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1、 山东泰谊制药有限公司验证文献 编号：TY-TS14011-02 远志流浸膏产品工艺再验证方案 08月制定 山 东 泰 谊 制 药 有 限 公 司 SHANDONG TAIYI PHARMACEUTICAL CO.,LTD. 验证方案审核与批准 您下面签字表白您已审视此份验证方案并批准实行。 部 门 签 名 日 期 起草人 生产部 部 门 签 名 日 期 审核人
2、生产部 审核人 质量部 验证小构成员 序号 部 门 签 名 日 期 1 QA 2 生产部 3 质量部 验证小组组长： （签名/日期） 部 门 签 名 日 期 批准人 1有关状况简介 1.1验证产品基本信息 产品名称 远志流浸膏 产品代码 Z005 规格 --- 理论批量 100L 批记录编号 TY-RD18054-02 变更控制编号 ---- 本次验
3、证工艺环节 渗滤、浓缩、乙醇回收、收膏 1.2概述 在前解决、提取车间厂房、空气净化系统、核心设备、公用介质、工艺用水等均已进行了验证并合格基本上，咱们选取远志流浸膏持续生产三批，对远志流浸膏产品生产工艺进行再验证。 所用原辅材料、包装材料均是由合格供应商提供并符合我公司质量原则产品；公司各级人员通过了相应规范和操作技能培训。已建立了系统化生产质量管理文献体系并通过培训和试运营。 公司已具备工艺再验证条件，准备进行工艺再验证，以证明在既有厂房设施、生产设备、机构人员和各项管理制度和规程整体运营下，工艺稳定可靠。 本产品生产工艺及使用设备见《远志流浸膏工艺规程》。验证批生产按现行生产
4、质量程序正常进行。 2验证目及范畴 通过再验证，确认所需验证工艺可以有效并重复地生产出符合预定质量原则与品质中间产品。 提出一种工艺验证方案，该方案拟定在实际操作条件下需要监控核心工艺参数和变量，涉及对中间品样品取样与检测规定，并规定工艺监控及产品检测接受原则。 本次工艺验证工作目是用书面证据来证明当运营操作对的时，远志流浸膏生产工艺过程可以始终一致地生产出符合规定产品。 3风险分析 3.1通过因果关系图（鱼骨图）找出影响工艺再验证效果因素 设备存在故障和设计缺陷 工艺偏差 环境干净度 微生物污染 操作人员操作失误 操作人员操作纯熟限度不够 培训、考核 人为
5、因素 设备因素 物料因素 工艺因素 环境因素 工艺验证 效果 设备操作维护与保养不到位 物料质量存在缺陷 物料变更风险 3.2对影响工艺验证效果工艺参数分析评估 级别 严重限度（S） 1 第1级:可忽视（检查超常,但在合格内） 2 第2级:微小(对患者无不良影响) 3 第3级:中档（产品致投诉、召回，对患者导致不良影响） 4 第4级:严重（给患者导致额外伤害，导致安全事故） 5 第5级:毁灭性（流入市场致多人伤亡） 级别 也许性（P） 1 第1级:稀少(发生频次不大于每年一次) 2 第2级:不太也许发生(发生频次为每半年
6、一次) 3 第3级:也许发生(发生频次为每三个月一次) 4 第4级:很也许发生(发生频次为每一种月一次) 5 第5级:经常发生(几乎每次都也许发生) 级别 可探测性（D） 1 潜在缺陷在到达下一种过程前必定可以被发现或被防止 2 潜在缺陷在到达下一种过程前也许由过程控制发现或防止 3 潜在缺陷在到达下一种过程前不大也许由过程控制发现或防止 4 潜在缺陷在到达下一种过程前被发现也许性非常小 5 当前控制办法无法检测不出潜在缺陷 RPN:风险优先数量级别鉴定 <24 低 可以接受，无需采用办法 24-32 中 一定限度上接受，但应按风险优先级采用办
7、法尽量减少 >32 高 不能接受，尽快采用办法减少 环节/单元 危害 S 也许因素/ 程序失败 P 现行控制 D R P N 需采用办法 采用办法后级别 S P D RPN 人员 验证某些项目浮现偏差或漂移 4 1操作人员操作失误。 2操作人员操作纯熟限度不够。 3 细化、加强人员培训，培训合格方能上岗。 3 36 确认人员已通过培训。 2 2 2 8 设备 产品质量得不到保证。 3 1设备存在故障和设计缺陷； 2设备操作维护与保养不到位。 3 1对设备及配件供应厂家进行严格审核，充分考虑工艺及生产规定预订设备。
