心肌细胞凋亡机制及中药干预的研究进展.pdf

38 医药前沿 2024年4月 第14卷第10期 综述心肌细胞凋亡机制及中药干预的研究进展徐 艳，张 婷（通信作者）（浙江中医药大学医学技术与信息工程学院 浙江 杭州 310053）【摘要】细胞凋亡是引起和参与多种心血管疾病的基础，缺血、梗死、再灌注损伤均会导致心肌细胞凋亡。近年来，中药在抑制心肌细胞凋亡的研究进展显著，本文对此进行综述，以为中药干预心肌细胞凋亡的机制研究及防治提供参考。【关键词】综述；心肌细胞；细胞凋亡；中药【中图分类号】R542.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）10-0038-05Research progress on the mechanism of myocardial cell apoptosis and traditional Chinese medicine interventionXU Yan,ZHANG Ting(Corresponding author)School of Medical Technology and Information Engineering,Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine,Hangzhou,Zhejiang 310053,China【Abstract】Apoptosis is the basis for causing and participating in various cardiovascular diseases,and ischemia,infarction,and reperfusion injury can all lead to myocardial cell apoptosis.In recent years,traditional Chinese medicine in China has made significant progress in inhibiting myocardial cell apoptosis.This article reviews this,in order to provide a reference for the mechanism research and prevention of Chinese medicine intervention in myocardial cell apoptosis.【Key words】Review;Myocardial cells;Cell apoptosis;Traditional Chinese medicine心脑血管疾病是目前全球患病率最高的疾病，心脏疾病已经成为健康领域亟待解决的重要问题之一1-2。心肌缺血缺氧、心脏过度负荷、缺血再灌注损伤、心衰等都可能引起心肌细胞凋亡，引起心脏疾病，甚至产生严重后果。心肌细胞凋亡是心肌细胞的一种程序性死亡，是体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的心肌细胞死亡过程。作为一种终末分化不具备增殖能力的成熟细胞，心肌细胞的死亡将导致心肌细胞数量不可逆地减少，从而引起心脏结构和功能上的缺陷，加剧心力衰竭。心肌凋亡的机制一直是疾病防治和药物研究的重点。近年来，许多中药有效组分在抑制心肌细胞凋亡、保护心脏功能等方面取得了较大的进展。本文综述心肌细胞凋亡和中药干预的相关机制，以期为临床治疗慢性心衰的治疗和研究提供参考。1 心肌细胞凋亡的机制研究1993 年有学者首次发现心肌细胞会发生凋亡，1972 年由 Kerr、Wyllie 和 Currie 提出心肌细胞凋亡不同于一般细胞的死亡1。之后越来越多的证据表明心肌细胞凋亡是引起和参与多种心血管疾病的基础。随着研究的逐步深入，越来越多影响心肌细胞凋亡的因素被发现。氧化应激作为始动因素之一，能引起多种心血管疾病，如心肌缺血再灌注、高血压及冠心病等2。但究其根本，主要是通过死亡受体和线粒体介导的信号转导通路传递促凋亡信号，引发心肌细胞凋亡，而不是直接发挥诱导细胞凋亡的作用。1.1 死亡受体通路死亡受体通路是由胞外信号传递系统传递凋亡信号所诱导的细胞凋亡途径。