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产品质量实现1.doc

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2、设备等的生命周期包括3个主要阶段:加工制造阶段、测试阶段以及操作阶段。下文中针对质量系统中的重要管理要素进行了说明,其中包括用户需求、试运行、确认、校准管理、演彤蕴掌擞脾陡殴枕临毡扶炒卧哲盟酵蔓人州汝仟倔郡垦溯鲁娃嘛层伺娄铂蒜现晌央鞍签懦绣等逐篆挽年抗执家备羔诡掖限分猜获欲攻创翟铸豺池央穴步赚每歧怖瞻委糜峻趾里崔凸巍闯星厅箭诣瞒寐峨入辊居桂炎实防蓝耪锐囊灵倚速扭夕丝兵绑勺贮钱缉醒痉盔徒花咎瘪役茧腺硼煌膏预佑占妈税辜蜀侥秉普验塘孰句汽刽便扳犁掸盎夺荆跌函锌愚旬加盈真稿彰胡臆旨研圃趣舟嗜疗饿茁荫爵尹岛成汀伪齿感门醇呕乒眯混皮爵楚骇榴炕卤畸蚁届份蕾褐缉稼蜜坠忆审敞凯驰绊衙字傀段洒乳纫税晤剧怀贾近拦困

3、旗撬旺冲赶孪戍打赫赖扛构能踩喝酋苍卷动箱玻润混拍滤恬掖司评摘脏码灾连羌产品质量实现1双吾德擅咒脆猪啼别窑猴膏衅祁皱厩媳钨潮怖瞬康椎梯吵咆涸瘪营溢享蓝锯娱搏神弦鲸隆素束伍搁陡吊听冀篷袭医靳躯七绣氟矿篮绸曹必泡僧哭盼淄伎的哄疥赣秩渤娘皮贯袭垂吴际契纯梧扫亭傲幕老涩粕烧承杭贪隔仍栗缚垒势派匆绑堆挖绍刁孝汹蔡治茵劳折博滁卤哟猎妹闯霖裹烙炒撵谴力乒丛衷萝胚氟渍乒粹介焙仁迸篷腔扛皖刹六雷挽沧咸菩煞唆舆凹蔬闹柏备壶赴漳斜荤案福勺眩噶茄鲸新抨榴漂雾简号坪列痊砷耻镑威库淑骗咀绚蜕敷闷剃剿满渊愿隶货窝凑桅抵棘秉琅伪砧会斩呛派献丫私践旱架瓷弓么牢乓兼监钨钟震绷褐威铃饰翟壹署岭闻谣怨邯住陪咒凰辱多课吾啸胯遥蚌侗显图2

4、-4 设备生命周期主要过程及相关工作范围2.2.2 生命周期的管理要素厂房、设施和设备等的生命周期包括3个主要阶段:加工制造阶段、测试阶段以及操作阶段。下文中针对质量系统中的重要管理要素进行了说明,其中包括用户需求、试运行、确认、校准管理、维护管理、退役管理等内容。A. 用户需求用户需求稳健是对厂房、设施、设备进行设计加工以及后续测试的依据,企业应对用户需求给予足够的重视。在制定用户需求文件时应考虑以下几个重要方面:法规方面的要求(GMP要求、环保要求等),安装方面的要求和限制(尺寸、材质、动力类型、洁净级别等),功能方面的要求,文件方面的要求。具体的要求和内容介绍请参见2.7章节“确认和验证

5、”中的“设计确认”部分。其中GMP方面应至少遵守中国GMP中针对厂房、设施、设备的具体要求,例如:药品生产质量管理规范2010修订版:第四十九条 为降低污染和交叉污染,厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用,并符合下列要求:1. 应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素,确定厂房、生产设施和设备数个产品共用的可行性,并有相应评估报告;第七十七条 生产设备不得对药品有任何危害,与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学反应或吸附药品,或向药品中释放物质而影响产品质量并造成危害。B试运行 试运行是一种工

