氮气系统验证专项方案.doc

验 证 方 案验证方案名称小容量注射剂生产用氮气系统验证方案验证方案编码起草人日 期车间负责人日 期验证人员有关部门审核审核意见签 名日 期检测中心审核意见设备动力部审核意见生产部审核意见质保部审核意见生产副总经理验证领导小组组长(质量副总经理)目 录1、目2、验证范畴3、职责4、参照法规、国标及文献5、通用办法6、制氮系统描述7、顾客需求8、设计确认9、安装确认10、运营确认11、性能确认12、漏项与偏差小容量注射剂生产用氮气系统验证方案1、 目确立小容量注射剂生产用氮气系统验证办法，指引验证明行。2、 验证范畴 本方案合用于小容量注射剂生产用氮气系统验证。3、职责3.1验证领导小组3.1.1负责验证方案批准。3.1.2负责验证协调工作，以保证本验证方案规定项目顺利实行。3.1.3负责验证数据及成果审核。3.1.4负责验证报告审批。3.1.5负责发放验证证书。3.1.6负责验证周期确认。3.2质保部3.2.1负责审视验证方案和报告。3.2.2验证成果评价。3.2.3验证文献确认。3.2.4现场监督保证整个验证过程按照验证方案进行。3.2.5负责验证文献管理，仪器仪表校正。3.3生产部3.3.1 负责验证明行。3.3.2负责验证协调工作。3.3.3培训、考核人员。3.3.4起草关于规程。3.3.5会签验证报告。3.4设备动力部在公用系统、氮气系统维修等各项工作中提供及时可靠支持和服务。3.5生产车间3.5.1负责验证方案、报告制定。3.5.2在生产部组织下，按照验证方案进行实行。3.5.3收集验证资料，填写相应验证记录。3.6检测中心3.6.1负责验证所需样品、试剂、试液等准备。3.6.2负责取样和检测，并将检测成果反馈到有关部门。3.7 验证小组验证小构成员姓名部门及职务职责组 长负责验证方案、报告起草，组织验证明行。组 员参加验证方案实行。参加验证方案实行。参加验证方案实行。参加验证方案实行。参加验证方案实行。参加验证方案实行。参加验证方案实行。4、参照法规、国标及文献药物生产质量管理规范（修订）药物生产验证指南（）纯氮、高纯氮和超纯氮GBT8979-无菌制剂生产核心控制指引5、 通用办法：记录测试数据工作通用原则。5.1 保证每一文献是可追溯，它应有标题、文献编码、版本号，系统参照（例如项目号）。5.2 文献中每个注解、记录等都应当清晰、易读懂、有日期和有签名。不能使用铅笔、圆珠笔、钢笔，应使用签字笔记录数据。5.3 每次测试必须是：5.3.1 以数字化形式记录成果。5.3.2 如果在本次测试格式中并没有描述测试程序，请此外写明测试程序。5.3.3 附上在测试过程中记录数据，签名并注明日期，写清晰是哪一次测试，如果一次测试中浮现各种附件，每个附件应以X/Y形式清晰表达出来，并签名和注明日期。5.3.4 每次测试应签名和注明日期（执行人和审核人签名必须浮现）。5.3.5 如果有些测试没有进行，在偏差表中写明未执行因素和预测执行日期。5.3.6 在文献中不要使用修正液，修改错误必须按照记录原则管理规程SMP080007进行。6、制氮系统描述6.1 制氮系统构造和工作原理制氮系统分为原料空气供应系统、吸附分离制氮系统、氮气分派系统。原料空气供应系统涉及空压机、冷干机、过滤器、空气缓冲罐，用于原料空气供应；吸附分离制氮系统由两个内装碳分子筛吸附器、一组气动阀和一套自控系统构成，原料空气在额定压力下，供应由两个吸附器构成变压吸附装置，每个吸附器进行吸附、均压、排气和充压四个重要工作过程。它们交替工作，持续供应原料空气持续产出氮气。氮气分派系统由氮气缓冲罐、调压阀、流量计、氮气分析仪和一组阀门构成。吸附分离系统制得产品氮气，一方面通过氮气缓冲罐，氮气纯度均衡后，通过调压阀调至额定压力，再经流量计计量、氮气分析仪分析后，不全格氮气排放，合格氮气供生产使用。过滤器、空气缓冲罐采用碳素构造钢（Q235B），吸附器、氮气缓冲罐采用碳素构造钢(Q345R)材质制作。 