目前发现的死亡受体有自杀相关因子（factor associated suicide,Fas）、肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptors,TNFR）1、受体 2、多巴胺受体（dopamine receptor,DAR）3、受体4、受体5等。Fas/Fas 配体（fas ligand,FasL）系统介导的细胞凋亡信号通路是细胞凋亡的重要途径之一3-4。Fas 分子与其配体或单抗结合后，可启动凋亡信号。缺氧时，细胞毒性 T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）分泌FasL 增多，心肌细胞表面 Fas 的表达随缺氧时间的延长而增多，之后Fas进一步与FasL结合，导致细胞发生凋亡。张峰等5通过免疫组织化学法检测了缺氧不同时间心肌细胞的 Fas 表达，实验结果支持以上观点。肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-,TNF-）是一种多效促炎症反应细胞因子，同时也参与心肌细胞凋亡的调节，既可促进心肌细胞凋亡，也可抑制心肌细胞凋亡。Sugano 等6-7在大鼠急性心肌梗死和缺血再灌注模型中转入 TNF 的可溶性受体（soluble tumor necrosis factor receptor,sTNFR），结果发现当 TNF-的生物学活性被抑制后，心肌细胞凋亡受到抑制，心肌梗死面积减小。TNF-与细胞上的2种主要受体TNFR1和TNFR2结合，激活凋亡相关蛋白，促进心肌细胞发生凋亡。孟丹8在力竭运动致心肌损伤的研究中发现，运动预适应可通过抑制 TNF-介导的凋亡信号通路，下调含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase），如 Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 的表达，从而减少力竭运动引起的心肌细胞凋亡，保护心肌功能。此外，朱腾等9用藏红花酸预处理保护大鼠心肌缺血再医药前沿 2024年4月 第14卷第10期 综述 39灌注损伤，以及向真10对心动过速性心肌病兔模型的实验研究中，也得到了相同的结果。DAR 为七个跨膜区域（72gM）组成的 g 蛋白偶联受体家族。前期研究发现缺氧复氧所致心肌细胞损伤的同时，DAR 表达增加11，DAR3、DAR4 与 DAR5 均为凋亡诱导受体，可诱导心肌细胞凋亡12-13，DAR2 则抑制心肌细胞凋亡14。1.2 线粒体通路线粒体受到各种凋亡刺激信号后细胞膜的通透性增加，通过促进线粒体释放促凋亡蛋白（second mitochondria-derived activator of caspases,Smac）、细胞色素 C（cytochromec,Cyt-c）等信号分子，激活胱天蛋白酶（Caspases）而介导细胞凋亡的发生15-16。Cytc是线粒体中第1个被发现的细胞凋亡相关因子，位于线粒体内、外膜之间，是线粒体呼吸链（mitochondrial respiratory chain,MRC）中传递电子的载体。但当细胞被诱导凋亡时，Cytc 可以从线粒体释放进入细胞质，启动胱天蛋白酶活化17。陈建伟与钟玲17通过研究证明，阻断细胞色素 C 释放与 Caspases 家族的活化，可减少缺血/再灌注（myocardial ischemia/reperfusion injury，MI/RI）所致的心肌细胞凋亡。叶璐与杨双强18发现Sirtuin 3 主要通过减少 CytC 和 Caspase-3 水平来抑制心肌凋亡。Bax 基因是人体是 Bcl-2 基因家族中细胞凋亡促进基因，编码 Bax 蛋白可与 Bcl-2 形成异二聚体，对 Bcl-2 产生阻抑作用。研究发现 Bax/Bcl-2 两蛋白之间的比例关系是决定细胞凋亡抑制作用强弱的关键因素，Bax 过表达可拮抗Bcl-2的保护效应，从而诱导细胞发生凋亡19-21。张玉彪等22在研究极寒环境对小鼠心脏损伤的机制中，发现促凋亡基因 Bad、Bax 的表达升高。另外，亚麻木酚素可通过下调 Bad/p-Bad 以及上调 Bcl-2/Bax 水平，发挥对心肌细胞凋亡的保护作用23。