双链)可作为一种简便、准确的评估指标评估患者病情的严重程度预测患者预后 小 结 与血小板及中性粒细胞之间存在复杂的相互作用 和中性粒细胞通过其包含的多种蛋白和酶激活血小板诱导血小板表型转变和聚集促进血栓形成 缺血性脑卒中后中性粒细胞和 共同引发脑缺血灶的急性炎症反应炎症因子和蛋白酶可破坏脑卒中后脑循环微血管和血脑屏障加重神经细胞损伤导致患者预后不佳 目前关于 在脑卒中发生过程中的病理机制尚未完全阐明但 在脑卒中后血栓形成、血管内治疗和神经损伤等病理过程中发挥重要作用因此抑制 产生、促进 降解对改善患者预后具有重要意义 中性粒细胞和 作为治疗 的潜在靶点未来有望为 患者提供更安全的治疗方法参考文献 王雪菲陆英丽杜国霞等.年中国心血管疾病死亡率与早死概率变化趋势分析.中国预防医学杂志():.:.():.():.().():.():.().()():.():.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 ():.()():.:.().():.():.:.():.():.():.:.():.:.():.().():.():.:.():.():.():.():.:.:.():.():.():.():.().():.:.():.():./.():.():.江娜许元冯林玉等.中性粒细胞在缺血性脑卒中的作用研究进展.神经损伤与功能重建():.医学综述 年 月第 卷第 期 .:.():.():.:.:.:.():.():./:.():.():.():.():.:.():.古力加乃提麦麦吐逊麦路德木麦麦吐逊于慧娟等.在脑卒中患者血栓中的含量及对治疗、预后的影响.河北医药():.刘芳王晓蓓.中性粒细胞胞外诱捕网对急性脑梗死患者病情及预后的评估价值.实用临床医药杂志():.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪(上接第 页)./.():./.():./.():.():./.():.():.()():.收稿日期:修回日期:编辑:李瑾医学综述 年 月第 卷第 期