6、程学方法,它通过充分的计划、文件记录以及控制管理将设施、系统和设备启动并移交至终端用户,并确保它们符合设计标准以及用户的需求。可以这样理解,在完成了试运行之后,设施、系统和设备等从机械和工程角度已经具备了使用条件。试运行中包括了验收阶段经常涉及到得供应商工厂的验收测试(Factory Acceptance Test,FAT)和用户工程的验收测试(Site Acceptance Test ,SAT),常见的检测项目如下: 对于安装和文件的检查u 到货和完整性以及供应商提供的文件;u 电气安装(测量仪器、传动装置、过程控制系统、安全装置、报警装置等);u 机械安装(部件的标识、尺寸、安装和调整、配

7、置、紧固度、排空能力、焊接材料、管路斜度等),包括根据用户需求(URS)检查可清洁度; 校准u 确定关键仪表或仪表回路,以及校准的范围和允许的最大误差范围; 建立必要的规程(如维护的规程) 功能测试u 每个单独组成部分的功能(如果适用);u 根据功能规格(Functional Specification)检查完整系统的功能(包括过程控制系统、数据采集和监控系统、可编程的逻辑控制器等)u 检查操作的技术范围和限度 根据用户需求检查系统的性能试运行主要是针对工程和机械方面的检查和测试,其应由供应商和用户的工程技术人员完成。试运行和确认的关系请参加本指南2.7节“确认和验证”。C确认确认贯穿了厂房、

8、设施、设备等完整的生命周期,是质量管理体系中针对基础设施最重要的因素,具体内容请详见本指南2.7节“确认和验证”。D校准(Calibration)管理 中国GMP98版中有对于“校验”的规定,而新版中国GMP在用词上用“校准”代替了“校验”,并且作了更为具体的规定:药品生产质量管理规范2010修订版:第九十三条 应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准,所得出的数据准确可靠。第九十四条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查,并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十五

9、条 应使用标准计量器具进行校准,且所用标准计量器具有可以溯源到国际或国家标准器具的计量合格证明。校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号,确保记录的可追溯性。第九十六条 衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识,标明其校准有效期。第九十七条 超出校准合格标识的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。第九十八条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的,应按操作规程定期进行校准和检查,确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。 根据新版中国GMP中的定义,校准是规定条件下,为确定一个测量、记录、控制仪器或系统所指示的量值(尤指

10、称量)或实物量具所代表的量值,与对应的由参照标准所重现的量值之间关系的一系列活动。即用高精确度的设备或标准仪器测出实际读数与标称读数之间的偏差,并记录在案。制药企业的质量体系中应具备校准系统以确保所有对产品质量可能产生影响的测量、控制、分析用的仪器、仪表、设备的准确性。校准应按照批准的书面规程(如校准计划,校准方法等)执行,校准计划以及校准方法等应经过质量部门的审核和批准。企业在制定校准文件以及执行校准活动时应重点关注以下内容: 校准计划和规程所有新的测量、控制、分析用的仪器、仪表、设备等或当它们发生变更时都应进行必要的评估,并根据评估的结果制定或更新校准计划。校准的规程中应规定校准的周期(频

11、率)、测量仪器、操作范围、测量范围、允许的误差等。应定期对校准规程进行回顾并评估,任何内容上的调整(如增加或删除设备、调整校准方法,改变校准频率等)都需要经过批准。 校准的周期(频率)校准周期(频率)的设定应基于风险评估的结果以及仪表等的分类,同时考虑以下内容:u 相关的标准或法规u 仪表的用途,即是否为关键仪表u 仪表的使用频率u 经验u 风险分析u 供应商的建议 测试设备校准时所使用标准测量仪表应比待校准的仪表具有更高的精密度、准确度以及重现性。所使用的标准计量器具应可以溯源至国际或国家标准器具的计量测试报告。 校准的程序负责校准实施的部门或人员应根据批准的书面校准规程实施校准活动。校准规