半胱氨酸蛋白酶激活剂（Smac/direct IAP binding protein with low PI，Smac/Diablo）是 25 kD 的线粒体蛋白，在细胞凋亡过程中可以从线粒体中被释放入胞质，与凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein,IAP）分子特异性结合，解除对半胱氨酸蛋白酶的抑制作用并使Caspase-3 和 Caspase-9 活化，从而促进细胞凋亡24。郑鸣之等25采用 Langendorff 离体鼠心灌注法停搏大鼠心脏，观察大鼠心脏低温保存不同时间，心肌细胞中Smac/Diablo 蛋白的表达情况，结果显示心肌线粒体中，Smac/Diablo 蛋白表达在 3 h 后逐渐增强，心肌细胞凋亡也逐渐增多。目前通过前期研究已发现很多核酸内切酶参与细胞凋亡，如nuc18、脱氧核糖核酸内切酶（deoxyribonuclease,DNase）、Ca2+/Mg2+核酸内切酶、Ca2+/Mn2+核酸内切酶、DNase、nuc58 和 nuc40 等26。张琳27研究发现细胞凋亡时，线粒体会释放多种膜间隙的促凋亡因子，其中包括了核酸内切酶。凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor,AIF）是一种位于线粒体膜上的黄素蛋白。在细胞凋亡过程中，AIF从线粒体中释放进入细胞核，直接导致染色质凝集和大片段 DNA 降解28。黎伟29应用实时荧光定量 PCR 检测 AIF mRNA 在兔心脏体外循环不停跳与停跳手术中的表达量，结果显示前者低于后者，以此证明 AIF 参与心肌细胞凋亡。陈曾凤与罗涛30研究得出 PD150606 抑制心肌细胞缺氧/复氧损伤的机制是抑制 AIF 的转位，从而减少心肌细胞凋亡。P53 是促凋亡因子之一，分为突变型和野生型。相关研究证明，P53 基因可以抑制心肌细胞生长，通过降低细胞中 bcl-2/bax 比例激发细胞凋亡31-33。2 中药对心肌缺血再灌注损伤的保护作用心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury,MIRI）即心肌缺血一段时间后恢复供血时，血液中的氧与受损或坏死的心肌细胞溶解物反应，形成的氧自由基对部分心肌所造成的可逆或不可逆的损伤。心肌缺血再灌注损伤会引起心肌细胞凋亡，造成严重的心血管系统疾病。因此，研究治疗心肌缺血再灌注损伤的药物具有极其重要的临床意义，而中药作为中国传统药物，亦是研究热点之一。长期的临床实践证实，多种中药对于心肌缺血再灌注损伤均具有一定的保护作用34-35。2.1 黄芪黄芪是我国常用中药。大量研究表明，黄芪的某些成分对心肌有正性肌力作用、对心肌缺血缺氧有保护作用、可以改善心肌电活动以及有一定的降压作用36。其中，通过萃取、分离得到的黄芪多糖是主要活性成分之一。黄芪多糖对机体具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化等功效，对心肌缺血缺氧也有重要的作用。研究发现黄芪能明显降低大鼠血清中肌酸激酶（creatine kinase,CK）、乳酸脱氢酶（L-lactate dehydrogenase,LDH）活性以及丙二醛（Malondialdehyde,MDA）含量，可能通过减轻钙超载、抗氧自由基生成来改善心肌缺血再灌注损伤，抑制心肌细胞凋亡37。黄芪多糖也可通过抑制 p38MAPK 通路减少氧自由基对心肌的损伤、抑制核转录因子 NF-B（nuclear factor-B）信号通路，降低相关基因激活和蛋白的表达，减轻炎症反应38-39。目前，黄芪注射液已被40 医药前沿 2024年4月 第14卷第10期 综述用于临床治疗心肌缺氧缺血、冠心病及病毒性心肌炎，能够有效改善患者的临床症状。2.2 苦参苦参素是中药苦参中的有效成分之一，能扩张血管，改善微循环40，具有抗凋亡、抗病毒、抗炎、抗肝纤维化等多种生物学活性40-42。