神经嵴病的病因、分类及治疗研究进展 (1).pdf

临临床床医医学学神经嵴病的病因、分类及治疗研究进展蔡奕晴李书香吴莉婷周全胜桂俊峰王俊飞李京蔚张睿彤吴瑞宋萃(.重庆医科大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室重庆 .重庆市巴南区人民医院儿科重庆):/基金项目:国家儿童健康与疾病临床医学研究中心临床医学研究一般项目()重庆医科大学未来医学青年创新团队发展支持计划项目()通信作者:宋萃:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:神经嵴病()是一组由神经嵴细胞发育异常所致的疾病 神经嵴产生的细胞具有多样性因此 可导致多系统受累包含一部分新生儿畸形 种类繁多且临床表型复杂治疗手段十分有限 近年随着遗传学的发展 发病机制的研究逐渐深入而标准化、规范化的分类有利于系统学习和归类新发现的 早期发现 患儿的异常体征并进行基因检测有助于及时诊断和采取相应的临床干预措施从而改善患儿预后为 的治疗提供新思路关键词:神经嵴病神经嵴基因突变先天畸形 ./.:.:().:神经嵴是脊椎动物胚胎发育过程中的重要瞬态结构位于神经与非神经外胚层之间的区域亦被称为除外胚层、中胚层和内胚层以外的“第四胚层”神经嵴细胞()是一群多能干细胞在骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子、维甲酸等转录因子和信号分子调控下 可医学综述 年 月第 卷第 期 在胚胎中迁移并发育为全身多种细胞和组织包括周围神经系统的细胞以及眼睛、心脏、甲状腺、腺垂体和肾上腺组织等 在胚胎发育期间 的产生、迁移和分化过程异常可导致神经嵴病()研究表明与颅面、心脏、胃肠道、皮肤、内分泌疾病以及肿瘤相关的临床症状与 异常有关颌面部骨发育不全综合征()、.缺失综合征、先天性巨结肠、神经纤维瘤病等被归类为 现就 的病因、分类及治疗进展予以综述 的病因.遗传因素 的发育是一个多步骤的过程神经嵴诱导、特征化、上皮间充质转化()等均受基因调控网络的调控 染色体缺失、重复、基因突变等功能性缺失或异常可通过影响胚胎发育时期的基因调控网络引发 此外表观遗传也参与了 的发生 甲基化、组蛋白修饰和染色质修饰等表观遗传学机制在 发生中具有重要意义 近年的研究发现微(/)可通过调节蛋白质编码基因的表达在胚胎发育中发挥重要作用如 在黑色素瘤细胞中高表达被认为是致癌 抑制 表达可诱发黑色素瘤细胞凋亡还可提高化疗和放疗的有效性 人类遗传学研究认为内质网膜蛋白复合物()基因变异是人类先天性疾病的基础尤其是颅面畸形其中、和 耗竭可通过影响 信号通路导致 功能障碍进而导致颅面发育异常.环境因素环境中的致畸剂可影响神经嵴发育导致 发生 环境中的致畸剂可分为两种类型即化学致畸剂和感染因子 其中化学致畸剂包括杀虫剂、除草剂等农药血管紧张素转换酶抑制剂、抗肿瘤药物、内皮素受体拮抗剂、抗甲状腺药物、免疫抑制剂、精神类药物、维甲酸类药物、沙利度胺、丙戊酸等药物以及尼古丁、可卡因等感染因子(如风疹病毒、巨细胞病毒、梅毒、寨卡病毒)可通过胎盘影响胚胎发育.