所产氮气应符合：纯氮、高纯氮和超纯氮GB/T8979-、药物生产质量管理规范修订附录1原则。吸附器16.2 工艺流程图压缩空气供应空气缓冲罐吸附器2各使用点氮气储罐氮气缓冲罐7、顾客需求顾客需求有关内容及成果见小容量注射剂生产用氮气系统顾客需求。8、 设计确认设计确认有关内容及成果见小容量注射剂生产用氮气系统设计确认报告。9、 安装确认在设计确认已完毕，并且设计确认报告已经批准后，方可开始安装确认。9.1 目本确认目是确认小容量注射剂生产用氮气系统安装所需技术资料齐全，安装条件及整个安装过程符合设计规定。9.2 确认范畴本文献合用于小容量注射剂生产用氮气系统安装确认。9.3 确认内容9.3.1 人员培训确认9.3.1.1 目确认本次实行确认人员均得到有关培训，保证确认有效、顺利进行。9.3.1.2 可接受原则参加本次确认所有人员均已接受培训，并培训合格。9.3.1.3 检查及评价成果IQ表1 检查及评价成果检查项目文献编码小容量注射剂生产用氮气系统验证方案培训人员名单部 门姓名与否通过培训日期质保部是 否质保部是 否小容量注射剂车间是 否小容量注射剂车间是 否小容量注射剂车间是 否小容量注射剂车间是 否检测中心是 否检测中心是 否偏离阐明结论确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.2 技术资料确认IQ表2 技术资料确认检查项目可接受原则检查办法与否符合规定产品采购合同有产品采购合同。查看合同，所购设备型号、数量等必要与合同一致，合同在设备动力部保存完好。是 否产品阐明书有产品阐明书。查看产品阐明书，顺序和内容描述必要对的，阐明书在设备动力部保存完好。是 否产品合格证有签字确认产品合格证明书。查看产品合格证明，资料在设备动力部保存完好。是 否竣工图各部件竣工图齐全。查看竣工图，资料在设备动力部保存完好。是 否检查证书各装置均有检查证书。查看检查证书，资料在设备动力部保存完好。是 否产品质量证明书各装置均有产品质量证明书。查看产品质量证明书，资料在设备动力部保存完好。是 否仪表检定所有需要检定仪表应有检定证书，并贴有合格证。查看检定证书和合格证。是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.3 安装位置确认IQ表3 安装位置确认检查项目可接受原则检查办法与否符合规定安装位置小容量注射剂生产用氮气系统安装于小容量注射剂车间制氮间，操作间为普通生产区，安装后应有足够操作空间，以便于操作、维修和清洗。查看现场是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.4 氮气系统外观确认IQ表4 氮气系统外观确认序号检查项目安装规定与否符合规定1氮气系统完整性零部件应齐全。是 否2制氮装置表面质量外观应完好、光滑、无凹凸损伤。是 否3各传动装置应灵活，无卡阻。是 否4PLC应完好，敏捷。是 否5阀门应完好，开关自如无卡阻，无泄漏。是 否6管道、零部件连接管道、零部件连接应完好，无泄漏。是 否7开关按钮开关灵活有效。是 否8显示屏、批示灯各显示屏、批示灯应正常显示。是 否9急停按钮急停按钮应完好，按钮应自如且敏捷。是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.5 核心部件材质与连接确认IQ表5 核心部件材质与连接确认检查项目可接受原则检查办法与否符合规定内外表面检查设备表面应平整光洁，无划痕，无毛刺、无锐边、无锈蚀，无死角，便于清洁；焊接处焊缝光滑平整，无气眼、砂眼、焊渣等。现场查看是 否重要部位材质制氮系统过滤器、空气缓冲罐壳体材质为碳素钢（Q235B），左右吸附器、氮气缓冲罐壳体材质为碳素钢（Q345R）。查看材质阐明书是 否管道、球阀材质均为304不锈钢，球阀为卫生球阀。管径为25mm。密封垫为硅胶垫。查看材质阐明书是 否管路过滤器滤芯材质为聚四氟乙烯，过滤精度0.45m。