结核潜伏感染的研究进展.pdf

26 医药前沿 2024年3月 第14卷第7期 综述结核潜伏感染的研究进展蒋海花，江宗群（通信作者）（联勤保障部队第九九一医院感染科 湖北 襄阳 441003）【摘要】结核潜伏感染（LTBI）是人体感染结核分枝杆菌后无临床症状但产生持续免疫反应的一种状态。因其有进展为活动性结核病和引起结核传播的风险，尤其在高危人群中风险明显增加，所以值得重视。本文围绕 LIBI 检测方法、诊断标准、LIBI 高危因素、筛查对象及治疗等方面进行了综述，重点对活动性结核病密切接触者、HIV 感染、肾移植、肿瘤坏死因子拮抗剂、大剂量糖皮质激素、透析人群、新型生物制剂 IL-17 和 IL-23 抑制剂、免疫检查点抑制剂与 LIBI之间的关系进行了讨论，提出识别易发展为活动性结核病的高危人群，对这部分高危人群进行筛查同时对符合化学预防性治疗人群积极给予治疗，是降低结核病发生率的重要措施。【关键词】综述；结核潜伏感染；新型生物制剂；化学预防性治疗【中图分类号】R52【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）07-0026-07Research progress on latent tuberculosis infectionJIANG Haihua,JIANG Zongqun(Corresponding author)Department of Infectious Diseases,991st Hospital of PLA JLSF,Xiangyang,Hubei 441003,China【Abstract】Latent tuberculosis infection(LTBI)is a status of persistent immune response to Mycobacterium tuberculosis,but no clinical symptoms.LIBI should be attented,because the progress to active tuberculosis and the risk of causing transmission of tuberculosis,and especially the risk is significantly increased in high-risk groups.This article reviewed LIBI detection methods,diagnostic criteria,LIBI Associated high-risk factors,screening objects and the treatment of LIBI,and so on.Discussion Focus on the relationship between LIBI and close contacts of active tuberculosis,HIV infection,receiving kidney transplantation,receiving TNF antagonists,taking high-dose glucocorticoids,receiving hemodialysis,new biologic agents as IL-17 and IL-23 inhibitors,immune checkpoint inhibitors.And suggest that,To identify high-risk groups who are easy to develop into active tuberculosis,and to screen these high-risk groups and actively launch tuberculosis chemoprophylaxis,thats an important measure to reduce the incidence of tuberculosis.【Key words】Review;LTBI;New biologic agents;Tuberculosis chemoprophylaxis结核潜伏感染（latent tuberculosis infection,LTBI）是指机体感染了结核分枝杆菌但无明显活动性结核病表现的一种特殊免疫状态，感染者没有任何临床症状和体征，影像学检查正常，只有免疫学检测呈阳性1。2019 年Cohen 等2研究搜集 20052018 年基于-干扰素释放试验（interferon-release assay,IGRA）和结结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test,TST）诊断结核分枝杆菌潜伏感染的所有文献资料，采用循证医学Meta分析的方法，对全球 LTBI 患病率进行估计，结果提示全球 LTBI 患病率为 24.8%，约为 1/4。