研究发现，苦参素组心肌缺血再灌注损伤大鼠的心肌细胞病死率明显低于空白对照组，其作用机制可能是因为苦参素能降低谷草转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、磷酸肌酸激酶（creatine phosphohykinase,CPK）、LDH 的含量，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GPx）活性，降低 MDA 含量，减少氧自由基生成，从而降低心肌组织梗死面积；另一方面，苦参素也可以通过提高抑凋亡蛋白 Bcl-2 和降低促凋亡蛋白 Bax 的表达来降低心肌细胞的凋亡40。对于缺氧/复氧小鼠的心肌细胞，苦参素也可降低氧化应激反应，缓解缺血再灌注损伤43。苦参素作为治疗心肌缺血再灌注损伤的新型药物，在临床上仍需要进行更全面深刻的研究。2.3 红景天红景天是一味应用广泛的中药，具有扶正固体、补气清肺、活血化瘀等功效。在治疗心肌缺血再灌注方面，红景天可以抗氧化、减轻钙超载、抗炎症反应、减轻能量代谢障碍以及抑制心肌细胞凋亡等，其最有效的保健成分为红景天苷44-45。有研究发现，红景天可以通过抑制 p53 蛋白及相关凋亡蛋白表达，达到抑制心肌细胞凋亡的效果45。亦有文献报道，红景天苷主要是通过抑制心肌细胞氧化应激损伤、拮抗心肌细胞钙超载、抑制心肌细胞线粒体功能损伤、调控缺氧诱导因子-1 表达、调控 Bcl-2 和 Bax 等重要凋亡相关蛋白表达等方式干预心肌细胞达到保护心肌细胞的作用46。有实验通过建立大鼠急性心肌缺血模型发现，红景天通过增加糖原合成酶激酶 3（glycogen synthase kinase3,GSK3）、蛋白激酶 B 蛋白激酶 B（protein kinase B,p-Akt）磷酸化蛋白表达，可以激活 PI3K/Akt/GSK-3 通路，从而达到保护心肌缺血再灌注损伤的目的47-48。由此可见，红景天对心肌细胞损伤具有多种干预机制，在预防和治疗心血管疾病方面有着重要的临床意义。3 中药对冠心病的保护作用冠心病是一种慢性疾病，它与患者的性别、年龄、高血压、糖尿病等密切相关。冠心病的病因及发病机制复杂，其中胰岛素敏感性降低不仅可直接导致动脉粥样硬化，并且还可以通过影响其他危险因素间接影响冠心病的发生发展，如引起糖、脂肪代谢紊乱；刺激低密度脂蛋白血浆低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）受体活性，增加胆固醇合成，刺激血管平滑肌细胞生长和增殖；还可以引起高胆固醇、高血压等。现代医学认为高血压是冠心病重要的危险因素，冠心病合并高血压时，血压升高加速冠状动脉粥样硬化，使冠心病病情加剧，患者大血管内压力增高导致患者动脉硬化、动脉壁弹性退化、血管重构平滑肌细胞增生过度最终成为冠心病。中医络病学认为冠心病的主要病机为心络瘀滞、心络瘀阻、心络绌急、心络失荣，由于病在络，故通络为其治疗之原则49。3.1 丹参对冠心病保护研究丹参又名赤参，紫丹参，红根等。它是唇形科植物丹参的干燥根及根茎，主要产于安徽、河南、陕西等地，是我国常用的传统中药。临床实验观察发现，不论是单方丹参注射液还是复方丹参注射液、复方丹参滴丸对冠心病心绞痛均有明显疗效50-51。对于治疗心绞痛机制的研究，临床研究与基础实验研究的结论基本相一致，主要是改善冠状动脉供血，主要机制包括：清除氧自由基，增强抗氧化性，提高组织摄取和利用氧的能力；钙拮抗剂作用，降低心肌耗氧量，扩张冠状动脉，增强冠脉血流量；改善微循环，防止血管痉挛，降低血液黏度；保护血管内皮细胞，抑制内皮细胞合成胆固醇，从而防止动脉粥样硬化板块形成。此外，临床研究发现丹参还具有降低动脉粥样硬化面积、减少主动脉壁胆固醇含量的作用。3.2 人参对冠心病保护研究人参对心血管系统的作用主要和人参总皂苷、单体人参皂苷等有关。人参能提高心脏的收缩能力和频率，兴奋心脏，使血液流动加快，保护缺血引起的心肌损伤，抗休克与抗应激等。研究发现人参皂苷对犬心肌缺血再灌注后的心肌损伤具有良好的预防和保护作用52-53。人参皂苷 Rg1 对大鼠脑缺血再灌注损伤引起的细胞凋亡具有明显的保护作用，可能与 Caspase-3、Bcl-2 表达变化有关54。