糖尿病足溃疡的治疗与相关信号通路的研究进展.pdf

专家论坛糖尿病足溃疡的治疗与相关信号通路的研究进展基金项目:陕西省重点研发计划项目()第一作者简介:余明珠女住院医师医学学士在读硕士研究生研究方向:内分泌疾病的诊疗:.通信作者:李亚:.本文引用格式余明珠周昕睿李亚.糖尿病足溃疡的治疗与相关信号通路的研究进展.右江医学():.余明珠周昕睿李亚(.西安医学院第一附属医院内分泌科陕西西安.西安医学院研工部陕西西安)专家介绍李亚教授主任医师医学博士硕士研究生导师 陕西省内分泌专业学会委员陕西省性腺学会内分泌分会常委陕西省保健学会糖尿病专业委员会常委陕西省保健儿童生长发育委员会常委陕西省医师协会内分泌代谢科医师分会委员西安市内分泌糖尿病学会常委 长期从事内分泌疾病的临床、教学及科研工作 近 年主持完成陕西省科技厅、西安市科技局等科研项目 项发表高水平论文 余篇获陕西省科学技术二、三等奖各 项西安市科学技术一等奖 项 荣获“陕西省医师节优秀医师”“西安医学院优秀硕士研究生导师”及“优秀党员”称号 主讲内科学、诊断学等课程指导硕士研究生 名【摘要】糖尿病足溃疡()是糖尿病最具威胁性的慢性并发症之一严重损害了患者的生活质量及生命健康是临床工作中亟待解决的重要问题 伤口愈合包括四个阶段的动态过程:止血、炎症、增殖和重塑而在 的情况下所有这些过程都受到干扰导致愈合延迟甚至下肢截肢 以往的研究主要在糖尿病周边动脉阻塞性疾病、神经病变和伤口感染三方面 而近年来与糖尿病足溃疡创面愈合机制相关的信号通路已成为研究热点目前已有研究显示部分药物或治疗方法通过不同的信号通路在伤口愈合中发挥作用 由于 治疗失败的发生率较高且 的潜在分子机制仍不完全清楚因此仍迫切需要去寻求治疗 的有效方法 该文主要针对 治疗相关的不同信号通路进行综述包括/通路、通路、通路以及其他相关信号通路分别从炎症、增殖、免疫等方面进行介绍从而阐明这些通路在糖尿病伤口愈合机制中的重要性同时为糖尿病足溃疡创面的治疗提供新思路【关键词】糖尿病足溃疡信号通路伤口愈合炎症中图分类号:.文献标志码:./.(.)【】().:.右江医学 年第 卷第 期 ./.【】()糖尿病足溃疡()是糖尿病严重和治疗费用高的慢性并发症之一通常表现为溃疡、感染或足部组织破坏重者可以导致截肢和死亡 中国糖尿病足防治指南的数据显示我国糖尿病足的发病率高达.年病死率高达 总截肢率更是高达.不仅是导致残疾和死亡的主要原因之一也对患者及社会造成了沉重的负担 因此临床上迫切需要有效的策略来治疗 和促进糖尿病伤口愈合 在糖尿病创面愈合过程中首先是纤维蛋白溶解减少以及细胞因子失衡导致的伤口愈合发生变化其次高血糖水平通过多种机制导致血管生成减少、上皮再生延迟和持续性炎症最后细胞外基质()重塑功能障碍也会导致伤口闭合延迟 的病理生理学特征包括屏障破坏、感染、氧化应激、神经病变、微血管并发症和高血糖状态引起的免疫反应 的主要问题是它们不遵循伤口愈合的正常过程即包括四个阶段的动态过程:止血、炎症、增殖和重塑 然而由于 的多因素病理生理学是复杂的、多方面的如果治疗不当 可能进展为部分或完全下肢截肢 因此治疗 仍然是一个巨大的临床挑战 目前针对 的治疗包括标准的治疗策略如伤口清创控制血糖和感染但效果有限 高压氧治疗()、伤口敷料、负压伤口治疗()、生长因子治疗以及干细胞治疗等先进疗法已成为糖尿病足伤口愈合的潜在疗法 目前研究显示部分药物或治疗方法通过不同信号通路发挥作用 由于 治疗失败率较高而 的潜在分子机制仍不完全清楚因此急需寻求有效的治疗方法 本文主要综述与 治疗相关的不同信号通路以阐明这些通路在糖尿病伤口愈合机制中的重要性并指导 