西达苯胺联合R-DHAP方案治疗复发_难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效.pdf

论著西达苯胺联合R DHA P方案治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效王晓伟 a李宁 a刘婷 b王亚琦 b(陕西中医药大学第二附属医院:a 急救中心;b 耳鼻喉科,陕西咸阳 ;西安国际医学中心医院:a 药学部;b 药剂科,陕西西安 )摘要【目的】探讨西达苯胺联合R DHA P方案治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(D L B C L)的临床疗效.【方法】例复发/难治性D L B C L患者,随机分为观察组和对照组.对照组采用R DHA P方案治疗,观察组采用西达苯胺联合R DHA P方案治疗.比较两组肿瘤患者体力状况(E C OG)评分,临床疗效,血清血管内皮生长因子(V E G F)、微球蛋白(MG)水平,药物不良反应以及无进展生存时间.【结果】治疗个疗程后,两组E C OG评分较治疗前均降低(P),且观察组低于对照组(P);观察组的客观缓解率高于对照组(P);两组血清V E G F、MG水平均较治疗前降低(P),且观察组低于对照组(P).两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P).观察组和对照组患者中位无进展生存时间分别为 个月和 个月,两组比较,差异有统计学意义(P).【结论】西达苯胺联合R DHA P方案治疗复发/难治性D L B C L患者能够改善临床症状,疗效确切,同时可以降低血清V E G F、MG水平,延长患者生存时间,且安全可靠.关键词淋巴瘤,大B细胞,弥漫性/药物疗法;抗肿瘤联合化疗方案;治疗结果C l i n i c a lE f f i c a c ya n dS u r v i v a lA n a l y s i s o fC h i d a m i d eC o m b i n e dw i t hR D H A PR e g i m e n i n t h eT r e a t m e n to fR e l a p s e d/R e f r a c t o r yD i f f u s eL a r g eB c e l lL y m p h o m a WANG X i a o w e i,L I N i n g,L I U T i n g,e ta l(Em e r g e n c y C e n t e r,t h eS e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a lo f S h a a n x iU n i v e r s i t yo f C h i n e s eM e d i c i n e,X i a n y a n gS h a a n x i )A b s t r a c t【O b j e c t i v e】T oe x p l o r e t h e e f f i c a c yo fc h i d a m i d ec o m b i n e dw i t hR DHA Pr e g i m e n i nt h e t r e a t m e n to f r e l a p s e d/r e f r a c t o r yd i f f u s el a r g eB c e l ll y m p h o m a(D L B C L)【M e t h o d s】At o t a lo f p a t i e n t sw i t hr e l a p s e d/r e f r a c t o r yD L B C Lw e r e s e l e c t e da n d r a n d o m l yd i v i d e d i n t o t h e o b s e r v a t i o ng r o u p a n d t h e c o n t r o l g r o u p T h e c o n t r o l g r o u pw a s t r e a t e dw i t hR D HA Pr e g i m e n,a n dt h es t u d yg r o u pw a st r e a t e dw i t hc h i d a m i d ec o m b i n e dw i t hR D HA Pr e g i m e n T h eE C O Gs c o r e,c l i n i c a l e f f i c a c y,s e r u mv a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r(V E G F),m i c r o g l o b u l i n(MG)l e v e l s,a d v e r s ed r u g,a n dp r o g r e s s i o n f r e e s u r v i v a l t i m er e a c t i o n sw e r ec o m p a r e db e t w e e nt h et w og r o u p s【R e s u l t s】A f t e rc o u r s e so ft r e a t m e n t,t h eE C O Gs c o r e s o f b o t hg r o u p sw e r