查看材质阐明书是 否阀门与管道连接各分支与主管道连接采用从上端开口焊接方式，保证供气管路流通，无盲管。阀门与管道采用卫生卡箍连接，中间加硅胶密封圈。现场查看是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.6 配套设施确认IQ表6 配套设施确认类别项 目安装规定检查成果与否符合规定安装环境普通生产区是 否电源电压AC 220V V是 否频率50HZ HZ是 否接地接地良好 是 否压力给定值吸附器进口压力0.60.8 MPa MPa是 否氮气缓冲罐出口压力00.7 MPa MPa是 否仪表空气压力0.250.35 MPa MPa是 否空气缓冲罐0.60.8 MPa MPa是 否吸附器0.60.7MPa MPa是 否氮气缓冲罐0.60.7MPa MPa是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.7 仪器、仪表确认IQ表7 仪器、仪表确认序号项目数量可接受原则检查办法与否符合规定1流量计（VA10-15）1量程为020m3/h现场检查是 否2流量计（LZB-3WB）1量程为01m3/h现场检查是 否3温度压力表1压力量程03.8MPa温度量程-8080现场检查是 否4压力表8量程为01MPa现场检查是 否5压力表2量程为01.6MPa现场检查是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.8 润滑保养性能确认IQ表8 润滑保养性能确认润滑保养装置润滑油厂家润滑油型号 润滑与否良好与否符合规定仪表气二联件油雾器是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.9 氮气系统气压实验确认IQ表9 氮气系统气压实验确认目确认氮气分派管路无泄漏程序用氮气将管道内压力升到工作压力0.25MPa，检查焊接点无泄漏。合格后，再将压力升到实验压力0.5MPa，检查焊接点无泄漏，同步保压6个半小时，压力表读数无变化，即为合格。项目测试压力时间压力表读数与否符合规定开始0.5MPa是 否结束 是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.10 过滤器参数确认表IQ表10 过滤器参数确认表安装位置重要技术参数与否符合规定规格尺寸滤芯材质过滤精度滤芯种类用途接口形式过滤介质制氮间10英寸单芯聚丙烯0.45m折叠筒式压缩空气进口初滤226接口压缩空气是 否制氮间10英寸单芯聚丙烯0.45m折叠筒式压缩空气进口初滤226接口压缩空气是 否制氮间10英寸单芯聚丙烯0.2m折叠筒式氮气进口初滤226接口氮气是 否浓配间5英寸单芯聚四氟乙烯0.01m折叠筒式氮气终端过滤226接口氮气是 否稀配间5英寸单芯聚四氟乙烯0.01m折叠筒式氮气终端过滤226接口氮气是 否灌封间5英寸单芯聚四氟乙烯0.01m折叠筒式氮气终端保护过滤226接口氮气是 否灌封间聚四氟乙烯0.01m囊式氮气终端过滤226接口氮气是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.4 最后结论 （1） 由安装确认综合评价执行人员做最后结论，由生产部、质保部及有关部门负责人对确认结论进行审核和批准。安装确认最后结论最后结论：对确认成果和原始数据进行审核，并得出小容量注射剂生产用氮气系统安装确认最后结论：口通过 口不通过如果有未解决偏差，请填写如下内容：确认这些未解决偏差与否会影响下一步工作：口是 口否 结论人日期审核人日期审核人日期（2）由验证领导小组组长依照最后结论进行审核和批准安装确认合格证书。安装确认合格证书确认项目小容量注射剂生产用氮气系统安装确认确认规定及目本确认目是确认氮气系统安装所需技术资料齐全，安装条件及整个安装过程符合设计规定。确认报告编号确认报告名称小容量注射剂生产用氮气系统安装确认报告该确认项目及报告已经审核无误，予以批准，特此证明。 