严重不良反应判定评价基础标准.doc

常 见 严 重 药 品 不 良 反 应
技术规范及评价标准

过敏性休克药品不良反应判定评价标准
过敏性休克是外界一些抗原性物质进入机体后，关键经过免疫机制在短时间内发生强烈全身变态反应综合征，因为抗体和抗原结合使机体释放部分生物活性物质如组胺、缓激肽、5-羟色胺和血小板激活因子等，造成全身毛细血管扩张和通透性增加，心排血量急剧下降，血压下降达休克水平。过敏性休克表现和程度，依机体免疫反应强度、用药路径等不一样而存在很大差异。通常忽然发生且很猛烈，若不立即处理，常可危及生命。
一、过敏性休克临床特点
1、皮肤粘膜表现：往往是过敏性休克最早且最常出现征兆，包含有一过性皮肤潮红、周围皮痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，继之出现多种皮疹，重者可发生血管神经性水肿；还可出现鼻、眼、咽喉粘膜充血、水肿等。
2、呼吸系统表现：胸闷、气短、呼吸困难、窒息感、发绀等。
3、心血管系统表现 常可见血压快速下降，收缩压降至90mmHg以下或比基础血压降低20%或脉压差小于20mmHg。病人还出现心悸、出汗、面色苍白，然后发展为四肢厥冷、发绀、脉搏细弱、心动过速及晕厥等。
4、神经系统表现：头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。
5、消化系统表现：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，严重可出现血性腹泻。
二、药品不良反应/事件病例汇报中，过敏性休克判定标准
1、血压下降为必需指标，再伴有呼吸系统、心血管系统、神经系统表现1-2个指标即可判定；
2、汇报情况符合血压诊疗标准，同时临床过程描述中有抗过敏诊疗经历，如“肾上腺素、糖皮质激素”诊疗后好转，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”；
3、汇报人认为是过敏性休克，而现有病例汇报信息无明确证据反驳，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”，如不良反应过程描述欠缺多，请汇报人追踪原始病例，补充汇报情况。
三、关联性评价
关联性评价根据肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价6级评价标准进行评价。
1、用药和过敏性休克出现有合理时间关系：本病大全部在用药过程中发生，多数患者在首次使用30分钟内发生症状，也有少数患者在连续用药数天后发生。
2.过敏性休克符合该药已知不良反应类型：药品说明书中已经有、文件中已记载、WHO数据库或国家药品不良反应监测中心病例汇报数据库中已经有。
3.停药后，经过对症诊疗反应消失或减轻。
4.再次使用可疑药品后再次出现一样反应。
5.过敏性休克无法用并用药品相关作用、患者病情进展、其它诊疗影响来解释。
肯定：符合1-5条；
很可能：符合1、2、3、5条；
可能：符合1-3条；
可能无关：不符合1-5条；
待评价：报表内容填写不齐，等候补充，或因果关系难以定论，缺乏文件资料佐证；
无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。

严重过敏样反应药品不良反应判定评价标准
依据国家药品不良反应监测中心病例汇报数据库中现有数据信息，由过敏性或非过敏性机制引发，累及多个系统、引发患者很多症状，而其临床表现类似于过敏反应药品不良反应，为过敏样反应。
一、过敏样反应临床特点
1、皮肤粘膜表现：有一过性皮肤潮红、周围皮痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，继之出现多种皮疹，重者可发生血管神经性水肿；还可出现鼻、眼、咽喉粘膜充血、水肿等。
2、呼吸系统表现：胸闷、气短、呼吸困难、窒息感、发绀等。
3、心血管系统表现 病人先有心悸、出汗、面色苍白，然后发展为四肢厥冷、发绀、脉搏细弱、心动过速及晕厥等。
4、神经系统表现：头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。
5消化系统表现：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，严重可出现血性腹泻。