2020 世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发布全球结核病报告表明，全球约有 1/4 的人感染了结核分枝杆菌3。中国 LTBI 患病率同全球相近，高磊等4在 2013 年对 21 022 例 5 岁以上农村人群进行 LTBI 的流行病学调查，研究对象中 PPD试验（硬结平均直径 10 mm）阳性率约 28%，IGRA 阳性率约 19%。最新模型预估我国 LTBI 人群约为 2.5 亿5。在无预防性治疗情况下，LTBI 人群在其一生中有 5%10%的概率发展为活动性结核病，因此 LTBI 人群是结核病的潜在预备库5。尽早发现 LTBI 患者，同时对 LTBI患者进行合理规范诊疗对控制我国结核病传播具有重要意义。1 LTBI 的诊断及检测方法结核潜伏感染的诊断缺乏金标准。迄今为止，临床中对 LTBI 的诊断都是间接的，主要原理是检测机体接触结核分枝杆菌抗原后所产生的特异性免疫反应，以此来判断机体是否存在结核分枝杆菌感染6。现有的检测方法包括 TST、IGRA 和结核分枝杆菌重组蛋白皮肤试验（tuberculosis antigen-based skin test,TBST）。1.1 LIBI 检测方法1.1.1 TST TST 是一种型超敏反应的皮内试验，通过皮内注射结核菌素，观察注射部位的皮肤情况来判断机体对结核杆菌的免疫反应，运用的反应原是结核菌素纯蛋白衍生物（pureprotein derivative,PPD），故称为PPD 试验。试验方法7：在左前臂掌侧前 1/3 中央皮内注射 5 IU PPD，以局部出现 7 8 mm 大小的圆形橘皮样皮丘为宜，72 h（48 96 h）后检查反应，以皮肤硬结为准。试验结果的判断标准如下，阴性（-）：硬结平均直径 5 mm 或无反应者为阴性；阳性反应（+）：硬结平均直径 5 mm 者为阳性；硬结平均直径 5 mm，10 mm 为 一 般 阳 性；硬 结 平 均 直 径 10 mm，15 mm 为中度阳性；硬结平均直径 15 mm 或局部出现双圈、水泡、坏死、淋巴管炎任一情况者为强阳医药前沿 2024年3月 第14卷第7期 综述 27性。PPD 试验的优点是价格便宜且易于操作，可以在基层广泛应用。缺点是其特异度和敏感度受多种因素影响，可出现假阳性或假阴性结果。假阳性结果主要受卡介苗和非结核分枝杆菌（non-tuberculous mycobacteria,NTM）阴性的影响，因为结核菌素纯蛋白衍生物含多种抗原成分，其与卡介苗和 NTM 的抗原成分部分重叠，故容易发生交叉反应。当受试者感染结核分枝杆菌时间过短（未达到 4 8 周），或者合并营养不良、低蛋白血症、免疫抑制等情况时可能出现假阴性8。此外 TST还存在费时（需 48 72 h）、测定结果存在主观依赖性等缺点。1.1.2 IGRA 结核分枝杆菌（MTB）初次感染人体后会形成致敏的 T 淋巴细胞，当机体再次接触结核杆菌特异性抗原时，效应 T 细胞被激活从而释放较高水平的细胞因子，其中最重要的为-干扰素（IFN-），因此通过检测-干扰素的含量可以判读机体是否存在 MTB感染。IFN-释放试验根据这一原理，选用结核分枝杆菌（MTB）蛋白质的多肽抗原，包括早期分泌抗原靶 6（ESAT-6）、培养滤液蛋白 10（CFP-10）和 TB7.7 抗原多肽，与全血或外周血单个核细胞（PBMC）充分混合孵育，再用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测 IFN-的释放水平，或酶联免疫斑点法（ELISPOT）检测释放 IFN-的效应 T 细胞个数9。IGRA 有 2 种方法：（1）基于全血培养的 ELISA 检测全血中 IFN-含量，称为全血检测或结核感染 T 细胞免疫检测。其商业产品主要有 QTF-G（QuantiFERON-TB Gold）、QTF-GIT（QuantiFERON-TB Gold in-Tube）和QTF（QuantiFERON-TB）；（2）基于外周血单个细胞培养的ELISPOT检测释放IFN-的特异性T淋巴细胞数，称为细胞检测或结核感染 T 细胞检测。其商业产品主要是英国牛津 immunotech 公司生产的 T-SPOT.TB。优点是特异度较高，因 IFN-释放试验所选用的结核特异性抗原其基因编码是在 BCG 和绝大部分的 NTM 中普通缺失的差别 1 区（RD1）或 RD13 区9。因此不受 BCG 和NTM 的干扰，所以保障了其良好的检测特异度。但此方法价格较贵，且需在实验室条件下操作，不能被广泛应用。此外，IGRA 的结果也受机体基础免疫状态和药物作用共同影响，可能存在假阴性。1.1.3 TBST TBST 是基于体外蛋白表达系统获得的 ESAT-6 和 CFP-10 等 MTB 蛋白作为变态反应原结合重组 DNA 技术或重组 RNA 技术用于 MTB 感染检测的新型皮肤试验10。