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-7-CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Apr.2024中国科技信息 2024 年第 7 期科技新闻研究揭示焦亡细胞线粒体损伤新机制水生生物研究所发现十溴二苯乙烷暴露或影响肝脏发育与再生过程近期，中国科学院上海免疫与感染研究所研究员刘星，联合美国哈佛大学教授 Judy Lieberman、同济大学教授张鹏团队，在 免疫（Immunity）上，发表了题为 Gasdermin D permeabilization of mitochondrial inner and outer membranes accelerates and enhances pyroptosis 的封面文章。该研究首次揭示并报道了 GSDMD 介导线粒体损伤的分子机制，并进一步阐明了其在细胞焦亡信号放大及增强机体抗感染/抗肿瘤免疫应答过程中的关键作用。细 胞 焦 亡（pyroptosis）是 依 赖Gasdermin 蛋白家族质膜打孔引发的新型细胞炎性程序性死亡，是机体免疫系统对抗外源病原菌入侵的主要手段之一，亦是近几年肿瘤免疫治疗领域的新热点。线粒体是细胞死亡、分化、增殖及免疫反应的中心枢纽。既往研究报道GSDMD/E 介导的细胞焦亡早期伴随线粒体损伤发生，但其具体分子机理和作用机制尚未可知。为探究线粒体在细胞焦亡中的作用，研究人员用脂多糖（LPS）+尼日利亚菌素（Nigericin）处理单核巨噬细胞发现，在焦亡发生早期，线粒体会发生去极化，同时，活化的 GSDMD-NT新溴代阻燃剂十溴二苯乙烷（DBDPE）已在多种环境及生物介质中广泛检出。现有证据表明，DBDPE 可能对野生动物及人类肝脏组织造成直接暴露风险。当前，关于 DBDPE 肝脏毒性的研究集中在对代谢功能的影响，而对肝脏早期发育及修复再生过程的影响及作用机制的认识存在较大空白。中国科学院水生生物研究所环境毒理学学科组与鱼类生态与资源保护学科组合作，以肝脏特异标记的转基因斑马鱼 Tg（fabp10a:dsRed;ela3l:EGFP）为 模 型，揭 示 了DBDPE 对肝脏发育和肝脏再生过程的影响和潜在分子机制。相关研究成果发表在环境科学 与 技 术（Environmental Science&Technology）上。该团队以早期发育阶段的斑马鱼为模型，发现了 DBDPE 暴露后幼鱼体内肝脏的荧光面积和强度均显著下降，且肝细胞 marker 基因会转位至线粒体并在其膜上成孔，导致线粒体膜通透；进一步通过对线粒体膜电位变化、ROS产生及细胞死亡统计分析发现，GSDMD 导致的线粒体功能障碍发生于细胞死亡之前，且线粒体缺陷会显著降低细胞焦亡诱导。对于相关机制的进一步研究表明：细胞焦亡早期，GSDMD-NT 会首先转位至线粒体，且在细胞膜成孔之前，造成线粒体损伤；该过程依赖心磷脂从线粒体内膜（IMM）翻转至外膜（OMM），且不依赖介导细胞凋亡的 BAX、BAK 蛋白和线粒体通透性转换孔等。体外实验揭示：GSDMD-NT可直接损伤线粒体，且 GSDMD 介导的线粒体损伤诱导 3端-5端的核酸外切酶 PNPT1释放入胞质，引发广泛的 mRNA 降解以加重细胞焦亡发生、放大下游炎性反应。此外，该研究还揭示了线粒体损伤增强细胞焦亡诱导的机体抗肿瘤免疫应答。该研究首次阐释了细胞焦亡早期 GSDMD 诱导线粒体损伤的关键分子机制及其在细胞焦亡过程中的关键“不可逆转性”与“信号放大”功能。该研究揭示了一种新型由 Gasdermin 成孔蛋白介导的线粒体细胞死亡通路，为病原体感染及肿瘤等相关疾病的预防/治疗提供了新的思路与靶点。fabp10a 表达减少，表明 DBDPE 早期暴露会影响斑马鱼肝脏的早期发育。进一步的研究发现，这或与细胞周期阻滞以及肝脏发育相关基因（如gadd45ba）的转录抑制有关。进一步，该研究以成年雌性转基因斑马鱼为模型，经过 28 天的 DBDPE 暴露后进行部分肝脏切除术，于清水中恢复、并在不同时间点观察统计肝脏腹叶与肠道的比值。肝脏再生曲线表明，DBDPE 暴露会显著抑制成年斑马鱼肝脏的再生过程（图 2）。该工作进而通过野生型雌性成鱼的肝体比（HSI）及增殖细胞核抗原的免疫荧光结果，证实了 DBDPE 对肝脏再生过程的不利影响。此外，肝脏转录组分析发现，细胞增殖调控和脂质代谢异常可能与其再生过程受到抑制有关。