8、 2设备各种操作规程必要通过验证是有效。 3核心设备得到良好维护和保养。 2 18 1确认设备验证合格。 2确认各操作文献经批准生效。 3确认设备经良好维护和保养。 2 2 1 4 物料 产品质量得不到保证。 4 1原辅料质量存在缺陷； 2原辅料变更风险。 2 1对原辅料供应厂家进行严格质量审核与审计； 2充分考虑工艺规定及生产需要选购相应级别原辅料； 3仓储条件严格管理,保证原辅料存储安全； 4采用定点供应商。 3 24 1确认原辅料为合格供应商提供。 2确认原辅料为定点供应商采购。 2 1 1 2 工艺 产品质量
9、得不到保证。 4 工艺偏差。 3 1所有生产工艺都需要通过验证和批准 2严格按照通过验证和批准生产工艺中各种条件和参数进行操作。 4 48 1确认生产工艺验证和批准。 2确认生产工艺中各种条件和参数可行性、可操作性。 2 2 2 8 环境 产品质量得不到保证。 4 生产环境未达到规定。 2 1空调净化系统通过验证和批准。2 D级干净区按规定进行监测,保证达到规定。 3 24 1确认空调净化系统经验证。 2对生产环境进行动态监控。 2 1 1 2 4验证工艺规程及编码 《远志流浸膏生产工艺规程》TY-TS31018-02 为现行、有效
10、版本。 5验证进度安排 5.1时间安排： 阶 段 时 间 安 排 第一批生产 第二批生产 第三批生产 6工艺流程图远志饮片 粉碎 渗漉 续漉液 初漉液 乙醇回收 回收后残夜 D级干净区 浓 缩 合并、调节PH 静置 送检 过滤、收清膏 入库 7 原材料及包装材料清单 名称 物料代码 质量原则 文献编码 远志饮片 Y064 远志饮片质量原
11、则 TY-TS2-02 95%乙醇 F001 95%乙醇质量原则 TY-TS23011-02 8生产设备清单 生产工序 生产场合 设备编号 设备名称 型号规格 生产能力 数量 粉碎 粉碎室 TY-01A-008 粗粉碎机 CSJ-250 150～800kg/h 1 渗漉 浸提间 TY-01A-012 渗漉罐 210L --- 4 乙醇回收 提取浓缩间 TY-01A-021 外循环蒸发器 WZⅠ1000 蒸发量：1000kg/h 1 浓缩、收膏 浓缩室 TY-01A-033 真空减压浓缩罐 ZN500 蒸发量：100
12、kg/h 1 9核心工艺质量控制点 工序 质量控制点 监控项目 频 次 粉碎 筛网 筛网目数 1次/班 渗漉 渗漉 渗漉速度 1次/批 浸渍时间 1次/批 浓缩、收膏 真空减压浓缩、收膏 真空度；温度；蒸汽压力 随时/班 性状、相对密度：应符合规定 1次/班 称量入库 称量 品种、数量、批号、衡器，有无双人核对 1次/班 10验证执行有关文献 文献名称 文献编码 远志流浸膏生产工艺规程 TY-TS310018-02 粉碎岗位原则操作规程 TY-WS18070-02 渗漉岗位原则操作规程 TY-WS18043-02 浓缩岗
13、位原则操作规程 TY-WS18038-02 乙醇回收岗位原则操作规程 TY-WS18041-02 收膏岗位原则操作规程 TY-WS18040-02 远志流浸膏内控质量原则 TY-TS25008-02 远志饮片质量原则 TY-TS2-02 95%乙醇质量原则 TY-TS23011-02 11验证前检查 11.1方案培训确认 验证方案起草后人有责任在方案批准后（且在验证明行前）对本次验证有关人员进行培训，培训人员记录见附件，签到表附在报告中。 培训记录见附件1。 11.2有关设施确认 确认空调系统、纯化水系统等验证评价及结论，与否符合GMP。 确认状况详见附
14、件2。 11.3人员健康确认 确认参加验证人员、生产操作人员及检查人员进行健康检查评价及健康状况，与否符合GMP。 确认状况详见附件3。 11.4生产用仪器仪表校验状态确认 对生产所用仪器仪表、衡器等进行校验状况确认，检查与否校验并在合格校验周期内。 确认状况详见附件4。 11.5检查用仪器校验确认 对检查所用仪器进行校验状况确认，检查与否校验并在合格校验周期内。 确认状况详见附件5。 11.6检查、确认验证使用物料使用状态 三批验证使用原料、辅料和包材供应商为固定供应商同批次物料。 确认状况详见附件6。 12验证内容 按照拟定原辅料、包装材料、生产设备、检查仪器和