试验方法：采取孟都法注射 5 U 的结核分枝杆菌重组蛋白于前臂掌侧皮内，注射后 48 72 h 观察注射部位反应，测量记录红晕和硬结的大小，取红晕或硬结平均直径大者，平均直径（横径+纵径）/2 5 mm 为阳性反应，或局部出现水泡、坏死或淋巴管炎者均属于强阳性反应10。目前，全球已研制成功的结核分枝杆菌重组蛋白皮肤试验试剂包括丹麦研制的 C-Tb，俄罗斯研制的 Diaskintest 和我国研制的重组结核杆菌融合蛋白（ESAT6-CFP10,EC）等11。在 EC 的期临床试验中提示无论对健康人群还是结核病患者的筛查，发现 EC 与 IGRA 均具有较强的特异度和良好的敏感度，且两者之间一致率高（88.77%）。用 EC、PPD和 T-SPOT.TB 三者进行结核病及其他非结核性疾病的鉴别诊断时，EC 和 T-SPOT.TB 的特异度较 PPD 高12。TBST 作为新兴的 LIBI 检测手段，敏感度高，特异度强，且操作简单、经济成本低，故有望大规模应用于临床。1.2 LIBI 诊断标准结核潜伏感染的判定标准12-13：无活动性结核病相关症状和体征，胸部影像学（X 线或 CT 扫描）无陈旧性结核病（指有明确结核病史，或胸部影像学检查显示陈旧性结核病，但无活动性结核病相关症状和体征表现），且满足以下情况之一者：（1）未接种过 BCG、HIV 阳性、接受免疫抑制治疗超过 1 个月，或与病原菌阳性肺结核患者有密切接触史的 5 岁以下儿童，TST 硬结平均直径 5 mm；（2）有 BCG 接种史和（或）NTM 感染高发地区，TST 硬结平均直径 10 mm；（3）IFN-释放试验阳性；（4）TBST 阳性。2 LIBI 高危因素引起结核潜伏感染发展为活动性结核病的高危因素主要包括密切接触活动性结核病患者、HIV感染、肾移植、运用肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）拮抗剂、使用免疫抑制药物（大剂量糖皮质激素）、透析、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）等。2.1 活动性结核病密切接触者国外有研究提示普通人群活动性结核病密切接触者2 年内发病率为 7.0%14.6%14-15。Hader15研究中对1 769 例成人肺结核密切接触者进行了为期 2 年的随访研究，其中 851 例进行 QFT 检测阳者 215 例（25.3%），其中 112 例阳性者未行预防性抗结核治疗，发生肺结核患者 14 例，结核发病率为 12.5%，98 例进行了预防性抗结核治疗，随访 2 年无一例发展为肺结核。Bakir16研究对908 例儿童和青少年肺结核密切接触者进行 2 年随访，其中 388 例结核菌素 ELISPOT 阳性者，11 例发展成了活动性肺结核患者，较 ELISPOT 阴性者发展为活动性肺结核的风险增加了 3 4 倍。国内研究谢欣等17对上海市闵行区肺结核患者密切接触者进行调查，发现其 MTB的潜伏感染率为 19.7%，其中 60 岁以上人群发生 MTB 潜伏感染的风险是 60 岁以下人群的 3.9 倍。28 医药前沿 2024年3月 第14卷第7期 综述2.2 HIV 感染HIV 感染是 LIBI 进展或活动的高危因素，估计 HIV感染并 LIBI 人群结核活动的年发病风险约为 9%18。Aichelburg 等19的研究对 830 名 HIV-1 感染人群进行QFT-GIT 检测，阳性率为 5.3%（44/830），其中基线合并活动性肺结核患者 7 例，对余下 37 例 QFT 阳性者随访 19 月，发生活动性肺结核 3 例（发生率为 8.1%）。Girardi 等20多中心研究对 1 054 例 HIV 感染者纳入研究随访 102 周，TST 试验大于 10 mm 者 69 例，10 例发展为肺结核，结核发生率为 14.5%，相对 PPD 阴性者发生结核的风险增加 23.1 倍。2.3 肾移植研究显示，实体器官移植受者的结核病发病率是普通人群的 20 74 倍21。Liu 等22研究对 1 748 例肾移植患者，术后平均随访年限为 6.2 年，结果 43 例发展为肺结核患者。该研究提示肾移植术后发生肺结核的风险较普通人群提高了 7 倍，其中术前结核潜伏感染是重要危险因素之一。Kim 等23的研究观察 312 例肾脏移植患者随访 21 月，对 40 例（13%）TST 阳性或具有结核潜伏感染临床危险因素者给予异烟肼预防性抗结核治疗，无一例在肾移植后发生肺结核。余下的 272 例 TST 阴性者未进行预防性抗结核治疗，其中 71 例 ELISOPT 阳性者中 4 例发展为肺结核，肺结核发生率为 6%，而 201 例ELISOPT 阴性者人群无一例发生肺结核，此研究提示对肾移植患者 TST 阳性或 ELISOPT 阳性者予预防性抗结核治疗可减少肺结核发生。2.4 TNF 拮抗剂目前国内已上市的 TNF 拮抗剂有英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普单抗。