金铎逆癌散对甲基苄基亚硝胺诱发大鼠食管癌的影响.pdf

基金项目：河南省科技攻关计划项目（）作者简介：戚敏（），女，高级实验师，主要从事机能实验教学准备工作。：通信作者：贾琳静（），女，正高级实验师，主要从事药理学相关实验研究。：金铎逆癌散对甲基苄基亚硝胺诱发大鼠食管癌的影响戚敏，贾琳静，胡香杰，邢松伟（郑州大学基础医学院，河南 郑州 ）摘要目的观察金铎逆癌散（）对甲基苄基亚硝胺（）诱发大鼠食管癌的影响。方法 只大鼠 （）灌胃连续 个月，诱发大鼠食管癌变，根据处理方式不同分为 组，每组 只。空白组仅给予溶剂灌胃；环磷酰胺组给予环磷酰胺 腹腔注射，每周 次；高、中、低剂量组给予 灌胃。个月后处死大鼠，比较观察各组食管癌变。结果 各剂量组对 诱发大鼠食管原位癌及浸润癌均有明显抑制作用。结论 能降低食管癌变发生风险，具有潜在抗肿瘤作用，值得进一步研究。关键词大鼠；食管癌；甲基苄基亚硝胺；金铎逆癌散 ：中图分类号 文献标识码 文章编号 （），（，）（）（）（），；，；食管癌是起源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，我国食管癌发病率和死亡率均高于全球平均水平，但是食管癌发病初期隐匿，临床症状不典型，并且缺乏具有诊断意义的肿瘤标志物，患者确诊时往往已经处于中晚期，预后不佳，总体生存率不足 。食管癌的治疗方法主要是手术、放疗、化疗和靶向治疗，这些方法不良反应或并发症较大，患者容易放弃治疗，导致预后不佳。亚硝胺类化合物是环境中普遍存在的强致癌污染物，是食管癌的常见诱因。甲基苄基亚硝胺（，）诱发的大鼠食管癌模型是目前公认的食管癌化学预防模型，该模型病理形态改变与人食管鳞癌的发生顺序平行 。金铎逆癌散（，）是由数种中草药组成的中药复方制剂，本研究利用 诱发的大鼠食管癌模型探讨 的抗肿瘤作用。材料与方法 药物 由贾金铎医师提供，组方：黄药子、金礞石、土大黄、沉香、黄芩、地鳖虫，每克成药相当原药量 ，批号：。环磷酰胺购自上海华联肿瘤基础与临床 年 月第 卷第 期制药有限公司，批号：。由郑州大学化工学院卢会杰教授合成，纯度 。动物 大鼠 只，体质量（），由河南省实验动物中心提供，动物合格证号：。实验方法 将大鼠按体质量随机均分为 组，每组 只，雌雄各半。空白组仅给予溶剂灌胃；模型组给予 （）灌胃；环磷酰胺组在模型组处理基础上给予环磷酰胺 腹腔注射，每周次；高、中、低剂量组 、（）在模型组处理基础上给予相应浓度 灌胃。各组大鼠每周称体质量 次，称食量 次，每天观察各组大鼠活动情况。按上述方法连续干预 个月，于末次给药后第 天，质量分数 戊巴比妥钠麻醉后开胸取材，进行食管癌病变大体观察，然后将食管标本经质量分数 多聚甲醛固定，常规石蜡切片，染色，光镜观察，双盲法评价各标本病变情况。统计学处理采用 对各组大鼠的癌变情况进行描述性分析，检验水准 。结果 各组大鼠一般情况与空白组比，其他各组大鼠活动减少，外观行为、粪便未见明显异常。除环磷酰胺组外，其他各组动物体质量增长、食量无明显变化，环磷酰胺组从给药第 天起至实验结束体质量增长明显较慢，进食量少，考虑为药物不良反应所致。见图、。图 各组大鼠体质量变化情况图 各组大鼠进食量变化情况 各组大鼠食管黏膜病理形态学变化空白组大鼠食管内壁光滑，无明显异常；模型组大鼠食管内壁增厚、发白，食管上、下端各有几处瘤块；环磷酰胺组食管内壁稍光滑；低、中、高剂量组随剂量增加食管病变减轻。见表 、图 。表 各组大鼠食管黏膜病理类型情况组 别正常轻度不典型增生中度不典型增生重度不典型增生乳头状瘤原位癌浸润癌空白组 模型组 环磷酰胺组 高剂量组 中剂量组 低剂量组 各组大鼠食管病理学检查结果空白组食管组织正常，模型组有浸润癌发生，环磷酰胺组食管上皮组织增生，组随剂量增加，组织学改变的程度逐渐减轻。通过病变例数描述分析也发现，环磷酰胺组和 各剂量组对 诱发大鼠食管原位癌及浸润癌均有明显抑制作用。见图 ，表 、。