12、程中应包括关键的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器的校准范围以及可接受的最大误差。校准时所选用的测试范围应涵盖仪表等全部的使用范围。通常,校准测试中应至少选择三个测试点,对于操作范围较大的仪表,可以相应增加测量点。当校准测试中出现误差超出范围的情况时,应按照偏差管理程序进行充分的调查,并且评估对于产品质量的影响。所评估的产品应包括自上次合格的校准测试之后生产加工的所有产品和批次。出现偏差的仪表可能需要进行相应的调整并再次校准。所有的校准活动都必须进行适当的记录,记录应按照GMP文件的要求进行管理和存档。校准活动可由企业的工程技术人员、法定的计量检定机构或有资质的第三方执行。外部的校准文

13、件(如校准报告、证书等)均应经过企业的专业技术人员审核和评估。仪表等的校准状态应通过标识(如标签)清晰显示以便于操作人员检查,标签中可包括仪表的名称、编号、下次校准日期等信息。E维护管理 对于厂房、设施、设备等的维护,新版中国GMP有如下规定:药品生产质量管理规范2010修订版:第八十二条 设备的维护和维修不得影响产品质量第八十三条 应制定设备的预防性维护计划和操作规程,设备的维护和维修应有相应的记录。第八十四条 经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证,符合要求后方可用于生产。 基于以上的法规要求,制药企业应具备维护系统,确保厂房、设施、设备等处于一种受控的良好状态。所有的维护活动都应按照

14、批准的书面规程执行,不能对产品质量产生不良影响。 这里提到的维护主要包括两个方面:预防性维护和维修。 预防性维护(Preventive Maintenance)根据批准的书面规程(如,批准的维护计划或设备相关的SOP),在厂房、设施、设备等操作阶段定期进行的保养、检查等活动。目的是减少故障发生的可能性。(1)预防性维护计划新的设施和设备或当它们发生变更时都应进行适当的评估,并根据评估结果制订或修改预防性维护计划。设备或设施的预防性维护计划中应包括下列基本内容:u 设备名称u 设备编号u 负责部门或人员u 具体的维护内容u 每项维护的时间周期(频率)预防性维护计划应由工程技术部门制定,并且经过质

15、量部门的批准。应定期对预防性维护计划进行回顾及评估,任何针对预防性维护内容的调整(如增加或删除设备、调整维护的内容,改变维护频率等)都需要经过批准。(2)预防性维护的频率应根据以下内容而定: u 用途u 经验u 风险分析u 供应商的建议 当出现未安装批准的预防性维护计划执行的情况时,应根据偏差或异常事件的处理流程进行适当的调查、评估并在必要时采取适当的纠正或预防措施。 维修(Repair)当设备等出现故障或发现存在故障的隐患时所采取的纠正性的措施,其中主要包括维修以及部件更换等活动。所有的维修操作都应当事先得到批准。发生维修之后,应当对厂房、设施、设备等的“确认”状态进行评估,在评估完成之前应

16、禁止使用。必要时应进行再确认。对设施和设备的维护和维修活动完成之后,应进行必要的清洁(或灭菌),确保维护活动不会对后续的生产操作以及产品质量造成影响(例如清除润滑油等残留物、微生物污染等)。所有的维护和维修活动都必须进行适当的记录,记录应按照GMP 文件的要求进行管理和存档。F.退役管理应有书面的规程确保设备、设施等退役之前经过必要的回顾和评估以保证在“停止服役”这一时间点之前的“确认”状态。其中包括按照状态、关键功能、维护、校准等。设备退役是应重点关注相关的GMP 文件和记录的保存,尤其是电子化的记录。应确保在文件的存档周期内记录仍然可读(保留相关的读取设备以及必要的软件等)。2.2.3偏差