二、药品不良反应/事件病例汇报中，“严重过敏样反应”判定标准
1、患者表现类似于过敏性休克，但药品不良反应过程描述里无或达不到休克血压指标严重不良反应；
2、患者出现累及三个（含）以上系统、且必需含呼吸系统或心血管系统或神经系统损害严重不良反应；
3、患者出现累及三个（含）以上系统损害不良反应，且需要抢救或住院诊疗才可恢复严重不良反应。
注：如不属于严重过敏样反应，不良反应名称按具体症状填写。
三、关联性评价
根据肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价6级评价标准进行评价。
1、合理时间关系：过敏样反应时间发生在用药过程中或用药后数小时或数日内；
2、怀疑药品类型：已知能够发生过敏或过敏样反应药品，包含药品说明书、文件资料或数据库资料等。
4、停药或减量后，经抗过敏诊疗反应消失或减轻。
3．再次使用后再次激发过敏样反应甚或过敏性休克。
5.过敏样反应无法用并用药品相关作用、患者病情进展、其它诊疗影响来解释。
肯定：符合1-5条；
很可能：符合1、2、3、5条；
可能：符合13条；
可能无关：不符合1-5条；
待评价：报表内容填写不齐，等候补充，或因果关系难以定论，缺乏文件资料佐证；
无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。

严重皮肤粘膜损害药品不良反应判定评价标准
药品所致皮肤粘膜不良反应是指和使用药品相关皮肤和粘膜损害。
一、皮肤粘膜损害涵盖内容
病例汇报中常见和药品相关皮肤粘膜损害不良反应名称（WHO-ART）、症状、临床诊疗，包含：潮红、瘙痒、风团、红斑、水疱、丘疹、荨麻疹、多形性红斑型药疹、重症多形红斑型药疹、大疱表皮松解型药疹，剥脱性皮炎（红皮病）型药疹、其它重症药疹、脱发等。
二、重症药疹临床特点和诊疗标准
重症药疹关键包含：重症多形红斑型药疹、大疱表皮松解型药疹，剥脱性皮炎型药疹等。
1、大疱性表皮松解型药疹临床特点：①起病急，皮疹多于1-4d发病，皮疹累及全身；②皮疹开始为弥漫性鲜红色或紫红色斑片，快速出现松弛性大疱，尼氏征阳性；③均伴发烧，体温常在39~40℃，肝、肾、心、脑、胃肠等内脏器官常有不一样程度受累；④病情重、预后较差，死亡率高。
诊疗关键点：符合1、2、3条者。
2、剥脱性皮炎（红皮病）型药疹临床特点：①有一定潜伏期；②病程长，通常超出1个月；③常伴有发烧、淋巴结肿大及内脏损害；④皮疹波及全身，表现为全身红斑、潮红、大片脱屑；⑤病情重。
诊疗关键点：符合3、4条者。
3、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson syndrome）临床特点：①可有流感样前驱症状; ②躯干、四肢可见红斑、水疱、大疱、 糜烂；③常伴有高热和全身中毒症状（如乏力、白细胞升高、关节肌肉疼痛等），和肝肾等内脏损害；④眼、鼻、口腔及外生殖器等粘膜糜烂；⑤部分患者可累及呼吸道、消化道、肾脏等内脏。
诊疗关键点：符合2、3、4条者。
三、药品不良反应/事件病例汇报中，严重皮肤粘膜损害判定标准
符合以下条件之一判定为严重皮肤粘膜损害：
1、、大疱性表皮松解型药疹；
2、剥脱性皮炎（红皮病）型药疹；
3、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson syndrome）；
4、不良反应名称填写为重症药疹、大疱性表皮松解型药疹、剥脱性皮炎（红皮病）型药疹、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson syndrome），但不良反应过程描述中缺乏关键性文字；
5、其它符合严重药品不良反应诊疗标准皮肤粘膜损害：可引发死亡，或对生命有危险并能够造成人体永久或显著伤残，或对器官功效产生永久损伤，或需住院或使住院时间延长皮肤粘膜损害。
四、关联性评价
1、皮肤粘膜损害和用药有合理时间关系：皮肤粘膜损害要符合各型药疹发病特点；
2、说明书、文件或国家中心数据库支持该品种药品引发皮肤粘膜损害；
3、停药后, 皮肤及粘膜损害减轻或消失；
4、再次使用后出现一样皮肤粘膜损害；
5、反应可排除合并用药、患者原有疾病病情进展和其它诊疗影响。
肯定：符合1-5条；
很可能：符合1、2、3、5条；
可能：符合1-3条；
可能无关：不符合1-5条；
待评价：报表内容填写不齐，等候补充，或因果关系难以定论，缺乏文件资料佐证；