的后续治疗/相关信号通路./通通路路的的介介绍绍 磷脂酰肌醇 激酶()是脂质激酶家族的一种一旦 被募集到质膜并被受体激活就会催化磷脂酰肌醇 二磷酸()转化为磷脂酰肌醇 三磷酸()是使磷酸肌醇依赖性激酶()和蛋白激酶()相互作用的第二信使它会与其下游因子 结合随后磷酸化 并激活 活化的 可以激活磷酸化哺乳动物西罗莫司靶蛋白()最终导致蛋白质的翻译以及脂质或核苷酸的合成/通路激活会促进细胞增殖、生长和参与血管生成并且有助于细胞增殖、分化、代谢和凋亡因此该通路代表了一组潜在的药物靶点./通通路路的的相相关关治治疗疗 一项双盲安慰剂对照试验显示局部应用胰岛素乳膏会促进/在伤口愈合组织中增加 研究表明在糖尿病动物的伤口皮肤中局部应用胰岛素乳膏可以显著改善伤口愈合逆转了缺陷的胰岛素信号传导为糖尿病患者提供了一种有吸引力、经济且高效的辅助治疗方法 另有研究发现糖尿病伤口应用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子()治疗后会促进/通路中关键蛋白的表达增加此外 还能促进成纤维细胞的增殖增加该途径中关键蛋白的表达以及成纤维细胞中增殖细胞核抗原和细胞周期蛋白 的表达最终加速糖尿病伤口的闭合 该研究是在糖尿病大鼠背部建立的皮肤切创模型进行的而非糖尿病大鼠足部伤口但仍具有一定的指导意义 此外有研究表明三七皂苷()通过/信号通路促进成纤维细胞的增殖和胶原合成提示 在 的临床治疗中具有潜在的应用价值 另有研究表明人参的另一种天然产物()原人参二醇()通过/和/信号通路激活调节 从而增加血管内皮生长因子()的分泌促进血管生成表明 在右江医学 年第 卷第 期 .患者的临床治疗中具有潜在的应用前景 相关信号通路.通通路路的的介介绍绍核因子()是一种转录因子与活化 细胞的免疫球蛋白 轻链的增强子结合控制细胞增殖与存活、肿瘤发生、炎症和免疫反应并且它是许多炎症介质的基因表达所必需的 存在于多种真核细胞内未激活时位于细胞质中 的活化是由病原体的相互作用、应激信号的释放免疫球蛋白 轻链和促炎细胞因子触发的主要途径包括经典途径和非经典途径 经典途径激活的关键步骤是(激酶)复合物的磷酸化依赖性活化而非典型 仅通过少数肿瘤坏死因子()超家族受体激活更具特异性.通通路路的的相相关关治治疗疗一项研究首次提出证据:通过抑制 和 的表达促进 的表达进一步抑制促炎酶和细胞因子(如、和)发挥抗炎作用从而阻止 通路在糖尿病足伤口中的激活 因此 通过 通路发挥抗炎作用对 治疗的成功起着重要作用 另有研究发现 可以通过抑制/轴调节多种转录因子以及衔接蛋白来促进巨噬细胞的 极化从而加速糖尿病溃疡的伤口愈合 该研究为 对糖尿病伤口愈合的调控提供了新的见解但其中涉及/轴的具体机制还需进一步研究 此外有研究发现 样受体热蛋白结构域相关蛋白 ()炎症小体是先天免疫系统的重要组成部分当 炎症小体被 样受体以及线粒体激活后会通过 促进、等促炎细胞因子释放增多阻碍糖尿病足伤口正常愈合 未来可以进一步研究 炎症信号通路的靶向抑制剂为糖尿病足溃疡的治疗增加新途径 最近的研究表明糖尿病足患者中多重耐药金黄色葡萄球菌()感染会激活创面组织中的/信号通路介导的新生血管导致炎症反应增强 因此治疗 的辅助方法可以考虑使用针对多重耐药 的抗生素 通路.