外泌体在消化系统恶性肿瘤中作用机制的研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学外泌体在消化系统恶性肿瘤中作用机制的研究进展张怡青赵雨彤张田龙(.东部战区总医院检验科南京 .江苏大学京江学院江苏 镇江):/通信作者:张田龙:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:消化系统恶性肿瘤的患病率和致死率均较高早期诊断对其治疗及预后至关重要 外泌体在消化系统恶性肿瘤的发展过程中起重要作用涉及机体免疫反应、细胞间信号传递、肿瘤微环境形成以及肿瘤侵袭和转移等关键环节 因此深入探究外泌体的特性和作用机制对消化系统恶性肿瘤的诊断和治疗具有重要意义 同时外泌体目前已作为一种新的标志物用于消化系统恶性肿瘤(食管癌、胃癌、肝癌等)的检测 随着临床研究的不断深入外泌体在消化系统恶性肿瘤诊断和治疗方面会得到更广泛的应用关键词:食管癌胃癌肝癌外泌体肿瘤标志物 .:.:.:细胞外囊泡是一组由细胞自然释放的脂质双层颗粒包括微囊泡、外泌体和凋亡小体 外泌体直径为 其生物发生始于内吞体系统早期核内体发育为晚期核内体/多泡体随后侵入内吞体内膜在细胞器腔内形成腔内小泡通过多泡体融合释放到细胞外环境中形成外泌体的最终内容物外泌体普遍存在于大多数类型的细胞和组织以及体液(血液、唾液、尿液等)中目前发现免疫相关细胞、肿瘤细胞、成纤维细胞等均可分泌外泌体 外泌体富含大量的生物活性物质尤其是核酸、蛋白质和脂质在生物学研究及临床诊断中具有广阔的应用前景 目前研究认为外泌体是细胞间信息传递的重要途径参与多种生物学过程如抗原呈递、免疫应答和细胞迁移 同时外泌体也是肿瘤微环境中通信的关键介质肿瘤细胞分泌的外泌体可将特异性抗原呈递给 细胞对肿瘤细胞产生杀伤作用以此促进机体的免疫应答 存在于外泌体中的微(/)和蛋白质可以增强免疫刺激、促进抗肿瘤免疫应答并进一步影响肿瘤进展 外泌体在肿瘤微环境中扮演重要角色其能够以多种方式对肿瘤微环境进行调节从而对肿瘤的发生、发展和耐药性等过程产生影响 流行病学统计显示我国胃癌、食管癌、肝癌医学综述 年 月第 卷第 期 等消化系统恶性肿瘤的发病率和死亡率较高现就外泌体在常见的消化系统恶性肿瘤中作用机制的研究进展进行综述 外泌体在消化系统恶性肿瘤发生中的作用.外泌体在食管癌中的作用食管癌细胞或组织分泌的外泌体和外泌体 广泛参与细胞间信号转导在食管癌的发生和进展中发挥重要作用外泌体 在食管癌患者的血浆/血清中高表达体外实验证实 可促进细胞增殖抑制细胞凋亡增加细胞的迁移和侵袭能力 等研究证实外泌体可作为载体在细胞间传递 促进食管癌细胞的增殖和迁移而程序性细胞死亡因子 可能是 调控这些细胞生物学行为的靶点之一 等借助 高通量测序研究了人食管癌细胞外泌体的 表达谱和分布特征在 细胞中发现了 个已知的 其中 个 存在于外泌体中 为研究外泌体 和 在食管癌发生发展中的作用机制研究者构建了一个共培养系统来模拟食管癌微环境 研究发现外泌体可以从细胞外空间内化到细胞质供体细胞中的外泌体携带的花青素 标记的 模拟物通过依赖于中性鞘磷脂酶 的方式转运到受体细胞中 供体细胞过表达的 可通过靶向程序性细胞死亡因子 激活其下游的 氨基端激酶信号通路也可通过影响下游迁移相关基因的表达激活人第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因/蛋白激酶/内皮型一氧化氮合酶/一氧化氮信号通路从而显著促进受体细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成 外泌体 可通过人第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因/磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 信号通路刺激受体 细胞增殖并调控细胞周期分布 此外和 均可能通过改变自噬相关基因 和 的表达调节受体肿瘤相关巨噬细胞的自噬水平 上述研究表明外泌体 和 在食管癌微环境的细胞细胞间通信中发挥重要作用且与食管癌的发生发展密切相关.