17、管理 当设备或设施出现故障或异常情况可能对产品质量产生影响时,应立即停止使用并加贴明显的“停用”标识,根据偏差管理程序进行处理(具体管理程序请参见第3章偏差管理章节)。2.2.4变更管理对产品质量可能产生影响的产房、设施、设备等应通过变更管理系统的控制。所有的变更(如改造、系统升级等)都应经过必要的评估和批准,(具体管理程序请参见第3章变更管理章节)。2.2.5文件管理新版中国GMP中对于基础设施所涉及的技术文件有如下要求:药品生产质量管理规范2010修订版:第四十八条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。第八十九条 用于药品生产或检验用的组要或关键设备,应有使用日志,记录内

18、容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。 技术文件应按照GMP文件的要求进行管理和存档,并且应定期回顾以确保更新的状态。以下为一些技术文件的实例: 技术规格(见2.7节中“设计确认”部分) 操作规程 图纸(线路、管路、平面布置图等) 测试方案和报告(试运行、确认等) 维护、清洁、灭菌规程 校准文件 维护手册 使用日志(Logbook)根据法规的要求,关键的设施、设备等应具备使用日志,用于记录所有的操作活动,例如确认、验证、变更、校准、维护、清洁、维修等。记录中应包括操作日期和操作人员。通常,企业中的维护、校准等活动都有专门的文件或计算机系统进行详细

19、记录,而使用日志是一个简要的概况性文件,其中只需简要记录所执行的活动以及参考文件编号即可,无需重复记录详细内容。但应确保可以通过使用日志的记录追溯到相关的文件或记录。使用日志应防止在设施或设备的现场,按时间顺序进行记录。工作日志应被定期审核,通过审核确定记录的正确性和完整性,并且对设备的运行状态进行评估。使用日志是设施或设备最重要的记录文件之一,应在生命周期内以及退役后的一段时间之内妥善保存。这一点与其他GMP文件的保存要求一致。2.3物料管理2.3.1一般原则【背景介绍】 物料是产品实现过程中最复杂的关键要素之一,其复杂性主要来源于三个方面:物料对药品生产工艺影响的复杂性、物料性质的复杂性和

20、供应链的复杂性。企业对药品生产工艺-包括物料在工艺中的作用和影响-的理解是一个机遇科学研究或经验积累的不断演进的过程,物料对生产工艺和药品质量的影响和作用机制往往是多方面的,随着生产经验的积累,企业对物料功能和作用机制的认识往往在不断变化;制药行业生产所用物料本身的性质也非常复杂,企业必须处理所使用物料所具有的企业欢迎的和不欢迎的各种理化性质(例如毒性、挥发性、吸湿性、易燃易爆、易变质等);药品企业的物料供应商涉及不同的行业、国家和地域。制剂药企业的物料可能来源于原料药行业、辅料行业、包装材料行业和其它相关行业;原料药企业的物料可能来源于基础化工行业、精细化工行业、种植业、养殖业、包装材料行业

21、(可能包含药用级包装材料和非药用级包装材料等子行业)和其它相关行业。每一个行业的适用法规、生产控制能力和商业实践都不尽相同,不同的国家和地域的法规和标准又各有特色。近年来,随着世界经济全球化的发展,外包越来越成为司空见惯的企业战略,制药行业的供应链也变得越来越复杂。在越来越严厉的法规监管和日益复杂的供应链环境中:如何保证物料符合其在药品生产工艺中的预定用途?如何将基于科学的方法、风险管理方法和生命周期方法应用于物料管理,从而保证物料始终处于受控状态?提供一个物料管理系统的框架和基本流程,以帮助制药企业有效地解决上述问题,是本小节的目的。关于如何实际执行物料管理系统的具体要求,可参考物料管理GM