15、试剂，由各验证小组按照验证方案，持续投料三批，进行远志流浸膏生产工艺验证，并及时、精确、真实记录各工序监控成果。 12.1领料工序 12.1.1目 确认提取使用物料未受到污染,且均已检查合格。 12.1.2检查办法 每件物料外包干净、完整无破损，有合格标签，每批物料附检查报告单。 12.1.3接受原则 每件物料外包干净、完整无破损，有合格标签，每批物料附检查报告单。 12.1.4检查成果：详见附件7。 12.2粗粉碎工序 12.2.1目 通过对经远志中粉目测检查，证明按远志流浸膏工艺规程条件进行，粉碎后远志中粉符合质量规定。 12.2.2原则操作 将远志饮片投入CSJ
16、250粗粉碎机内，过65目筛粉碎。 12.2.3检查成果：详见附件8。 12.3 渗漉工序 12.3.1目 通过对远志渗漉液目测检查，证明按远志流浸膏工艺规程条件进行，经渗漉粉碎后远志渗漉液符合质量规定。 12.3.2原则操作 12.3.2.1取远志中粉，装入210L渗漉罐（设备编码：TY-01A-012）中（装填时应松紧适度，装量以漉器3/4为宜，药面覆以不锈钢筛板压住，以防药渣浮起。）。 12.3.2.2照流浸膏剂与浸膏剂项下渗漉法，用60%乙醇做溶媒，高出药面2cm左右，浸渍24小时，然后进行渗漉操作，以每分钟100～300ml渗漉（不断加入溶媒，补充流出量），收集初漉液
17、85L，另器保存备用。继续渗漉，等有效成分完全漉出，收集续漉液。 12.3.3检查成果：详见附件9。 12.4 乙醇回收 12.4.1 目 12.4.2 原则操作 将收集后远志续漉液通过输送泵打至WZⅠ1000外循环蒸发器内回收乙醇。先打开冷凝器进出口冷却循环水阀门，将待回收液输送至外循环蒸发器内，缓缓启动蒸汽阀门，当蒸发器内液体沸腾后，乙醇蒸汽上升，通过冷凝器冷凝后，成为稀乙醇，输送至稀乙醇贮罐备用。残液通过管道输送至干净区中转罐进一步浓缩。 12.4.3检查成果：详见附件10。 12.5浓缩、收膏工序 12.5.1目：通过对浓缩后远志流浸膏性状、相对密度检查，证明按远志
18、流浸膏工艺规程条件进行工艺操作，浓缩后远志流浸膏符合质量规定。 12.5.2原则操作 12.5.2.1将中转罐内回收乙醇后残液输送入ZN500真空减压浓缩罐内进行浓缩成稠膏状，加入初漉液，混匀，滴加浓氨试液适量使微显碱性（PH值：7.1～7.5），并有氨臭，用60%乙醇调节至相对密度不低于1.03（约与原药材等量），静置，俟澄清，滤过，即得。 12.5.2.2 收膏、请验，称量入库。 12.5.3取样及检测筹划 12.5.3.1取样时间：最后浓缩后验证点； 12.5.3.2取样位置：周转桶上、中、下部位取样； 12.5.3.3取样量：600ml； 12.5.3.4取样工具：吸管
19、 12.5.4检测办法：按《远志流浸膏检查原则操作规程》检测。 12.5.5接受原则：参照《远志流浸膏内控质量原则》。 12.5.6检查成果：详见附件11。 12.5.7动态监测（监测项目：沉降菌及设备表面微生物） 12.5.7.1取样办法：生产过程中对真空减压浓缩房间中核心点进行沉降菌监测。生产过程中对设备进行培养皿接触取样，沉降菌、浮游菌、表面微生物检测：在制定好取样点（见附图1）上采集数据。 真空减压浓缩罐 真空减压浓缩罐 12.5.7.2检测办法：按《沉降菌检测操作规程》TY-WS27004-02、《浮游菌检测操作规程》TY
20、WS27005-02规定进行操作。 12.5.7.3可接受原则：沉降菌、浮游菌及表面微生物符合相应干净区原则。见下表 干净级别 浮游菌cfu/m3 沉降菌（Φ90mm） cfu /4小时 表面微生物 接触（Φ55mm） cfu /碟 动态 动态 动态 D级 200 100 50 12.5.7.4成果记录：见附件12。 12.6 其她验证项目 12.6.1成品质量 12.6.1.1目：评价成品检查办法及检查成果 12.6.1.2评价办法：对成品进行前、中、后抽样检查。 12.6.1.3原则：所有检查成果均符合检查成果规定。 12.6.1.4成果评价：