外泌体在胃癌中的作用外泌体直接参与胃癌的发生发展一些 可以被选择性地包装到外泌体中调节胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移 等报道 在胃癌患者的细胞系中过表达 可通过胃癌细胞产生的外泌体转运到周围细胞直接靶向胃癌中重要的负调节因子裸角质膜同源蛋白 从而促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭 和 可以通过胃癌来源的外泌体传递到腹膜间皮细胞进而诱导腹膜间皮细胞的间皮间充质转化通过靶向 促进腹膜转移 有研究体内和体外实验均证明可通过调控分泌型卷曲相关蛋白 靶向/联蛋白信号通路促进低侵袭性胃癌细胞的肝转移间充质干细胞可高效地产生外泌体间充质干细胞衍生的外泌体在肿瘤发生、血管生成和转移中具有重要作用 外泌体可将来源于骨髓和胃癌组织的间充质干细胞产生的 传递到胃癌细胞并促进其增殖和迁移除 外一些外泌体长链非编码()也可调控胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移 等报道肝细胞癌中高表达的长链非编码 在胃癌组织和细胞系中上调并与 基因增强子同源物 的高表达呈正相关 基因增强子同源物 通过启动子甲基化抑制消皮素 蛋白的表达从而促进正常胃细胞的恶性转化.外泌体在肝癌中的作用外泌体参与肝癌微环境的重塑 细胞外基质是肿瘤微环境的组成部分其对肝癌的发生发展具有重要调控作用 肿瘤相关成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤细胞外基质的重要组成部分 肝癌细胞释放外泌体促进细胞与细胞外基质的通信和相互作用细胞外基质调节外泌体的分泌和摄取 肝癌外泌体中 表达显著增加可以引起 半乳糖转移酶的下调活化整合素/核因子 通路并诱导成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞 肿瘤相关成纤维细胞可分泌白细胞介素、白细胞介素 和其他炎症因子从而促进肝癌的进展 肝癌细胞外泌体中 可以阻断程序性细胞死亡因子 和白细胞介素 的表达促使单核细胞分化为 型肿瘤相关巨噬细胞上皮间充质转化是细胞逐渐失去上皮形态特征向间充质转化的过程在肿瘤的进展和转移过程中发挥作用 肿瘤相关巨噬细胞中转化医学综述 年 月第 卷第 期 生长因子高表达可以进一步诱导上皮间充质转化促进肿瘤干细胞增殖提高肝癌细胞侵袭性 等认为肝癌组织肿瘤相关巨噬细胞分泌的外泌体中/的低表达可能与肿瘤干细胞的增殖有关具体的分子机制有待进一步研究验证同时外泌体还参与肝癌的新生血管形成 由于肝癌细胞的快速增殖随着肿瘤体积的增大和血液供应的不足内部细胞往往处于缺氧状态在缺氧条件的刺激下肿瘤细胞可以通过外泌体激活相应的通路促进新生血管生成以应对缺氧应激 缺氧诱导因子 是细胞对缺氧反应的重要调节因子通过激活 联蛋白信号通路调节内皮细胞的功能 肝癌组织中缺氧环境下外泌体可以通过转运基因间 重编码调控因子竞争性结合 调节 结构域 类转录因子 基因和性别决定区 框蛋白 的表达激活细胞的缺氧应激反应最终促进肿瘤细胞的侵袭和迁移此外肝癌细胞产生的外泌体中的 可抑制人脐静脉内皮细胞中细胞信号转导分子 和信号转导及转录活化因子 的表达 缺氧刺激下的肝癌细胞分泌的外泌体能增强内皮细胞中血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体的表达两者均能促进肝癌组织的血管生成此外肝癌相关的外泌体中除含有核酸物质外还含有大量的膜蛋白和可溶性糖蛋白也参与肝癌的转移和进展 如热激蛋白家族参与肝癌转移过程中血管内皮生长因子分泌、血管内皮生长因子受体稳定性、内皮细胞迁移、血管生成、细胞增殖、免疫逃逸等过程的调控 研究表明高转移性胆管癌患者血清外泌体中热激蛋白 表达明显高于普通肝癌患者提示血清外泌体中热激蛋白 水平与肿瘤的恶性程度有关其机制可能是通过热激蛋白 激活细胞外微环境中的相关蛋白从而促进肿瘤的转移和侵袭 氮杂脱氧胞苷能改善抗肿瘤免疫反应采用氮杂脱氧胞苷治疗后肝细胞癌细胞产生的外泌体中热激蛋白 增加证明外泌体中热激蛋白 可能介导肝细胞癌的免疫监视功能 等报道肝癌细胞系产生的外泌体中的热激蛋白 和自然杀伤细胞活化受体可诱导共培养人脐静脉内皮细胞形成血管管腔 解旋酶 连锁是一种依赖 的 解旋酶其在遗传上高度保守并在真核生物中普遍表达在多种细胞过程中发挥重要功能参与调控各种 代谢和细胞周期的调控、细胞凋亡和癌症的发生发展、细胞应激反应等是肝细胞癌中的肿瘤抑制因子研究表明肝细胞癌细胞中 解旋酶 连锁表达减少可促进外泌体的释放并增强外泌体相关蛋白的表达如外泌体标志物肿瘤易感基因、蛋白、溶酶体蛋白()以及 蛋白、和 外泌体在消化系统恶性肿瘤诊疗中的作用.