图 各组大鼠食管病变大体形态学变化：空白组食管内壁光滑，无明显异常；：模型组食管内壁增厚、发白，点片状突起，上 处有两个瘤块；：环磷酰胺组食管内壁稍光滑；：高剂量组食管内壁表面光滑，点片状隆起较少，食管壁较薄；：中剂量组食管内壁粗糙，增厚、发白，有多处点状隆起；：低剂量组食管内壁增厚，有散在点片状隆起图 各组大鼠 染色可见食管病理变化：空白组正常食管组织（）；：模型组食管浸润癌（）；：环磷酰胺组食管增生（）；：高剂量组中度不典型增生（）；：中剂量组重度不典型增生（）；：低剂量组乳头状癌（）表 各组大鼠食管病变发生情况组别病变（含中、重度不典型增生，乳头状癌，原位癌，浸润癌）空白组 模型组 环磷酰胺组 高剂量组 中剂量组 低剂量组 表 各组大鼠食管癌发生情况组别食管癌（含原位癌、浸润癌）空白组 模型组 环磷酰胺组 高剂量组 中剂量组 低剂量组 讨论食管癌属于中医“噎膈”病的范畴 ，其主要发病机制为气结、顽痰、瘀血交阻于食管、贲门，使食管不畅，久则使食管狭窄，而成噎膈，临证指南医案噎膈反胃 描述为“噎膈之症，必有瘀血，顽痰、逆气、阻膈胃气。”久阻胃气，大便不通，可致胃肠热盛。因此，祛瘀、化痰、理气、泻火就成为针对病因的治本之法。本方以黄药子化痰散结、解毒抗癌，为君药；金礞石消痰散结，土大黄清热解毒，沉香降气行气，共为臣药；黄芩泻火解毒，地鳖虫破瘀消积，为佐药。诸药共用，以达到祛瘀散结，行气化痰、泻火解毒之功效。适用于痰气交阻、瘀血内结、热毒内盛型食管癌患者。根据食管癌患者咽下困难的服药需要和提高治疗效果，剂量小、不良反应轻、携带使用方便为目的，选择了散剂。主要理由：）因为食管癌瘤面粗糙，凸凹不平，黏附力强，当患者服药时，药经其处，必肿瘤基础与临床 年 月第 卷第 期有部分药物黏附其上，达到瘤面敷药之功效。于瘤面直接给药，起效时间快，开通食管作用强，如改为其他剂型，无瘤面敷药作用；）余下药物行至胃肠道，成为一般的中药吸收，且对食管、胃及肠黏膜有一定的保护作用；）对梗阻严重的食管癌患者，可将散剂改为煎剂，煎剂在短时间内煎出药物较多的有效成分，便于患者服用。食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤，常规治疗的不良反应或并发症主要是对正常细胞的损害，这在很大程度上限制了一些治疗方法的应用。食管因其特殊的生理部位，在食管癌手术中容易造成较大的创口，往往引起较大的术后并发症，这使得食管癌手术的疗效显著受限 。在放疗中，由于放疗涉及到消化道、肺叶和造血系统均处于射线覆盖范围内，易导致相应部位出现病变，轻者影响患者的生活质量，重者终止治疗甚至危及生命。在化疗中，化疗药物在抑制肿瘤生长杀死肿瘤细胞的同时，也杀伤正常细胞，影响人体的某些正常功能，产生相应不良反应 ，轻者需减少剂量，重者需要停药，从而影响疗效 。因此，寻找具有低毒性和高选择性治疗的新型药物在恶性肿瘤治疗中变得越来越重要 。近年来，许多国家都将中药用作替代药物，中医药联合放化疗治疗食管癌的作用不断得到证实 。本研究结果显示，各剂量组对 诱发大鼠食管原位癌及浸润癌均有明显抑制作用。总之，能降低食管癌变发生风险，具有潜在抗肿瘤作用，值得进一步研究。随着分子生物研究的深入，开发具有靶向性多、耐药性小、疗效好、不良反应少、供应广泛、成本低的中药制剂将成为抗肿瘤研究的研究热点。参考文献：马丹，杨帆，廖专，等 中国早期食管癌筛查及内镜诊治专家共识意见（年，北京）胃肠病学，（）：陈茹，郑荣寿，张思维，等 年中国食管癌发病和死亡情况分析 中华预防医学杂志，（）：张丽亚，贾培君，尚晋文，等 食管癌肿瘤标志物的研究进展 肿瘤基础与临床，（）：，（）：高进 肿瘤学基础与研究方法 北京：人民卫生出版社，：杜百廉 食管癌 北京：中国科学技术出版社，：徐叔云，卞如濂，陈修 药理实验方法学 北京：人民卫生出版社，：韩驰，徐勇 茶叶对 甲基苄基亚硝胺诱发大鼠食道肿瘤的影响 中华预防医学杂志，（）：朱梅，崔金刚，徐亭亭，等 柴胡舒肝散合旋覆代赭汤防治十二指肠内容物反流致食管癌变的效应研究 时珍国医国药，（）吴家远，芮玉峰，耿耿，等 三种手术径路治疗食管癌并发症的比较 现代肿瘤医学，（）：郭军辉，王园园，王新新，等 浅述食管癌术后及放化疗后并发症的中医药治疗 中医肿瘤学杂志，（）：庞慧，李志平 安罗替尼同步放疗一线治疗中晚期老年食道癌临床观察 肿瘤基础与临床，（）：秦叔逵，冯继锋，缪建华，等 恶性肿瘤相关治疗临床应用解析 南京：南京东南大学出版社，：郝玲瑜，杜芳，翟凤玉，等 在食管癌中的研究进展 肿瘤基础与临床，（）：苗亚丽，李晓勇 苦参注射液联合放疗治疗老年食管癌的疗效 天津药学，（）（收稿日期：）