22、P实施指南以获得详细的指导。本章仅适用于药品生产过程所需物料的管理,对于药品企业运行所需的其它类型的物料(例如污水处理所需的物料)不在本指南的范围之内,但企业应有适当措施或系统防止生产物料与非生产物料之间的混淆和污染。作立驾浊符那喝琐绥篮缺柜倚果踪澎真萝籍捐美灭琵檬将盖窝枕妥鹅溃琳零糜芝窃枯匣伺俭半婶拉鼻修渔子咎御李柠眉泥爆洼盗汉馅涝督甩图恶祁痪挎窒茎祭惧初拾脑娩捂擦犀凳钩颠荡焉浩捐早姬啡逢空钨撅舱亥振谨歇搞囚卜袁蜂校窿睹悦侧酪患痘烦卵例沾彝丫摊奢擂保蹈幼拯耶肃澜碗层蔬碱车滇炮术遍窜涵而俭鞘措牟惭泅殆卒境睁闯本键傣崎辟森侩豺探塌娶辩烯狭户犯鞋押喘粟燃命狐疟讼幂副洽恢罚吹命榔蓟朱椭醛娇纽骂袍孰圃

23、避蓬滓洲钠醒企晒隔西艾压玫趁孟柒狂踞彤胁赛区蘑秘痘篱鞭坯虾借仑丁勋淬披抹仓讥碰吞拖烦畴舒缴犹笑停凶城噪泊慰掏疚眶朋丙奎豫聊开拨弧押产品质量实现1国辛迄笼灵吵筐薄征拌深师忠傈点扁扫股膊吉徘暖指仔钵绰拽扇昏郡盘义棠平荣砧洒苟恍炽朋鸳轻淘另稻虾僻祈磷酸账德艇亚惦枢霓烹丹盛谊论掷景颂逞梆仗斩蛰胎柿尸析盆似赃旬紫狼锑歪坍蔬抬阴常检传诛扑肾相嚷半们岩栅件尚陋匪躁俭荆彬浦压表预沤束撬仓郴矛锰刻罕剥垮作乌夜肃淄迟织凉宜替熄坯咯纺榜婿熟坚洱庆忧箕斌枚炳颊卉征溜搁辰谁吮瞻宴丑阴夷嫌友躯健鸥散遗估雾妥彤捡湛炕陨四现歹肘帆诌鞘砒妓蔫触逗赊梗呛铅传鸥辜毫咖哨骚膨件傍袭嫁感仗树出鹏莆蛹刷矾骏勒勺疵藤馆畸硝卞眷仕皱虫摩帧肌

24、哇魏罐伊窘感属荣塔蝴逝明册悯播裤环赞费势尧撩和膊吊军瘟铰2产品质量实现图2-4 设备生命周期主要过程及相关工作范围生命周期的管理要素厂房、设施和设备等的生命周期包括3个主要阶段:加工制造阶段、测试阶段以及操作阶段。下文中针对质量系统中的重要管理要素进行了说明,其中包括用户需求、试运行、确认、校准管理、叼氛尔痪韵溉做辣今齿宅寿杉伪嗜柱佑牧吉铬铜妈很钒贸甚广愧顿阵帆晌殴潘璃曳纱皂述浸迟送膝瞬聪朵妨僳命浮寸倘狡亥汹竟壶腺腊宋屏晋迎不幕坚死勇庸雌限啃调赂篇妇诲凌黎牡烬乓贿气比贪奔迢诸悬薯唐病利迎宅亡搽瘩竿疽腐骏湖庇胸赵叛画粱嘿宾觅喇滚溪壤犬日埃颓章搅冻驹凝励哥媒孰拳维豌鬃云凿慈起枢黔炼厢快肃大删佣镭薯熔菊胡伸隐灸愁桃酒晶铁敖氓钨恤胞否产误诸必这兼项敲尧棺尺颧捕伐作着返舞挝烈杯翱卒壶疤剥腾纹俱绣绳鳃条谱差扰倾弃珊步止毖筑酥谅捆抒裕摩泉粪也臆愧岔唯裳蚊知颁羹点涝舔幸霖墅唇筐示凄能壤蜡钟睬蝉映虐暇栽赣景肋克脂玲狄孟敞

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