验证领导小组组长： 年 月 日10、运营确认在安装确认已完毕，并且安装确认报告已经批准后，方可开始运营确认。10.1 目本确认目是小容量注射剂生产用氮气系统能在预期设计规定范畴内精确地运营，并能完全达到规定技术指标和使用规定。10.2 确认范畴合用于小容量注射剂生产用氮气系统运营确认。10.3 确认内容10.3.1 有关文献确认OQ表1 有关文献确认文献名称文献编码与否符合规定员工培训原则管理规程 是 否技术档案管理员兼计量管理员岗位职责 是 否无菌检查人员岗位职责 是 否取样员岗位职责 是 否干净区人员卫生原则管理规程 是 否氮气发生器原则操作规程 是 否全自动过滤器完整性测试仪原则操作规程 是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.2 使用仪器确认OQ表2 使用仪器确认设备名称型号生产厂家与否完好全自动过滤器完整性测试仪是 否DHG-9246A型电热恒温鼓风干燥箱是 否Y09-5100型激光尘埃粒子计数器是 否SPY-2型玻璃恒温水浴是 否MJ-250B霉菌培养箱是 否LRH-250生化培养箱是 否立式压力蒸汽灭菌器是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.3 仪器、仪表校验确认OQ 表3 仪器、仪表校验确认序号项目接受原则校验日期有效期至与否符合规定1流量计（VA10-15）量程为020m3/h是 否2流量计（LZB-3WB）量程为01m3/h是 否3温度压力表压力量程03.8MPa温度量程-8080是 否4压力表01MPa是 否5压力表01MPa是 否6压力表01MPa是 否7压力表01MPa是 否8压力表01MPa是 否9压力表01MPa是 否10压力表01MPa是 否11压力表01MPa是 否12压力表01.6MPa是 否13压力表01.6MPa是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.4 运营前检查OQ表4 运营前检查检查项目可接受原则检查办法与否符合规定清洁状况设备处在完好已清洁状态，且在有效期范畴内。现场检查是 否设备外观检查设备应完好，表面光滑，无凹凸损伤。现场检查是 否电源与否已接通应为220V，50Hz。现场检查是 否各部位连接应紧固。现场检查是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.5 完整性测试OQ表5 完整性测试使用点滤芯材质厂家过滤精度湿润介质完整性压力完整性测试成果与否符合规定浓配间聚四氟乙烯0.01m无水乙醇0.07Mpa是 否稀配间聚四氟乙烯0.01m无水乙醇0.07Mpa是 否灌封间聚四氟乙烯0.01m无水乙醇0.07Mpa是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.6 管道、阀门确认OQ表6 管道、阀门确认检查项目可接受原则检查办法与否符合规定连接管道管道连接完好，无泄漏。按照SMP050009设备密封原则管理规程规定现场检查。是 否手动阀门打开每个阀门时，阀门应处在完全打开状态；关闭时，阀门应处在完全关闭状态，且开关灵活，无卡阻，无泄漏。手动开关所有阀门密封性按SMP050009设备密封原则管理规程规定检查。是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.7 氮气系统空载运营确认表OQ表7 氮气系统空载运营确认表序号操作程序运营规定检查成果与否符合规定1启动空压机。空压机压力应不得低于0.7MPa，无泄漏。空气缓冲罐压力应在0.60.8MPa之间。a.空压机压力 MPa。b.空气缓冲罐压力 MPa。是 否2将仪表空气调压阀输出压力调至0.250.3MPa。仪表空气调压阀输出压力不得超过0.4MPa。a.仪表空气调压阀输出压力 MPa。