e l o w e r(P ),w h i c h t h e s t u d yg r o u p s h o w e d l o w e r t h a n t h e c o n t r o lg r o u p(P )T h eo b j e c t i v e r e m i s s i o nr a t eo f t h eo b s e r v a t i o ng r o u pw a sh i g h e r t h a nt h a to f t h ec o n t r o l g r o u p(P )A f t e r c o u r s e so f t r e a t m e n t,t h e l e v e l so f s e r u m V E G Fa n d MGi nb o t hg r o u p sw e r e l o w e r t h a nt h o s eb e f o r et r e a t m e n t(P );A n dt h e l e v e l so f s e r u mV E G Fa n d MGi nt h eo b s e r v a t i o ng r o u pw e r e l o w e r t h a nt h o s e i nt h ec o n t r o l g r o u p(P )T h e i n c i d e n c eo f a d v e r s e r e a c t i o n s i nb o t hg r o u p sw a sn o t s t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t(P )T h em e d i a np r o g r e s s i o n f r e e s u r v i v a l c u r v e s b e t w e e n t h e o b s e r v a t i o ng r o u p a n d t h e c o n t r o l g r o u pw a s m o n t h s a n d m o n t h s,r e s p e c t i v e l y,w h i c hw a s s t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e(P )【C o n c l u s i o n】C h i d a m i d e c o m b i n e dw i t hR D HA Pr e g i m e n i n t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t sw i t h r e l a p s e d/r e f r a c t o r yD L B C Lc a n i m p r o v e c l i n i c a l s y m p t o m s a n de n h a n c et h e c u r a t i v e e f f e c t I t c a nr e d u c e t h e l e v e l so f s e r u mV E G Fa n d MG,p r o l o n g t h e s u r v i v a l t i m e o f p a t i e n t s,a n d i t i s s a f ea n dr e l i a b l e K e yw o r d sL y m p h o m a,L a r g eB C e l l,D i f f u s e/D T;A n t i n e o p l a s t i cC o m b i n e dC h e m o t h e r a p yP r o t o c o l s;T r e a t m e n tO u t c o m e 中图分类号R 文献标识码Ad o i:/j i s s n 文章编号 (),医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,A p r ,V o l ,N o 通信作者,E m a i l:c o m弥漫大B细胞淋巴瘤(D L B C L)具有高度恶性和侵袭性的特点,临床主要表现为淋巴结肿胀、局部疼痛以及全身发热等症状,严重者可导致患者死亡.临床多采用CHO P方案(环磷酰胺阿霉素长春新碱泼尼松)治疗D L B C L,多数患者治疗后可以提高生存质量,然而,由于容易耐药和复发,仍 然 存 在 部 分 复 发/难 治 性D L B C L患 者.R DHA P方案(利妥昔单抗顺铂地塞米松阿糖胞苷)可用于二线化疗无缓解或复发患者,但疗效有限.西达苯胺是我国生产的新一代组蛋白去乙酰化酶抑制剂,可通过调节蛋白乙酰化发挥抗肿瘤作用,并且可以通过诱导细胞周期停滞,促进肿瘤细胞凋亡.有研究发现,西达苯胺联合常规化疗方案可以增强药物抗肿瘤特性,延长患者生存时间.作者探讨了西达苯胺联合R DHA P方案治疗复发/难治性D L B C L的临床疗效,结果报道如下.资料与方法一般资料选取 年月至 年月陕西中医药大学第二附属医院收治的 例复发/难治性D L B C L患者,依照随机数字表法分为观察组和对照组,每组 例.两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P),具有可比性,见表.研究获医院伦理委员会批准,患者知情同意.