无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。

肝损害药品不良反应判定评价标准
药品性肝损害是指因为药品或/及其代谢产物引发肝脏损害。能够发生在以往没有肝病史健康者或原来就有严重肝病病人，在使用某种药品后发生程度不一样肝脏损害，均称为药品性肝损害。为统一药品性肝损害定义，保障药品不良反应/事件汇报和评价规范性，特制订本标准，以对药品性肝损害及其严重程度进行分级，规范判定评价标准。
一、肝损害临床特点和诊疗标准
（一）临床特点
药品性肝损害表现和多种肝病表现相同，能够表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。药品性肝损害全部有一定潜伏期, 通常为4-8周。关键表现为乏力、食欲不振及黄疸, 有些患者可同时出现皮疹、肾损害等其它脏器表现。
（二）诊疗标准
1．定义
使用正常剂量药品过程中，出现：
（1）连续2次检测ALT＞40U/L（正常值上限），或/和TB＞1×ULN（正常值上限）
（2）或单次检测ALT＞2×ULN（正常值上限2倍）或TB＞2×ULN（正常值上限）；符合上述2项内容之一即可定义为肝损害。
2. 严重程度分级（以转氨酶和总胆红素为关键指标，能够加上凝血酶原时间活动度、白蛋白等其它指标）
（1）轻度肝损害：ALT异常伴1×ULN＜TB≤5×ULN；病人无症状或仅有轻微症状。
（2）重度肝损害：ALT≥10×ULN，伴5×ULN＜TB≤10×ULN（正常值上限），病人出现显著肝损害症状和体征。
（3）肝衰竭：①②为必需条件。①胆红素平均天天上升17μmol/L或总数大于10倍正常值上限；②凝血酶原活动度＜40%；③症状进行性加重，极度乏力、厌食、呕吐；④出现多种严重并发症，包含腹水、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等。
二、药品不良反应/事件病例汇报中，肝损害严重不良反应判定标准
1．通常病例：严重程度分级中轻度肝损害；
2．严重病例：严重程度分级重度肝损害和肝衰竭。
3．其它无具体描述病例，应尊重汇报人意见。
三、关联性评价
根据肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价6级评价标准进行评价。
1．合理时间关系：首次用药服药开始后5-90天内及离最终一次用药15天以内、再次用药服药1-15天内出现肝功效障碍；但用药期间5天内内或停药后4周内出现药品性肝损害，也不能完全排除时间关系。
2．怀疑药品类型：已知对肝脏有损害药品，包含药品说明书、文件资料或数据库资料等。
3．停药或减量后，不良反应消失或减轻标准：停药后30天内ALT或/和TB降低50%。
4．再次使用后再次激发肝损害。
5．反应不可用并用药作用、患者病情进展、其它诊疗影响来解释，这些原因常包含：①原患有各类型病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、本身免疫性肝损伤等其它肝脏疾患；②在相关时间内服用其它有肝损害药品；③可能累及肝脏原发性疾病；④以往有没有药品过敏史、过敏性疾病史或饮酒史。
肯定：符合上述1～5条；
很可能：符合1、2、3、5条；
可能：符合上述1～3条。
可能无关：不符合上述任何一条。
待评价：报表内容填写不齐，等候补充，或因果关系难以定论，缺乏文件资料佐证；
无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。

肾损害药品不良反应判定评价标准
药品性肾损害指肾脏对诊疗剂量药品不良反应和因药品过量或不合理应用而出现毒性反应，是由包含中草药在内不一样药品所致、含有不一样临床特征和不一样病理表现一组疾病。
一、常见药品性肾损害
1．急性间质性肾炎
（1）药品使用史：出现肾损害2周内使用过可疑药品。
（2）全身过敏表现：表现为①皮疹、②药品热、③高嗜酸粒细胞血症等。出现上述任一条则临床可判定为过敏表现。
（3）肾损害表现：①以肾小管功效障碍为主，表现为尿比重下降、肾性尿糖、尿钠排泄增加。②急性肾损害，在48小时内血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/Kg×Hr连续超出6小时。③尿液检验发觉蛋白尿、血尿、无菌性白细胞尿，通常尿蛋白量不超出2g/d。④血液化验发觉和肾功效损害不平行酸中毒（肾小管酸中毒）。