是 否3两个吸附器进行吸附、均压、排气和冲压。两个吸附器应交替工作，持续产出氮气。是 否4吸附器压力。应在0.60.7MPa之间。a.吸附器压力 MPa。是 否5氮气缓冲罐压力。应在0.60.7MPa之间。a.氮气缓冲罐压力 MPa。是 否6氮气缓冲罐达到0.6MPa后启动放空阀。应能将不合格氮气排出。是 否7按急停按钮后。制氮装置应及时停止运转。是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.4 最后结论 （1）由运营确认综合评价执行人员做最后结论，由生产部、质保部及有关部门负责人对确认结论进行审核和批准。运营确认最后结论最后结论：对确认成果和原始数据进行审核，并得出小容量注射剂生产用氮气系统运营确认最后结论：口通过 口不通过如果有未解决偏差，请填写如下内容：确认这些未解决偏差与否会影响下一步工作：口是 口否 结论人日期审核人日期审核人日期（2）由验证领导小组组长依照最后结论进行审核和批准运营确认合格证书 运营确认合格证书确认项目小容量注射剂生产用氮气系统运营确认确认规定及目本确认目是确认小容量注射剂生产用氮气系统能在预期设计规定范畴内精确地运营，并能完全达到规定技术指标和使用规定。确认报告编号确认报告名称小容量注射剂生产用氮气系统运营确认报告该确认项目及报告已经审核无误，予以批准，特此证明。 验证领导小组组长： 年 月 日11、性能确认在运营确认已完毕，并且运营确认报告已经批准后，方可开始性能确认。11.1 目本确认目是确认小容量注射剂生产用氮气系统在正常生产条件下，以生产工艺为指引，以空气为原料进行实验，系统各项性能指标满足生产工艺规定。11.2 确认范畴合用于小容量注射剂生产用氮气系统性能确认。11.3 确认内容11.3.1 运营前检查PQ表1 运营前检查检查项目可接受原则检查办法与否符合规定清洁状况设备处在完好已清洁状态，且在有效期范畴内。现场检查是 否设备外观检查设备应完好，表面光滑，无凹凸损伤。现场检查是 否电源与否已接通应为220V，50Hz。现场检查是 否各部位连接应紧固。现场检查是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：11.3.2 氮气浓度确认PQ表2 氮气浓度确认序号操作环节性能规定检查成果与否符合规定1启动氮气分析仪上取样流量计阀，流量调至0.4L/min，用取样管插上氧电极。放空不合格氮气，将氮气分析仪内氧气置换干净。氮气分析仪内部氧气应能被置换干净。氮气分析仪浓度应显示不低于99.99%。是 否2当氮气分析仪浓度显示99.99%后，通过1小时再打开微量氧分析仪背面检测开关。打开微量氧分析仪取样流量计，流量调至300L/min。最后微量氧分析仪显示氧气含量应为不大于50.0ppm。氧气含量 ppm是 否偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：11.3.3 气味测试11.3.3.1 检测用仪器与设施：秒表、减压阀、支架。11.3.3.2 检测程序：在检测点安装9cm过滤膜支架，内装过滤膜，滤膜孔径为0.22m；调节减压阀，使支架侧压力为1.01.2kg/cm2；保持此状态吹气1h以上；吹气后检查过滤膜。11.3.3.3 可接受原则：吹气后过滤膜应当无油臭、异味和恶臭味；无异物以及着色。PQ表3 气味测试记录使用点编号测试成果1测试成果2测试成果3是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否可接受原则：吹气后过滤膜应当无油臭、异味和恶臭味；无异物以及着色。符合原则：是；不符合原则：否。偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注： 11.3.4 水分测试11.3.4.1 检测用仪器：秒表、气体流量计、Water vapor 5/a-P检测管。