表两组一般资料比较(n)组别男/女(例)年龄(岁)A n nA r b o r临床分期(例)期期疾病类型(例)复发者难治者观察组/对照组/纳入与排除标准纳入标准:均符合文献中D L B C L相关诊断标准;均经组织病理学检查确诊;预计生存期个月;至少有个可测量病灶;年龄 岁;二线化疗无缓解或复发患者.排除标准:化疗禁忌证患者;合并其他恶性肿瘤患者;血液性系统疾病;精神障碍;心、肝、肾功能障碍.方法对照组采用R DHA P方案治疗,给予利妥昔 单抗 m g/m,第一天,R o c h eP h a r m a(S c h w e i z)L t d 顺铂(m g/m,第一天,齐鲁制药)地塞米松(m g,第天至第天,天津天药药业)阿糖胞苷g/(md),次/h,第二天,辉瑞制药 化疗,化疗过程中给予保肝、利尿等治疗.观察组在对照组治疗的基础上另给予西达苯胺治疗,m g/次,次/周,于早餐后 m i n服用,d为一个疗程,两组均用药至疾病进展或不能耐受.观察指标体力状况:治疗前和治疗个疗程后采用肿瘤患者体力状况(E C OG)评分评估体力状况,分数越高表示体力状况越差.临床疗效,治疗个疗程后参照WHO标准评定,分为完全缓解(C R)、部分缓解(P R)、疾病稳定(S D)和疾病进展(P D),客观缓解率(C R例数P R例数)/总例数 .血清血管内皮生长因子(V E G F)、微球蛋白(MG)水平:治疗前和治疗个疗程后采集患者空腹静脉血,离心分离血清,采用酶联免疫吸附法测定血清V E G F、MG水平,试剂盒均购自上海晶抗生物工程有限公司.治疗期间药物不良反应:参照常见不良反应事件评价标准(C T C A E)评定,包括胃肠道反应、血液学毒性、乏力、白细胞减少、贫血等.无进展生存时间:通过电话进行随访,随访截止日期为 年月 日,以疾病进展或全因死亡为随访终点.统计学分析应用S P S S 分析.经正态性检验,计量资料用“xs”表示,采用t检验;计数资料用“”表示,采用检验,若理论频数为则需校正;绘制生存曲线,采用L o g r a n k检验.结果两组患者临床疗效比较观察组的客观缓解率()高于对照组(),且差异有统计学意义(P),见表.表两组患者临床疗效比较(n)组别C R(例)P R(例)S D(例)P D(例)客观缓解(例,)观察组 ()对照组 ()两组治疗前后E C OG评分比较治疗前,两组E C OG评分比较,差异无统计学意义(P);治疗个疗程后,两组E C OG评分较治疗前均降低(P),且观察组低于对照组(P),具体见表.表两组治疗前后E C OG评分比较(xs,n,分)组别治疗前治疗个疗程后观察组 对照组 两组治疗前后血清V E G F、MG水平比较治疗前,两组V E G F、MG水平比较,差异无统计学意义(P );治疗个疗程后,两组血清V E G F、MG水平较治疗前均降低(P),且且观察组低于对照组(P),见表.医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,A p r ,V o l ,N o 表两组治疗前后血清V E G F、MG水平比较(xs,n)组别V E G F(n g/mL)治疗前治疗个疗程后 MG(n g/m L)治疗前治疗个疗程后观察组 对照组 两组不良反应发生情况比较两组不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P),经过对症处理后均好转,见表.表两组不良反应发生情况比较(例,n)组别级(例)白细胞减少贫血级(例)胃肠道反应白细胞减少血液学毒性观察组()()()()()对照组()()()()()两组无进展生存时间比较随访期间,观察组有例患者丢失.观察组和对照组患者中位无进展生存时间分别为 个月(C I )和 个月(C I ).两组中位无进展生存时间曲线比较,差异有统计学意义(,P ),见图.图两组患者无进展生存时间曲线图 讨论D L B C L具有较高的组织病理学形态特征和较强的侵袭性,且治疗后易复发,目前关于复发/难治性D L B C L患者尚无统一治疗标准.临床多采用增加药物数量或剂量,缩短治疗间隔时间等措施进行治疗,但易导致药物毒性增大,使患者耐药性增加,不良反应加剧,同时增加了治疗费用.因此,临床急需寻找有效、经济且患者能够耐受的治疗方案.本研究结果显示,治疗后,观察组E C OG评分较对照组低,且观察组的客观缓解率高于对照组,提示西达苯胺联合R DHA P方案治疗复发/难治性D L B C L能够更好地改善患者临床症状,疗效确切.西达苯胺属于苯酰胺类化合物,在骨髓瘤、B细胞淋巴瘤等肿瘤细胞中具有抗肿瘤活性,其作用机制较为复杂,主要包括诱导细胞周期阻滞,诱导肿瘤细胞凋亡、自噬,促进肿瘤细胞分化以及增强免疫细胞抗肿瘤作用等.临床研究发现,组蛋白去乙酰化高表达与D L B C L发生、发展有关,而西达苯胺可以提高B细胞淋巴瘤细胞内的组蛋白H、H 乙酰化水平,进而诱导淋巴瘤细胞周期阻滞,促进肿瘤细胞凋亡.V E G F在肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中呈高表达,参与血管生成,促进肿瘤侵袭、转移.MG是细胞膜上完整组织相容性抗原的构成成分,参与肿瘤增殖、浸润和转移,能够反映肿瘤负荷与肿瘤细胞总数.本研究中,观察组血清V E G F、MG水平更低,说明西达苯胺联合R DHA P方案治疗复发/难 治 性D L B C L患 者 能 够 降 低 血 清V E G F、MG水平,抑制淋巴瘤侵袭、转移.本研究结果显示,两组不良反应发生率无明显差异,说明西达苯胺治疗安全可靠.