通通路路的的介介绍绍作为一种核转录因子核因子红细胞 相关因子()是细胞异生素和氧化应激反应的重要协调者之一 抗氧化途径是一种内源性抗氧化途径负责调节各种参与消除氧化应激的抗氧化酶 已证明 在维持人体健康方面发挥着重要作用如对心脏、胃肠道、肾脏、神经的保护作用 在正常条件下 无活性但暴露于炎症、氧化等应激条件时 会迅速被激活并转位至细胞核 与下游的抗氧化反应元件()等进一步反应 它诱导一系列细胞保护应激因子的表达发挥抗氧化防御作用 已知炎症和氧化应激在糖尿病及其发病机制中起关键作用/活性的丧失会增加氧化应激反应进一步加重糖尿病中发生的内皮功能障碍和异常血管生成 因此 的潜在治疗方法备受关注包括 的活化、防御组织损伤的潜力以及促进修复过程的作用.通通路路相相关关治治疗疗芍药苷()通过激活 的表达从而抑制氧化应激增加细胞增殖和迁移减少细胞凋亡增加 和转化生长因子()的表达有效改善足部伤口愈合 因此在未来进一步研究后可以考虑应用于 的治疗 此外 搽剂增加了 水平及其下游抗氧化基团增强抗氧化能力减少细胞凋亡和氧化损伤还可提高 水平和胶原蛋白生长降低 水平促进 介导的糖尿病伤口愈合 氧化应激中的氧化药物和细胞寿命可能在 介导的伤口愈合中发挥重要作用 基于 治疗 是一种值得期待的方法 有研究发现人脐静脉内皮细胞()来源的外泌体 可通过/轴促进糖尿病溃疡创面血管生成在机制上 的一个小 首先抑制 再上调 和 最后产生对细胞增殖、迁移和血管生成的促进作用 由此可见 可能是治疗 有前景的来源外泌体 甚至可以作为治疗 的候选基因之一但仍需要在未来的临床样本中做进一步研究 其他相关信号通路 在 组织中上调 会通过调节 表达而负面影响 活性启动/通路导致 上皮间质转化()过程限制 伤口愈合 该研究进一步揭示了 的临床治疗中一个潜在治疗靶点即特异性敲除 此外长链非编码 通过与 结合激活/通路加速 的伤口愈合这一研究右江医学 年第 卷第 期 .结果可能为治疗 提供了一个新的治疗靶点有研究发现局部小檗碱()通过修 复/信号通路从而抑制氧化应激和凋亡促进细胞增殖下调 上调 和 促进糖尿病创面愈合增加 合成避免 功能障碍 因此靶向 在糖尿病伤口中可以减少氧化损伤可作为 伤口愈合潜在的、有效的治疗靶点 通过下调 信号通路显著减轻糖尿病足患者的伤口炎症反应促进创面愈合这对糖尿病足患者产生了很大的临床受益 总结与展望 目前 的治疗仍然是医疗实践中的一个巨大临床挑战 在 的愈合和治疗过程中存在许多重要的信号通路这为开发新型治疗方法提供了新的角度也为个体化差异治疗提供了一定的理论支持和依据 然而一些机制仍然不清楚需要进一步探讨 未来需要深入研究分子机制以发现对 更有用、更精准的治疗策略并寻找更有效的靶向药物从而缓解 患者的痛苦参 考 文 献 中华医学会糖尿病学分会.中国 型糖尿病防治指南(年版).国际内分泌代谢杂志():.:.()():.:.():.()():./:.():.()/.():.:.():./.():./.():.().():.():.:.():.():./.():.汪涛范隆华陈斌等.炎症信号通路在糖尿病足伤口细胞焦亡中的作用研究.中国现代普通外科进展():.张娟张根生黄雪等./信号表达在糖尿病足多重耐药金黄色葡萄球菌感染中的作用.中国病原生物学杂志():.右江医学 年第 卷第 期 .:.()():.:.:.:?.():.():.():.:./.():.():./.():./.()():.:.(收稿日期:修回日期:)(编辑:梁明佩)信息右江医学微信平台开通 为加强与广大读者、作者的沟通及信息反馈右江医学微信平台于 年正式开通我们会通过微信为大家提供最新一期的载文信息以及编辑部最新动态欢迎各位专家、读者关注!如果您有任何关于本刊的建议和意见可以直接通过微信留言或发电子邮件至 .我们欢迎广大读者积极建言献策 关注方式:在微信公众号中搜索“右江医学杂志”点击关注即可 扫描二维码见本刊封面本刊编辑部右江医学 年第 卷第 期 .