当（1）～（3）全部符合时可临床诊疗药品引发急性间质性肾炎；当仅符合（1）和（3）时，高度疑诊急性间质性肾炎。当确诊困难而临床无禁忌证时，可行肾穿刺病理检验帮助诊疗。病理表现为间质炎症细胞浸润及水肿而肾小球正常。
2．急性肾小管坏死
（1）药品使用史：出现肾损害一到数天内使用过可疑药品。部分病人可发觉血管内溶血证据，比如和输液过程相关寒战、发烧、黄疸、进行性贫血、末梢血网织红细胞升高、血清或尿液中出现高浓度血红蛋白。
（2）肾损害表现：①急性肾损害，在48小时内血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/Kg×Hr连续超出6小时。常伴肾小管功效障碍，表现为尿比重下降、尿钠排泄增加。②尿常规检验阴性或可发觉轻度蛋白尿和血尿，但蛋白尿和血尿不显著，此能够和肾小球疾病判别。出现上述①或②则临床可判定为急性肾小管坏死。
当临床表现不经典而造成诊疗困难且无禁忌证时，可行肾穿刺病理检验帮助诊疗。病理表现为肾小管上皮细胞崩解、脱落、肾小管基底膜裸露、肾小管内管型形成。
3．慢性间质性肾炎
（1）药品使用史：发觉肾损害前较长时间内连续或间断使用过可疑药品。
（2）肾损害表现：①以肾小管功效障碍为主，表现为尿比重下降、肾性尿糖、肾小管酸中毒。② 慢性肾功效损害，肾小球滤过率小于60mL/min×1.73m2连续超出3个月或血清肌酐进行性缓慢上升。③尿液检验发觉蛋白尿和血尿。通常尿蛋白量不超出2g/d，血尿为镜下血尿。④血液化验发觉和肾功效损害不平行贫血。符合上述①～③并可除外其它慢性肾脏病者可临床诊疗为慢性间质性肾炎。
当临床表现不经典而造成诊疗困难且无禁忌证时，可行肾穿刺病理检验帮助诊疗。病理表现为肾间质纤维组织增生而肾小球相对病变轻微。
二、肾损害不良反应判定标准
1急性肾损害
在48小时内血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/Kg×Hr连续超出6小时。
2慢性肾损害
肾小球滤过率小于60mL/min×1.73m2连续超出3个月或血清肌酐进行性缓慢上升。
3尿检异常：蛋白尿、血尿、管型尿、无菌性白细胞尿
4尿量异常
少尿： 二十四小时尿量少于400ml，或每小时尿量少于17ml
无尿：二十四小时尿量少于100ml，12小时完全无尿
5．汇报人认定为肾损害而无明确证据反驳病例。
三、药品不良反应/事件病例汇报中，肾损害严重不良反应判定条件
1．急性肾衰竭
（1）血清（血浆）肌酐增加到基线3.0倍以上，或≥4mg/dL354umol/L）且急性上升＞0.5 mg/dL（44.2 umol/L）
（2）尿量下降到小于0.5 mL/Kg×Hr达成二十四小时或无尿达成12小时。
（3）因急性肾损害需要住院诊疗。
（4）需要任何形式肾脏替换诊疗。
符合上述任何一条者判定为重症急性肾衰竭。
2．慢性肾损害
（1）肾小球滤过率小于60mL/min×1.73m2连续超出3个月。
（2）血清肌酐值大于等于1.5mg/dl（133umol/L）连续超出3个月
（3）需要长久口服药品以纠正慢性肾衰竭代谢异常。
（4）需要任何形式肾脏替换诊疗。
符合上述任何一条者，即判定为慢性肾损伤。
3．少尿或无尿
少尿： 二十四小时尿量少于400ml，或每小时尿量少于17ml
无尿：二十四小时尿量少于100ml，12小时完全无尿
4．汇报人认定为急性肾衰竭、慢性肾损害而无明确证据反驳病例。
当符合上述1～4条中任何一条时，判定为肾损害严重不良反应。
四、关联性评价
根据肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价6级评价标准进行评价，评价依据下面5方面内容：
1. 用药和不良反应出现有合理时间关系。
2. 反应符合该药已知不良反应类别：已知对肾脏有损害药品，包含药品说明书、文件资料或数据库资料等。
3. 停药或减量后，反应消失或减轻。
4. 再次使用可疑药品后再次出现一样反应。
5. 反应不可用并用药作用、患者病情进展、其它诊疗影响来解释。
关联性评价标准：
肯定：符合上述1～5条；
很可能：符合1、2、3、5条；
可能：符合上述1～3条。
可能无关：不符合上述任何一条。
待评价：报表内容填写不齐，等候补充，或因果关系难以定论，缺乏文件资料佐证；
无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。