外泌体在消化系统恶性肿瘤诊断中的作用近年来消化系统恶性肿瘤相关外泌体研究取得很大进展已有许多与外泌体相关的生物标志物应用于食管癌、胃癌和肝癌的诊断见表 但由于技术的限制外泌体生物标志物的检测尚未在临床诊断中广泛应用需要进一步研究.外泌体在消化系统恶性肿瘤治疗中的作用肿瘤患者的全身药物治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗是局部进展或远处转移患者的主要治疗选择 近年研究揭示了外泌体在某些肿瘤的恶性生物学行为和药物治疗耐药性中的关键作用 肿瘤细胞分泌的外泌体可促进肿瘤细胞的增殖和远处迁移但确切的作用机制目前尚不明确 外泌体也被发现可以包裹抗癌药物并将其释放到细胞外从而降低药物的有效性 此外外泌体还可以与抗癌药物竞争和靶位点的结合并通过干扰携带药物的溶酶体削弱药物的作用而耐药细胞可以分泌外泌体传递耐药信息总之外泌体在消化系统恶性肿瘤治疗中不仅可以作为抗肿瘤药物的载体还可以参与药物耐受性的调节同时作为肿瘤治疗的靶点这为临床治疗提供了新思路 随着技术的进步越来越多的外泌体及相关药物被发现可治疗消化系统恶性肿瘤见表 目前对外泌体的治疗效果及其影响因素的研究较少有待未来进行深入研究 小结与展望外泌体具有特殊结构和生物学功能外泌体内容物参与消化系统恶性肿瘤的发生和进展可作为消化系统恶性肿瘤早期诊断、治疗监测或预后评估的重要生物标志物 此外外泌体也可作为天然医学综述 年 月第 卷第 期 表 外泌体相关的消化系统恶性肿瘤标志物肿瘤标志物外泌体来源作用参考文献血清腹水血清可能是筛查和诊断高危人群食管癌的候选生物标志物预测胃癌术后的腹膜转移辅助肝癌的分期诊断、血浆可用于食管癌的无创诊断血清可能作为食管鳞状细胞癌诊断的生物标志物血清辅助胃癌诊断血清用于胃癌的诊断与胃癌腹膜转移相关 血清用于胃癌诊断血浆用于早期胃癌和癌前慢性萎缩性胃炎的诊断 血清辅助胃癌的诊断及预后判断血浆辅助胃癌诊断血清用于胃癌诊断、血浆鉴别胃癌的各种转移血浆预测胃癌患者各分期的复发风险及预后腹水辅助胃癌诊断预测胃癌术后的腹膜转移血清辅助胃癌诊断血清辅助肝癌的诊断血清可作为肝癌诊断和预后的独立标志物 注:为微 为长链非编码 为锌指结构反义转录本 为心肌梗死相关转录本 为被转化生长因子 活化的 表 与消化系统恶性肿瘤治疗相关的外泌体外泌体外泌体来源 作用 参考文献食管成纤维细胞降低食管癌 细胞对顺铂的敏感性食管癌细胞可以用于未来的癌症治疗策略或在食管癌抗转移治疗中应用胃癌细胞 可逆转顺铂耐药为胃癌耐药治疗提供了新的靶点胃癌细胞 逆转了对奥沙利铂的化学耐药为胃癌耐药治疗提供了新的靶点肝癌细胞在索拉非尼的作用下肝癌细胞外泌体 的表达增加 通过外泌体转运到邻近细胞通过上调 蛋白调控细胞耐药性肝癌细胞其治疗效果与单独使用阿霉素无明显差异但其对心脏的毒性明显低于单独使用阿霉素表明外泌体可作为药物载体发挥作用 注:为微 为极低密度脂蛋白受体基因长链非编码 为腺苷三磷酸结合盒转运蛋白 超家族成员 抗体 为含有阿霉素的外泌体载体用于肿瘤的靶向治疗 外泌体、和外泌体相关蛋白是目前研究肿瘤耐药机制最常见的研究靶点之一 随着精确治疗和靶向治疗的扩大纳米功能化的药物递送和成像技术研究潜能巨大 除了人工纳米载体外细胞来源的细胞外囊泡载体也已经引起广泛关注 外泌体在临床应用方面仍面临多项挑战如目前还没有标准的外泌体分离和纯化方法外泌体及其内含物的功能机制尚不完全清楚很难区分外泌体是来自肿瘤本身还是作为宿主对肿瘤反应的结果 同时关于外泌体及其包含物的研究主要局限于外泌体数量和 的研究而外泌体、蛋白质和其他内含物均很少涉及 目前已有外泌体检测试剂盒正在开发中随着临床研究的不断深入外泌体在消化系统恶性肿瘤的临床诊断和治疗方面会得到更广泛的应用参考文献 .()():.:.医学综述 年 月第 卷第 期 :.().:.():.:.():.:.():.:.()():.():.:.():.():.()():.():.():.()():.:.():.():./:.:.:.():.:.():.:.:.:.:./.():./.():.:.():./.():.()医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.():.():.()():.():.():.():.:.()():.():.():.():.:.:.():.():.():.():.:.():.():.(/):.():.:.():.:.:.().():.()():.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗医学综述 年 月第 卷第 期