21、见附表13。 12.6.2质量保证 12.6.2.1文献完整性 -----目：评价生产过程中QA检查办法及检查成果 -----评价办法：审核生产过程中QA检查成果与否对的并记录成对的文献。 -----原则：所有QA文献均对的、完整。 成果评价：见附表12。 12.6.2.2对的检查办法 -----目；评价检查办法对的性 -----评价办法：审核所有检查过程与否均按检查规程规定办法进行检查 -----原则：所有检查办法与规程一致。 成果评价：见附表14。 12.6.2.3检查成果 -----目：评价检查成果对的性 -----评价办法：审核生产过程中检查成果与否在规定原
22、则范畴内（若有任何不符合规定成果均应查明因素，并由质量部部长订立意见。 -----原则：所有检查成果均符合原则规定。 成果评价：见附表15。 13变更和偏差解决 验证过程中如果浮现偏差和变更，应及时告知验证小组对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生主线因素并提出解决办法。所有偏差和变更得到有效解决后，验证方可进入下一环节。偏差解决单和变更单通过批准后其原件必要附在验证报告中。附件16。 14验证成果评价与结论 14.1数据收集 质量科负责收集各项验证、实验成果记录、依照验证、实验成果填写验证报告，报验证小组。 14.2成果评审 验证小组负责对验证成果进行综合审评，做出验证结论
23、发放验证证书，确认再验证周期。 14.3验证数据汇总分析 验证过程中有关活动必要详细真实记录，样品取样和检查需编号管理，规定及时对的标记清晰。取样注意按筹划进行，避免样品漏取和错标。 验证过程中形成有关记录由验证小组指定人员负责收集整顿，可以原件或复印件形式归入验证记录。 验证数据需由验证小组整顿汇总、记录分析，分析成果记录需纳入验证记录。 14.4偏差分析和评价建议 验证过程中偏差和异常必要详细记录和阐明，并通过调查分析评价和解决。 应对验证明行过程和数据分析成果，进行评价和建议，找出局限性之处和改进办法。 14.5验证总结论 验证明行完毕后应得出符合、某些符合或不符合验
24、证原则结论，鉴定验证对象与否可以投入正常使用。 15 再验证 再验证周期：验证小组负责根据确认状况，拟订远志流浸膏产品工艺再验证周期，报验证委员会审批。 16会审及批准： 会审： 批准： ------------------------ 附件1 人员培训记录 公司/部门 被培训人员签名 签到日期
25、 培训师签名 日期 附件2 厂房设施（涉及空调系统）、纯化水系统确认 确认项目 验证报告编号 验证时间 评价及结论 厂房设施（涉及空调系统） 纯化水系统 臭氧消毒系统 压缩空气系统
26、 验 证 结 果 评 定 操作人/日期： 复核人/日期： 附件3 参加验证人员、生产操作人员及检查人员健康确认 序号 姓 名 体检报告编号 体检成果 序号 姓 名 体检报告编号 体检成果
27、 验 证 结 果 评 定 操作人/日期： 复核人/日期： 附件4 生产用仪器仪表校验确认 仪器仪表名称 检定证书编号 校准
28、日期 有效期 校验状态 验 证 结 果 评 定 操作人/日期： 复核人/日期： 附件5 检查用仪器校验确认 仪器仪表名称 检定证书编号 校准日期 有效期 校验状态
29、 验 证 结 果 评 定 操作人/日期： 复核人/日期： 附件6 物料确认 物料名称 物料编号 与否放行 供应商审计与否合格 远志饮片 Y064 95%乙醇 F001
30、 验证成果评估 操作人/日期： 复核人/日期： 附件7 领料工序监控项目及监控成果 项目 评价办法 承认原则 产品批号 确认成果 远志外包装 目视 外包干净、完整无破损，有合格标签，每批物料附检查报告单 95%乙醇外包装 目视 储罐及中转容器干净、完整无破损，有合格标签，每批物料附检查报告单
31、 验 证 结 果 评 定 操作人/日期： 复核人/日期： 附件8 粉碎工序监控项目及监控成果 项目 评价办法 承认原则 产品批号 确认成果 筛网 目测 65目
32、 验 证 结 果 评 定 操作人/日期： 复核人/日期： 附件9 渗滤工序监控项目及监控成果 项目 评价办法 承认原则 产品批号 确认成果 渗滤速度 工艺规定 100～300ml/分钟 浸渍时间 工艺规定 24.0h 95%乙醇 工艺规定 4