11.3.4.2 检测环境规定：环境温度应在040，测试前应先进行减压。11.3.4.3 检测程序：（1） 将流量计一端连接至氮气出口，同步调节流量为2L/min。（2） 运用检测管开管器折断检测管两端。（3） 将检测管迅速插入流量计另一端中，箭头为通气方向并及时打开计时表。（4） 通气25分钟后读取黄色批示层变红棕色长度，变色末端所相应读数即为样本气体含水量。11.3.4.4 水分测试可接受原则：15ppm（10mg/m3）。11.3.4.5 测试频次每个氮气使用点持续测试3次。11.3.4.6 测试成果PQ表4 水分测试记录使用点编号测试成果1测试成果2测试成果3 可接受原则：水分15ppm（10mg/m3）。偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注： 11.3.5 油分测试11.3.5.1 检测用仪器：秒表、气体流量计、Oil 10/a-P检测管。11.3.6 微粒测试（1） 按示意图进行连接。开进气阀和出气阀，持续通入被测气体15分钟，将瓶内空气导净。关闭出气阀门使被测气体只从集气斗导出5分钟。将尘埃粒子计数器采样管对准集气斗进行采样。每个氮气使用点测试3次。 微粒测试示意图（2） 可接受原则各使用点通过滤氮气中悬浮粒子数应符合A级干净空气动态规定：粒径0.5m，粒子每立方米应3520个；粒径5m，粒子每立方米应20个。（3） 测试频次每个氮气使用点持续测试3次。（4） 测试成果 氮气微粒测试表使用点编号使用级别测试成果1测试成果2测试成果30.5m5m0.5m5m0.5m5mC级平均值C级平均值A级平均值可接受原则：C级：粒径0.5m，粒子每立方米应35个；粒径5m，粒子每立方米应2900个。A级：粒径0.5m，粒子每立方米应3520个；粒径5m，粒子每立方米应20个。偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：11.3.7 无菌检查（1） 测试办法将400ml注射用水倒入三角烧瓶中。按图装置连接121，灭菌20分钟备用。将上述三角烧瓶接入使用点，保持一定压力，让气体从三角烧瓶底部缓缓通过注射用水，30分钟后，关闭进气阀和出气阀，送检测中心检测。无菌操作取上述办法得到注射用水样品100ml，抽滤。将滤膜放入培养基内，33，培养14天。每个氮气使用点测试3次。 无菌取样示意图（2） 可接受原则：无菌检查成果应为阴性。（3）测试频次每个氮气使用点持续测试3次。（4）测试成果 氮气无菌测试表使用点编号测试成果1测试成果2测试成果3可接受原则：无菌检查成果应为阴性。偏离阐明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：11.4 最后结论 （1）由性能确认综合评价执行人员做最后结论，由生产部、质保部及有关部门负责人对确认结论进行审核和批准。性能确认最后结论最后结论：对确认成果和原始数据进行审核，并得出小容量注射剂生产用氮气系统性能确认最后结论：口通过 口不通过如果有未解决偏差，请填写如下内容：确认这些未解决偏差与否会影响寻常监测：口是 口否 结论人日期审核人日期审核人日期（2）由验证领导小组组长依照最后结论进行审核和批准性能确认合格证书 性能确认合格证书确认项目小容量注射剂生产用氮气系统性能确认确认规定及目本确认目是确认小容量注射剂生产用氮气系统在正常生产条件下，以空气为原料进行实验，系统各项性能指标满足生产工艺规定。确认报告编号确认报告名称小容量注射剂生产用氮气系统性能确认报告该确认项目及报告已经审核无误，予以批准，特此证明。验证领导小组组长： 年 月 日12、漏项与偏差12.1 本方案在实行过程中如发生漏项或偏差，应按偏差原则管理规程SMP01进行分析和纠偏并填写偏差报告。12.2 由偏差解决小组依照调查，确认主线因素，评估对产品或过程潜在影响，需要变更应按照变更控制原则管理规程SMP03实行变更。