代谢因素 代谢调节在 的形成、迁移和分化中发挥核心作用 与胎儿暴露于不同代谢物的异常水平有关妊娠期糖尿病诱发的颅面畸形和心脏流出道缺陷、产前酒精暴露均可导致胎儿酒精谱系障碍 细胞对代谢压力反应不足亦可导致 的发病机制为细胞质核糖体生物发生因子 基因突变引发 蛋白功能抑制继而使核糖体生成减少最终导致 增殖减少而不能维持正常的颅面发育 因此综合性研究遗传、环境、代谢等因素的交互作用对 发生发展的影响有助于 的预防、早期识别及制订个性化治疗方案 分类 种类繁多且临床表型复杂可累及全身多器官系统 因此关于 的分类也经历了漫长的认知过程 将 分为肿瘤、肿瘤综合征、畸形和其他 四大类 根据 发育异常引发的发育不全、肿瘤、发育不全合并肿瘤等对 进行分类 其中发育不全性 是由 迁移、定植或分化异常引起的先天性畸形而肿瘤性 则包括肿瘤、癌前病变和错构瘤 发育不全性 与肿瘤性 既可单独存在(即单纯性)也可合并存在发生于多器官、多部位构成复杂性 等根据起病时神经嵴发育的不同阶段将 分为三大类:由神经嵴诱导和特化异常引发的 由神经嵴迁移异常引发的 由神经嵴分化异常引发的 但有些 并非仅由某一阶段的发育缺陷所致且 在各发育阶段之间存在明显重叠因此该分类方式在系统梳理 中存在一定难度 等将 群的轴向起源作为 分类的主要标准将 分为单一轴向起源(起源于一个 群的发育缺陷)和多轴向起源(起源于两个或多个 群的缺陷)基于轴向起源和临床表现的 分类可帮助医师更加系统地理解 从而在复杂的 谱系中尽快做出诊断和治疗目前已发现几十种 见表.以颅面畸形为主要表现的 的正常迁移在颅面部发育中发挥重要作用 颅 主要迁移至第一鳃弓和第二鳃弓形成颅颌大部分组织 神经嵴相关基因异常表达可导致颅面发育障碍 颅面畸形是 最常见的临床表现主要包括面骨发育不全、颅骨畸形和眼耳畸形 面骨发育医学综述 年 月第 卷第 期 表 已知的 受累部位临床表型颅面面骨发育不全:小颌畸形颧骨和鼻骨畸形面部不对称唇腭裂、综合征、综合征、综合征、综合征、胎儿酒精综合征颅骨畸形:颅缝早闭颅缝早闭症眼:小眼畸形眼距宽睑裂下斜眼睑缺损眼球皮样囊肿 综合征、综合征、综合征、无虹膜畸形、综合征耳:耳郭发育不全外耳道狭窄或闭锁中耳、内耳畸形小耳畸形常伴有传导性耳聋、综合征、综合征色素细胞眼、皮肤和毛发的黑色素减少、缺失过度沉着感音神经性耳聋癫痫发作、颅内压增高、脑积水等神经系统症状 综合征、斑驳病、自主神经系统呼吸调节受损、心律异常、肠道动力改变、体温调节异常、先天性心脏病房室间隔、心脏瓣膜和心脏流出道缺损血管发育畸形 综合征、综合征、内脏异位肿瘤无痛性肿块、家族性 综合征、甲状腺髓样癌、多器官系统生长发育迟缓、智力缺陷、中枢神经系统脱髓鞘病变、贫血、泌尿生殖系统畸形、四肢骨骼发育异常、外胚层发育不全、肾上腺皮质功能减退 综 合 征、综 合 征、综 合 征、综合征、综合征、综合征、缺失综合征、多发性硬化、注:为神经嵴病 为颌面部骨发育不全综合征 为 序列征 为颅面耳聋手综合征 为鳃裂眼面部综合征 为耳髁突综合征 为鳃耳肾综合征 为 综合征 为眼皮肤白化病 为也门聋盲色素减退综合征 为巨型先天性黑色素细胞痣 为恶性黑色素瘤 为神经皮肤黑变病 为家族性自主神经功能障碍 为先天性中枢性低通气综合征 为先天性巨结肠 为嗜铬细胞瘤 为副神经节瘤 为神经母细胞瘤 为多发性内分泌腺瘤病 为希佩尔林道 为神经纤维瘤病 为婴儿黑色素性神经外胚层瘤 为尤文肉瘤肿瘤家族 为先天性缺指(趾)外胚叶发育不全唇/腭裂综合征 为手足分裂畸形不全主要表现为上下颌骨、颧骨、鼻骨畸形可见于、综合征、综合征、综合征和颅面耳聋手综合征 颅骨畸形以颅缝早闭症最为典型相关基因突变可导致患儿颅缝提前闭合进而导致颅骨畸形和颅内压改变严重者还可影响大脑发育 先天性外中耳畸形是一组源于胚胎期第一鳃弓、第二鳃弓和颞骨原基的颅骨结构发育不良性先天性畸形与以配对盒 和性别决定区 框蛋白 基因为中心的基因互作通路相关表现为耳郭发育不全、外耳道狭窄或闭锁以及中耳、内耳畸形常伴有传导性耳聋可见于、鳃裂眼面部综合征、鳃耳肾综合征等 眼睑下斜、眼睑缺损和小眼是 中常见的眼畸形 发育停滞或迁移异常可导致 综合征、异常等眼前段发育异常上述眼部异常可继发青光眼.