有研究报道,西达苯胺与利妥昔单抗用于肿瘤患者治疗具有协同效应,采用西达苯胺联合利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松可以提 高 抗 肿 瘤 效 果,延 长 患 者 生 存 时 间.R DHA P方案可以有效控制肿瘤患者疾病进展,提高患者生活质量,在此基础上增加西达苯胺可以提高抗肿瘤特性,进一步抑制肿瘤生长,延长患者生存时间.本研究中,观察组中位无进展生存时间长于对照组,充分证明了上述观点.参考文献S EHNL H,HE R R E R A AF,F L OWE R SCR,e ta l P o l a t u z u m a bv e d o t i n i nr e l a p s e do r r e f r a c t o r yd i f f u s e l a r g eB c e l ll y m p h o m aJJC l i nO n c o l,():HA R R I SLJ,P A T E LK,MA R T I N M N o v e l t h e r a p i e sf o rr e l a p s e do r r e f r a c t o r yd i f f u s e l a r g eB c e l l l y m p h o m aJI n tJM o lS c i,():W I T Z E N S HA R I GM,V I A R D O TA T h em T O R i n h i b i t o r t e m s i r o l i m u s a d d e d t o r i t u x i m a bc o m b i n e dw i t hd e x a m e t h a s o n e,c y t a r a b i n e,a n d c i s p l a t i n u m(R D HA P)f o r t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t sw i t hr e l a p s e do rr e f r a c t o r yD L B C Lr e s u l t sf r o mt h eP h a s e S T O RMt r i a lJH e m a s p h e r e,():温晓莲,赵瑾,苏丽萍西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤的临床效果及安全性J肿瘤研究与临床,():张璐,江晓莉,张治业,等西达本胺联合化疗方案治疗复发/难治性A I T L合并自身免疫性溶血性贫血例并文献复习J临床血液学杂志,():李军民,管忠震,沈悌,等中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(年版)J中华血液学杂志,():王树叶,王晨淋巴瘤简明诊疗策略M北京:人民卫生出版社,:徐应永疗效评价标准在恶性淋巴瘤临床研究中的应用J临床肿瘤学杂志,():(下转第 页)医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,A p r ,V o l ,N o 治疗后并未出现出血风险增加,证实了双联抗血小板治疗此类患者的安全性.但本研究因随访时间较短,未关注伴发H型高血压的A C I患者的卒中复发情况及远期临床预后,此为本文局限性所在.总之,阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷片用于治疗伴发H型高血压的A C I患者,能够降低此类患者的神经功能缺损程度,提高患者治疗有效率且具备较高的安全性.参考文献L E EHL,K I MJT,L E ESJ,e t a l C o m p a r a t i v ee f f e c t i v e n e s so fd u a la n t i p l a t e l e tt h e r a p yw i t ha s p i r i na n dc l o p i d o g r e lv e r s u sa s p i r i nm o n o t h e r a p yi nm i l d t o m o d e r a t ea c u t e i s c h e m i cs t r o k e a c c o r d i n g t o t h e r i s ko f r e c u r r e n t s t r o k e:a na n a l y s i so f p a t i e n t s f r o man a t i o n w i d e,m u l t i c e n t e rr e g i s t r yJC i r cC a r d i o v a s cQ u a lO u t c o m e s,():e J OHN S T ONSC,E A S T ONJD,F A R R ANTM,e t a l C l o p i d o g r e la n da s p i r i ni na c u t ei s c h e m i cs t r o k ea n dh i g h r i s kT I AJNE n g lJM e d,():郭小锋,白海岗丹参川芎嗪注射液联合双联抗血小板治疗老年急性脑梗死的临床疗效和不良反应观察J贵州医药,():Y E MB,C HE NYL,WANGQ,e ta l A s p i r i np l u sc l o p i d o g r e l v e r s u s a s p i r i nm o n o t h e