总的来说，人参含有人参皂苷等物质对心血管系统具有以下作用：（1）调节心脏功能，小剂量人参可以兴奋心脏即增加心肌收缩力并使心率增快，大剂量可抑制心脏作用；（2）保护心肌，可以保护心肌毛细血管内皮细胞、减轻线粒体损伤；（3）血管双向调节作用，可引起血管收缩也可引起血管扩张；（4）血压双向调节作用，一般认为人参小剂量升压，大剂量降压，其降压作用为释放组胺所致，其升压作用可能是引起内脏血管收缩所致；（5）提高机体缺氧耐受，人参可降低心肌耗医药前沿 2024年4月 第14卷第10期 综述 41氧量增加冠脉血流；（6）降血脂、抗动脉硬化和抑制血小板聚集的作用。3.3 川芎对冠心病的作用冠状动脉血管内皮细胞膜发生损伤之后，会导致冠心病、心绞痛发生病变，应用川芎之后，能够实现冠状动脉的扩张，降低血浆中内皮素含量，对冠心病、心绞痛具有较好的疗效55。研究发现，冠心病患者血浆中川芎嗪的浓度与内皮素水平呈负相关。阿魏酸片（川芎素）也具备比较好内皮素拮抗作用，对增加 No 合成、抑制血小板黏附等也有良好的作用，能够有效地防止血栓形成，缓解冠心病、心绞痛患者的病情。4 总结与展望细胞凋亡是一种基本的生理机制，在机体的整个生命过程中，这种机制为正常细胞的更新和异常细胞的清除提供了基础。作为一种终末分化细胞，心肌细胞的异常凋亡可导致心脏泵血功能的下降，引发一系列疾病，如高血压、心律失常、心力衰竭，心肌梗死等。明确心肌细胞的凋亡机制，可以给相关疾病的治疗带来新的思路，同时也为预防心血管疾病的发生奠定理论基础。目前已知许多中药对心肌细胞的凋亡有保护作用，部分中药及中成药在临床应用上也取得了较好的效果，这表明未来中药在心肌缺血缺氧性疾病的治疗中有着广阔的前景。然而，仍然有相当部分的中药研究止于药理实验，或缺乏临床数据，或相关机制尚不明确等，所以明确中药的具体作用机制，中西医结合治疗，由基础研究向临床研究转化是未来努力的方向。【参考文献】1 KERR J F.History of the events leading to the formulation of the apoptosis concept J.Toxicology,2002,181/182:471-474.2 梁丽萍，艾力曼马合木提，侯月梅氧化应激在心血管疾病中的研究进展 J中国医药，2015,10(3):435-437.3 HAMMAM o,MAHMouD o,ZAHRAN M,et al.The role of fas/fas ligand system in the pathogenesis of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma J/OL.Hepat Mon,2012,12(11):e61322023-12-11.https:/doi.org/10.5812/hepatmon.61324 CHERNG S H,HUANG C Y,KUO W W,et al.GABA tea prevents cardiac fibrosis by attenuating TNF-alpha and Fas/FasL-mediated apoptosis in streptozotocin-induced diabetic rats J.Food Chem Toxicol,2014,65:90-96.5 张峰，罗晓星，张涛，等Fas 系统参与介导缺氧诱导的心肌细胞凋亡 J第四军医大学学报，2002(22):2074-2077.6 SUGANO M,KOYANAGI M,TSUCHIDA K,et al.In vivo gene transfer of soluble TNF-alpha receptor 1 alleviates myocardial infarction J.FASEB J,2002,16(11):1421-1422.7 SugANo M,HATA T,TSuCHIDA K,et al.Local delivery of soluble TNF-alpha receptor 1 gene reduces infarct size following ischemia/reperfusion injury in rats J.Mol Cell Biochem,2004,266（1/2）:127-132.8 孟丹运动预适应对力竭大鼠心肌 TNF-介导的凋亡通路的影响 D保定：河北大学，2016.9 