以色素细胞受累为主要表现的 色素细胞是 分化的重要细胞群之一 通过增殖、迁移、分化逐渐演变为黑色素细胞然后到达皮肤、内耳血管纹、虹膜和大脑等组织中并逐渐分化为黑色素细胞 小眼畸形相关转录因子、配对盒、性别决定区 框蛋白、内皮素受体、内皮素、锌指转录因子 等基因突变可导致黑色素细胞发育异常主要表现为色素脱失、色素沉着以及色素脱失合并色素沉着其中色素脱失多见于 综合征、眼皮肤白化病和也门聋盲色素减退综合征等且以先天性眼、皮肤和毛发黑色素减少或缺失为主要临床表现血管纹中黑色素细胞源性中间细胞缺乏可致柯蒂器退化变性最终导致感音神经性耳聋 黑色素细胞过度增殖、沉积则可导致巨型先天性黑色素细胞痣、恶性黑色素瘤、神经皮肤黑变病等疾病的发生医学综述 年 月第 卷第 期 累及皮肤表现为界限清晰的黑色或棕色、凹凸不平且有毛发生长的皮损 中枢神经系统黑色素细胞增殖表现为癫痫发作、颅内压增高、脑积水等神经系统症状 累及脉络膜、虹膜和睫状体则表现为视力减退、球结膜色素沉着和斑块以及视网膜脱离等 色素脱失合并色素沉着见于斑驳病和 综合征色素脱失斑、色素沉着斑毗邻和(或)色素脱失斑内包含色素沉着斑是其典型特征.以自主神经系统受累为主要表现的 颅 除了会对颅面结构产生重要影响还可形成大部分头部周围神经系统躯干 迁移进入体节前半部一部分可分化为背根和感觉神经一部分穿出体节分化为躯干交感神经节、主动脉神经丛、迷走神经还有一部分 迁移至肠道形成控制消化道的肠道神经系统以自主神经功能不全为表现的 可见于家族性自主神经功能障碍、先天性中枢性低通气综合征和先天性巨结肠其自主神经功能失调的表现主要包括心率减慢、心律失常、迷走神经性晕厥等心血管系统症状以及肺泡低通气、严重屏气发作等呼吸系统症状而肠道神经系统的异常则表现为胎便排出及排尽延迟以及渐进性加重的便秘 先天性中枢性低通气综合征、先天性巨结肠常合并神经嵴源性肿瘤和其他自主神经系统功能障碍疾病之间的联系可能源于胚胎早期发育中共同的神经嵴迁移异常.以先天性心脏病为主要表现的 发育异常可导致心脏流出道畸形、室间隔缺损等先天性心脏病 心脏 是 中的一个特殊亚群可通过腹侧迁移参与心脏发育在心脏室间隔与心脏瓣膜的形成及成熟过程中起重要作用同时还参与心脏流出道的形成和主动脉、肺动脉、主肺动脉隔的发育以及心脏起搏传导系统的组织形成和功能构建 在人体及动物模型中均可观察到由心内膜垫缺损、右心室双出口、永存动脉干、右位心、左心发育不良综合征等心脏 发育缺陷所致的复杂心血管畸形 心脏畸形是 综合征、综合征的重要临床表型.以肿瘤为主要表现的 神经嵴源性肿瘤由来自胚胎的 的发育异常所致 可分化为交感神经节的神经元、肾上腺髓质细胞、甲状腺 细胞、黑素细胞、骨和软骨细胞等细胞类型鉴于神经嵴产生细胞的多样性其病理情况下可导致交感肾上腺来源、黑素细胞来源、施万细胞来源以及多细胞谱系来源的肿瘤或肿瘤综合征交感肾上腺来源的肿瘤主要包括嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和神经母细胞瘤常表现为颈、胸、腹部和骨盆处缓慢生长的无痛性肿块 其临床表现与肿瘤部位和儿茶酚胺水平升高有关儿茶酚胺分泌过多可出现阵发性高血压、心悸、头晕和多汗等表现嗜铬细胞瘤/副神经节瘤是遗传性肿瘤综合征的一部分与其相关的遗传综合征包括多发性内分泌腺瘤病、希佩尔林道综合征、神经纤维瘤病、家族性副神经节瘤综合征 黑色素细胞来源的肿瘤主要包括黑色素瘤、婴儿黑色素性神经外胚层瘤临床表现为无痛、无溃疡、有色素沉着的肿块 施万细胞来源的肿瘤以神经纤维瘤病最具代表性 神经纤维瘤病是一种肿瘤易感综合征主要表现为皮下多发神经纤维瘤以及中枢神经系统其他肿瘤多发性内分泌腺瘤病属于多细胞谱系来源的肿瘤综合征表现为两个或多个内分泌腺体发生肿瘤可导致相应激素分泌过多多发性内分泌腺瘤主要包括甲状旁腺腺瘤、肠胰腺神经内分泌瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤等部分患者还可合并先天性巨结肠.