r a p y f o r i s c h e m i c s t r o k e:am e t a a n a l y s i sJS c a n dC a r d i o v a s cJ,():KWONH M,L E EYS,B A EHJ,e t a l H o m o c y s t e i n e a s ap r e d i c t o ro f e a r l yn e u r o l o g i c a ld e t e r i o r a t i o ni na c u t e i s c h e m i cs t r o k eJS t r o k e,():中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组中国急性缺血性脑卒中诊治指南 J中华神经科杂志,():中华医学会心血管病学分会高血压学组,中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组,中国医师协会高血压专业委员会 H型高血压诊断与治疗专家共识J全科医学临床与教育,():宋长曌,刘翠,陈三民,等 H型高血压与脑分水岭梗死的关系J中西医结合心脑血管病杂志,():车静,蔡耘,刘娜,等急性脑梗死患者血糖波动与N I H S S评分、mR S评分及血清炎症因子水平的相关性研究J老年医学与保健,():L ANLH,R ON GX M,S HE N Q Y,e ta l E f f e c to fa l t e p l a s ev e r s u s a s p i r i np l u s c l o p i d o g r e l i na c u t em i n o r s t r o k eJI n tJN e u r o s c 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f t e rC A RT c e l l t h e r a p yi nr e l a p s e d/r e f r a c t o r yd i f f u s e l a r g eB c e l l l y m p h o m aJB l o o dA d v,():THUR E S S ONPO,VAN D E R V E L D E N,GU P T AP,e ta l As y s t e m a t i cr e v i e wo f t h ec l i n i c a le f f i c a c yo ft r e a t m e n t si nr e l a p s e do rr e f r a c t o r yd i f f u s el a r g ebc e l l l y m p h o m aJA d vT h e r,():XUL,F E N GJ,T AN G H,e ta l C h i d a m i d ee p i g e n e t i c a l l yr e p r e s s e sa u t o p h a g ya n de x e r t sc o o p e r a t i v ea n t i m y e l o m aa c t i v i t yw i t hb o r t e z o m i bJC e l lD e a t h D i s,():杨理,张炜,张美兰,等西达本胺联合R C HO P方案治疗复发难治E Z B/C 亚型弥漫大B细胞淋巴瘤一例J中华血液学杂志,():A L B A L AW IIA,M I R R,A B U D UH I E R F M G e n e t i ce f f e c t so fv a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o rA(V E G F A)a n d i t sa s s o c i a t i o nw i t hd i s e a s ep r o g r e s s i o ni nb r e a s tc a n c e rp o p u l a t i o no fs a u d ia r a b i aJA s i a nP a cJC a n c e rP r e v,():C HA ID,L IK,D U H,e t a l m i c r o g l o b u l i nh a sad i f f e r e n t r e g u l a t o r ym o l e c u l a rm e c h a n i s mb e t w e e nE Ra n dE Rb r e a s t c a n c e rw i t hHE R JBMCC a n c e r,():GUANX W,WAN GHQ,B AN W W,e t a l N o v e lHD A Ci n h i b i t o rC h i d a m i d es y n e r g i z e sw i t hR i t u x i m a bt o i n h i b i td i f f u s e l a r g eB c e l l l y m p h o m at u m o u rg r o w t hb yu p r e g u l a t i n gC D JC e l lD e a t hD i s,():(本文编辑:王沪湘)收稿日期 医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,A p r ,V o l ,N o