33、42.0kg 远志中粉 工艺规定 100.00kg 验证成果评估 操作人/日期： 复核人/日期： 附件10 乙醇回收工序监控项目及监控成果 项目 评价办法 承认原则 产品批号 确认成果 蒸汽压力 压力表 ≤0.5Mpa 温度 温度表 70～85℃ 回收乙醇浓度 工艺规定 6
34、0%-80% 回收乙醇收率 工艺规定 不低于60% 验证成果评估 操作人/日期： 复核人/日期： 附件11 浓缩工序监控项目及监控成果 项目 评价办法 承认原则 产品批号 确认成果 浓缩真空度 真空度表 - 0.06Mpa 蒸汽压力 压力表 ≤0.5Mpa 浓缩温度 温度表
35、 70～85℃ 浓缩合并后PH PH试纸 微显碱性 验证成果评估 操作人/日期： 复核人/日期： 附件12 浓缩工序远志流浸膏质量评价成果 检查项目 取样及检查办法 承认原则 产品批号 确认成果 性状 取600ml远志流浸膏置容器中，由化验室进行性状检查。 检查办法：按《远志流浸膏检查原则操作规程》规定办法进行性状检查。
36、 本品为棕色液体。 相对密度 用性状检查样品，按《远志流浸膏检查原则操作规程》规定办法进行相对密度检测。 不少于1.03（60℃） 验 证 结 果 评 定 操作人/日期： 复核人/日期： 附件13-1 浓缩工序沉降菌动态监测 生产品名 验证批号
37、 采样点编号 培养皿 平均数 备注 1 2 3 4
38、 空白 验 证 结 果 评 定 操作人/日期： 复核人/日期： 附件13-2 浓缩工序浮游菌动态监测 生产品名 验证批号 测试点编号 采样量（L） 培养后菌落数（cfu） 平均浓度（cfu/m3） 成果鉴定 测试点编号
39、 采样量（L） 培养后菌落数（cfu） 平均浓度（cfu/m3） 成果鉴定 测试点编号 空白 采样量（L） ------ 培养后菌落数（cfu） 平均浓度（cfu/m3） 成果鉴定 ------ 验 证 结 果 评 定
40、 操作人/日期： 复核人/日期： 附件13-3 浓缩工序表面微生物动态监测 平皿号 1 2 3 4 5 6 平均数（cfu/碟） 结论
41、 验 证 结 果 评 定 操作人/日期： 复核人/日期：
42、 附件14 成品检查成果汇总表 生产品名 远志流浸膏 验证批号 检查项目 检查原则 检查成果 性状 本品为棕色液体。 相对密度 不少于1.03。 乙醇量 38%-48% 验 证 结 果 评 定 操作人/日期： 复核人/日期： 附件15 质量保证记录确认 生产品名 验证批号 文献项目 评价办法 原则 结论 审核生产过程中QA检查成果与否对的并记录成对的文献 QA文献均对的、完整
43、 验 证 结 果 评 定 审核人： 审核日期: 附件16 检查办法确认记录 生产品名 验证批号 检查项目 评价办法 原则 结论 审核所有检查过程与否均按检查规程规定办法进行检查 检查办法与规程一致 验 证 结 果 评 定
44、 审核人： 审核日期: 附件17 检查成果确认记录 生产品名 验证批号 检查项目 评价办法 原则 结论 审核生产过程中检查成果与否在规定原则范畴内（若有任何不符合规定成果均应查明因素，并由质量科科长订立意见。 所有检查成果均符合原则规定。 验 证 结 果 评 定 审核人： 审核日期:
45、 附件18 变更和偏差解决记录 生产品名 批号 偏差阐明： 也许因素： 偏差分类：□重大 □小 理由： 采用办法：（如需要另附文献） 成果：（如需要另附文献） 建议（如需要另附文献） □ 接受偏差 □ 不接受偏差 理由：（如需要另附文献） 批准人： 日期： 附件19 验证证书 ★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★ 依照《药物生产质量管理规范》规定，对 验证。经我司关于部门进行验证审
46、查，成果符合验证规定，批准使用。 特发此证。 验证项目名称： 验证报告编码： 验证完毕日期： 有 效 期： 批准人： 年 月 日 备 注： 1．设备（公用系统）、工艺应在当前验证条件下使用，使用条件发生变更，应报验证领导小组审核，必要时重新验证。 2．设备（公用系统）应按批准原则使用、维护保养程序进行操作、维护和保养。
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