多器官系统受累的 根据细胞迁移的部位和时空顺序 可分化为多种类型的组织和细胞如周围神经系统的神经元和胶质细胞、肾上腺髓质中的嗜铬细胞和黑色素细胞、心脏大动脉体壁中的肌肉与结缔组织、颅面的骨和软骨、血管的平滑肌细胞和胸腺细胞、牙原基中的成牙质细胞等 因此 可发生于全身多个部位累及多个器官系统形成多器官系统受累的 除了前文提及的临床表型外 还可出现生长发育迟滞、智力缺陷、中枢神经系统脱髓鞘病变、贫血、泌尿生殖系统畸形、四肢骨骼发育异常、外胚层发育不全等 综合征、综合征等是较常见的由神经嵴衍生物多重缺陷所致的先天性遗传综合征 的治疗目前关于 的治疗主要采用侵入性、非治疗性医学综述 年 月第 卷第 期 手术但手术会对患者的生存及生活质量带来终身影响 神经嵴干细胞移植疗法为 的治疗提供了新思路 间充质干细胞、颅面神经嵴干细胞均可用于颅面骨的再生和修复神经嵴干细胞移植有望成为侵入性颅面畸形矫正术的替代方案此外神经嵴干细胞移植也是先天性巨结肠的潜在治疗方法肠道神经嵴干细胞异体移植的可行性已在小鼠模型中得到证实但自体源性肠道神经嵴干细胞移植目前尚处于探索阶段 目前的研究重点仍集中于优化神经嵴干细胞的治疗潜力最大限度地提高其移植、增殖和存活率 现代治疗的另一热点是分子疗法通过抑制 基因表达纠正 患者颅 迁移异常所致的颅面畸形已在小鼠模型中获得成功并有望在 综合征、综合征等其他 中推广应用 而基于染色质域解旋酶 结合蛋白 基因变异的 综合征亦可通过抑制雷帕霉素靶蛋白途径诱导的核糖体蛋白基因转录在产前干预 此外可采用 生物打印模型研究儿童神经嵴来源性肿瘤为疾病提供新的个性化疗法 虽然目前关于 的治疗已取得一定进展但仍存在许多问题亟待解决需要基础和临床研究进一步探究 小 结 病因及临床表现复杂具有高度异质性可累及多个系统 随着医学进步研究者对 发病机制、临床诊断、治疗方法的了解更全面 多为遗传性疾病以一级预防为主遗传咨询和产前检测可在一定程度上避免畸形胎儿的出生因此提倡孕产妇进行规范的产前检查 对于已发生的需要内科对症支持治疗、外科矫形修复手术、康复训练等多学科协同管理 具有可塑性和多能性为 的治疗提供了更多可能及时采取有针对性的干预措施可改善患者预后参考文献 .:.():.:.:.:.():.:.():.毛轲孟子秋张永彪.神经嵴发育调控及颅面部遗传基础研究进展.遗传():.蒋卓远查艳石小峰等.神经嵴细胞和神经嵴病及其致病机制的研究进展.遗传():.():.:.():.():.:.:.().():.:.:.():.吴颖之彭美芳穆雄铮.先天性颅缝早闭症的遗传学研究进展.中华整形外科杂志():.刘亚兰张华冯永.神经嵴发育异常导致综合征型耳聋的机制.遗传():.():.朱苗苗郭东煜陈舒扬等.罕见病致儿童青光眼发病机制及药物治疗研究进展.国际药学研究杂志():.():.():.():.:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 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