上述研究有助于进一步探讨 DBDPE 的肝脏毒性及潜在机制，提示了 DBDPE 可能对水生生物与人体健康造成潜在危害。中国科技信息 2024 年第 7 期CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Apr.2024-8-科技新闻中国科学家揭示抑郁症患者反刍思维状态下的脑网络特征国家纳米科学中心关于递送基因编辑系统的研究获进展反刍思维（rumination）是指个体对发生在自己身上的负面事件的反复思考。反刍思维是抑郁症患者的常见症状，也是导致抑郁发作的风险因素和接受治疗后的重要残留症状，且易导致抑郁复发。为考查抑郁症患者在进行反刍思维时的脑网络特征，中国科学院心理研究所与苏州市广济医院，运用功能磁共振成像手段开展了合作研究。与传统的 block 设计不同，该工作采用长时间的、连续的反刍思维状态引导。研究得到的反刍思维状态下的脑影像数据与传统静息态功能磁共振数据类似，因而可以方便地采用来自静息态功能磁共振领域对于脑网络特征的分析框架。该研究采用了借用自图论（graph theory）的指标度中心度（degree centrality），来刻画不同心理状态下的脑网络特征。度中心度衡量了感兴趣的脑区与其余脑区存在较强功能连接的程度，而较高的度中心度表明该脑区与全脑更多的脑区存在较强的功能连接（脑活动更同步）。统计方法采用一般线性模型（general 近期，中国科学院国家纳米科学中心研究员丁宝全课题组在利用DNA纳米机器递送基因编辑系统进行靶向基因治疗方面取得了重要进展。相关研究成果以 A DNA Origami-Based Gene Editing System for Efficient Gene Therapy in Vivo 为题，发表在德国应用化学上。基因编辑作为一类定点的核酸操控技术，已被广泛应用于分子生物学研究，并有望发展成为一类高效的基因治疗药物。然而，如何获得有效且安全的基因编辑递送系统颇为关键。DNA 作为遗传信息的载体，可基于碱基互补配对，经自组装形成具有特定尺寸和形貌的纳米结构。DNA 纳米结构具有优异的结构可设计性和生物相容性，在可控装载和智能递送核酸和蛋白等生物大分子方面具有显著优势。近年来，丁宝全课题组在利用核酸纳米载体递送基因治疗药物领域获得了一系列进展，由此而发展的基于核酸化学修饰与可控自组装的药物递送系统有望为疾病的诊断和治疗提供新思路。在前期研究的基础上，该团队提出利用linear model）搜寻存在显著混合效应（mixed effect）的脑区，即反刍思维和分心条件之间的度中心度差异在患者和健康对照组间存在显著差异的脑区。结果表明，位于左半球背侧额叶的额叶视区（frontal eye field）的度中心度指标存在显著的混合效应。具体而言，抑郁症患者中，该脑区的度中心度在反刍思维状态下相较于分心状态下降，但在健康对照群体中表现为上升。进一步的元分析表明，该脑区与计划、选择、工作记忆等执行控制功能有关。进而，功能连接分析表明，该脑区和两个执行控制功能有关的大尺度脑网络额顶控制网络和背侧注意网络之间的功能连接同样存在显著的混合效应。该成果进一步证实了反刍思维的执行控制功能不足的假说，并提示了额叶视区及其与额顶控制网络和背侧注意网络之间的交互可能是执行控制不足背后的重要脑机制。相关研究成果近期在线发表在人脑图谱（Human Brain Mapping）上。DNA 纳米机器递送基因编辑系统的概念。研究将靶向性核酸适配体（aptamer）、内涵体逃逸肽（HA）和富含 PAM 位点的核酸序列精确定位组装到同一个 DNA 折纸结构上；进一步，末端延伸的 sgRNA 和 Cas9 蛋白相结合所形成的基因编辑复合物，能够被高效地招募和组装到核酸纳米载体上；在含有二硫键的核酸分子锁的作用下，组装得到基于 DNA 纳米机器的基因编辑递送系统。在核酸适配体的精确引导下，该类 DNA 纳米机器能够靶向识别并被内化进入肿瘤细胞，进而在内涵体逃逸肽和谷胱甘肽的作用下得以开启核酸结构，最后经 RNase H 酶的辅助下高效释放基因编辑复合物。小鼠活体实验结果表明，该类基于 DNA 纳米机器的基因编辑递送系统表现出优异的肿瘤靶向性和生物相容性，能够对活体肿瘤产生显著的基因编辑和治疗效果。该研究基于核酸自组装机制，利用组装结构对生物环境内标志分子的响应性，实现了对基因编辑系统的智能递送，为恶性肿瘤等疾病的治疗提供了新的研究策略。