朱腾，孙经武，刘成霞，等藏红花酸预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤中 Caspase-3、TNF-、NF-B 表达的影响 J中成药，2016,38(4):927-929.10 向真细胞凋亡在心动过速性心肌病兔模型中的实验研究 D长沙：湖南师范大学，2016.11 李鸿珠，徐长庆，李弘，等多巴胺受体对缺氧-复氧诱导的原代培养乳鼠心肌细胞凋亡的影响 C/中国科学院上海生命科学研究院,中国病理生理学会国际心脏研究会中国分会第十届暨中国病理生理学会心血管专业委员会第十三届学术会议论文摘要文集北京：科学出版社，2008.12 李志刚死亡受体及其配体与心肌细胞凋亡 J中国组织化学与细胞化学杂志，2002,11(3):331-335.13 钱军，林江DR3：一个新的凋亡诱导受体 J国外医学（输血及血液学分册），2002,25(3):213-215.14 魏璨，高君，陈爱东，等多巴胺受体（DR2）激活对乳鼠心肌细胞缺氧/再灌注损伤的保护作用及其机制 J中国应用生理学杂志，2013,29(4):289-293.15 WANg X.The expanding role of mitochondria in apoptosis J.genes Dev,2001,15(22):2922-2933.16 SHAN M,FAN T J.Cytotoxicity of carteolol to human corneal epithelial cells by inducing apoptosis via triggering the Bcl-2 family protein-mediated mitochondrial pro-apoptotic pathway J.Toxicol In Vitro,2016,35:36-42.17 陈建伟，钟玲细胞色素 C 与 caspase 家族在缺血/再灌注所致心肌细胞凋亡中的作用 J医学综述，2009,15(2):173-176.18 叶璐，杨双强Sirtuin3 减少心肌细胞钙超载时细胞色素 C 的释放并抑制细胞凋亡 J细胞与分子免疫学杂志，2015,31(8):1031-1035.19 刘松，吴相锋，张文忠，等肾脏缺血后处理对兔急性缺血再灌注心肌细胞凋亡和 Bcl-2、Bax 蛋白表达的影响 J中华心血管病杂志，2007,35(8):757-760.20 邓刚，胡海燕，张晓晴，等高压氧联合 rh-EPo 对窒息新生大鼠心肌细胞 Bcl-2/Bax 表达的影响 J中国妇幼保健，2017,32(5):1058-1060.21 陈龙，田焕娜，高玉峰生黄合剂对缺血再灌注模型大鼠心肌细胞凋亡及相关基因bax、bcl-2 mRNA的影响J 中国组织工程研究，2016,20(27):4049-4054.42 医药前沿 2024年4月 第14卷第10期 综述22 张玉彪，柳云恩，施琳，等极寒环境对小鼠心肌组织凋亡蛋白表达影响 J创伤与急危重病医学，2016,4(6):347-350.23 王君实，马敏，赵志武，等亚麻木酚素对去卵巢大鼠缺血再灌注损伤心肌细胞凋亡相关蛋白表达的影响 J现代预防医学，2016,43(8):1462-1465.24 李静，刘全宏线粒体蛋白 Smac/DIABLo 与细胞凋亡 J西安文理学院学报（自然科学版），2006,9(4):5-10.25 郑鸣之，蒋建平，傅林，等低温保存诱导大鼠心肌细胞 Smac/DIABLo 蛋白表达的动态变化 J中国应用生理学杂志，2009,25(3):296-300,434.26 邓友平，肖培根核酸内切酶在细胞凋亡中的作用 J生物化学与生物物理进展，1997,24(1):26-31.27 张琳线粒体膜间隙促凋亡因子与运动心肌细胞凋亡 C/2008年神经内分泌暨神经免疫内分泌学术研讨会论文摘要汇编2008:16-17.28 OVERBEEKE R,YILDIRIM M,REUTELINGSPERGER C P,et al.Sequential occurrence of mitochondrial and plasma membrane alterations,fluctuations in cellular Ca2+and pH during initial and later phases of cell death J.Apoptosis,1999,4(6):455-460.29 黎伟凋亡诱导因子在兔心脏不停跳与停跳体外循环模型中含量的不同表达及意义 D南宁：广西医科大学，2014.30 陈曾凤，罗涛PD150606 抑制凋亡诱导因子转位减轻心肌细胞缺氧/复氧损伤 J西部医学，2016,28(3):342-345.31 杨翠平硫化氢对急性病毒性心肌炎心肌损伤的保护作用及机制研究 D吉首：吉首大学，2016.32 邢维新，田振军有氧运动对心梗大鼠心肌组织 Bax、Bcl-2、p53 和 TGF-1 表达及心功能的影响 J北京体育大学学报，2017,40(2):56-61.33 滕宗艳，张一娜，尹新华，等p53 基因导致心肌细胞凋亡及其机制探讨 J哈尔滨医科大学学报，2000,34(6):402-403,469.34 张宇，李建锋，单红燕，等中药调节心肌缺血再灌注损伤的活性成分及作用机制 J辽宁中医杂志，2016,43(8):1709-1713.35 沈晓璞，李冀 心肌缺血再灌注损伤的中医研究进展J 陕西中医，2017,38(2):271-272.36 陆曙，张寄南黄芪的心血管药理作用研究进展 J中草药，1998(1):59-61.37 刘洋，范宗静，吴旸，等黄芪多糖对大鼠心肌缺血再灌注损伤影响的研究 J吉林中医药，2016,36(5):509-512.38 赵启明，李彩娥，雷蕾，等黄芪多糖在未成年大鼠心肌缺血再灌注炎性损伤中的作用 J中国医院药学杂志，2017,37(7):625-628.39 徐冰，刘蓓，朱海燕，等黄芪多糖对大鼠心肌缺血再灌注损伤心肌 p38 信号通路的影响 J中医杂志，2012,53(1):52-54.40 陈树杰苦参素对心肌缺血再灌注损伤大鼠氧化应激和细胞凋亡的影响 J现代中西医结合杂志，2016,25(5):476-481,485.41 王雪芬，王磊，陈树杰苦参素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制研究 J中国中医急症，2016,25(6):988-992.42 王雪芬，陈树杰，王磊苦参素对 H2o2诱导乳鼠心肌细胞氧化应激损伤保护作用的研究 J医学研究杂志，2016,45(8):85-89.43 陈树杰苦参素对缺氧/复氧损伤乳鼠心肌细胞保护作用研究 J辽宁中医药大学学报，2016,18(9):49-53.44 季宇彬，耿欣，汲晨锋红景天研究进展 J天津中医药，2007,24(1):81-85.45 占海思，潘涛红景天在心肌缺血再灌注损伤中保护机制的研究进展 J中国实验方剂学杂志，2016,22(8):231-234.46 岳星星，谢春毅，陶晓瑜红景天苷干预心血管系统药理研究进展 J中国中医药信息杂志，2017,24(3):130-133.47 张明发，沈雅琴红景天苷心脏保护药理作用的研究进展 J药物评价研究，2017,40(1):125-132.48 李佳PI3K/AKT/GSK3-b 信号转导通路在红景天苷保护大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用机制 J中西医结合心脑血管病杂志，2016,14(22):2621-2624.49 吴以岭络病学 M北京：中国科学技术出版社，2004.50 梁甜娇，范小玑丹参注射液治疗冠心病心绞痛的效果观察 J中国现代药物应用，2013,7(22):149-150.51 林小端复方丹参滴丸对急性心梗后早期心室重构的临床研究J世界中医药，2011,6(2):111-112.52 张文健，张文杰，李英骥，等单体人参皂甙 Rb1 对成年大鼠心肌细胞凋亡的影响 J白求恩医科大学学报，2001,27(6):598-600.53 夏明泽，乔伯英，訾文敏，等人参提取液对犬心肌缺血再灌注损伤保护作用的观察 J实验动物科学与管理，1996(1):24-27.54 胡霞敏，严常开，胡先敏人参皂苷 Rg1 对大鼠脑缺血再灌注损伤细胞凋亡的影响 J中国临床药理学与治疗学，2006,11(2):192-196.55 张翠英，章洪，戚琼华川芎的有效成分及药理研究进展 J辽宁中医杂志，2014,41(10):2264-2266.