TNF 拮抗剂广泛运用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病，运用 TNF 拮抗剂后结核激活风险明显增高。国外研究结果不一，但整体提示运用阿达木单抗或英夫利西单抗的患者，发生结核病的风险较高。Gmez-reino 等24研究提示英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普单抗其引起活动性结核病的发病率分别为 383/10 万人年、176/10 万人年、114/10 万人年。Dixon 等25研究提示结核发生率最高的是阿达木单抗（144/10 万人年），其次是英夫利昔单抗（136/10万人年）、然后是依那西普（39/10万人年）。运用阿达木单抗、英夫利昔单抗后结核病发生风险分别为运用依那昔普患者的 4.2 倍和 3.1 倍。Tuba 等26研究表明，运用阿达木单抗与英夫利西单抗的患者，其发生结核病的风险分别为健康人群的 29.3 倍与 18.6 倍，而运用依那西普的患者结核发生风险仅为健康人群的 1.8 倍，发生肺结核的这部分人群在运用 TNF 拮抗剂之前均未行预防性抗结核治疗。2013 年肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识27提出对于具有结核高危因素、经综合评估病情后需用 TNF 拮抗剂治疗的患者，推荐使用融合蛋白类 TNF 拮抗剂如依那西普，其次考虑单克隆抗体类 TNF 拮抗剂（如英夫利西单抗、阿达木单抗）。另外有研究对比运用 TNF 拮抗剂的患者行针对性预防治疗（即仅对结核潜伏感染筛查阳性的患者进行预防性抗结核治疗）和普遍性预防治疗（即对所有患者进行预防性抗结核治疗）两组之间结核发病率的差异，结果发现两者无显著差异28，提示在运用 TNF 拮抗剂前仅针对 LIBI 筛查阳性者进行预防性抗结核治疗即可。2.5 糖皮质激素相关研究结果显示，使用糖皮质激素的患者，其发生肺结核的危险度增加 4.9 倍左右，运用强的松剂量小于 15 mg/d 和大于 15 mg/d（或者同等剂量其他糖皮质激素）发生肺结核的危险度分别增加为2.8倍和7.7倍29。近期美国一项研究纳入运用大剂量激素（30 mg/d 强的松、疗程 4 周）患者 1 618 例次，其中结核感染高危组 92 例（高危组定义为有以下 3 种情况之一者：既往有不规律抗结核治疗史；IGRA 阳性；胸片提示条状或网状纤维化病灶）随访 1 年共发生结核 21 例，高危组较非高危组结核发生率增加 8.29 倍。整体上应用异烟肼预防治疗对减少 1 年内结核发生率无显著意义，但在高危组中结核发生例数减少，提示在高危组人群组运用预防性使用异烟肼治疗有效30。2.6 透析患者终末期肾脏疾病患者发生活动性肺结核或结核潜伏感染的可能性比免疫功能正常的普通人群高出 10 25倍31-32。相关研究结果显示，透析患者结核潜伏感染率约为 25%，明显高于非透析组的严重肾病组（11%）及透析室医护人员（11%）。多因素分析提示年龄大、既往有肺结核病灶、血清白蛋白偏高，需要透析是肾衰竭患者发生 LTBI 的预测因素32。2.7 IL-17 抑制剂和 IL-23 抑制剂近年来，临床应用治疗银屑病的新型生物制剂 IL-17和 IL-23 抑制剂能否激活结核感染备受关注。虽然临床前期研究显示细胞因子 IL-17 和 IL-23 可能对结核分枝杆菌感染起作用，但临床试验和上市后监测的数据提示抑制这些细胞因子的药物似乎对这种反应并不重要33。IL-17 抑制剂包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗达单抗等。有关司库奇尤单抗和依奇珠单抗的多项期及期临床试验提示，经过有效的用药前结核筛查并对LTBI 患者进行预防性抗结核治疗，用药后无新发结核或结核激活的情况34-38。也有文献报道 12 例中重度斑块型银屑病合并结核潜伏感染者在运用司库奇尤单抗未进行预防性抗结核治疗，随访 52 周无一例发生结核激活39。医药前沿 2024年3月 第14卷第7期 综述 29多项研究提示运用布罗达单抗也同样无结核事件发生（研究对象剔除了结核潜伏感染者或具有结核病风险人群）40-41。IL-23 抑制剂包括优特克单抗、古塞库单抗、瑞莎珠单抗、替拉珠单抗等。多项研究提示运用优特克单抗过程中出现了结核激活，后期可能需要更多的观察研究42-43。古塞库单抗、瑞莎珠单抗相对安全，多个临床研究提示在经过有效的用药前结核筛查并对 LTBI 患者进行预防性抗结核治疗后，用药后无结核事件发生44-46，而且 IMMhance 临床试验中诊断 LIBI 患者 31 例未进行相应的预防性治疗，在应用瑞莎珠单抗后随访 55 周无一例 发生结核激活45。替拉珠单抗有关的期及期临床研究47也提示未发现结核激活现象，但是有 1 例患者基线无相关高危因素且 TST 阴性，在运用替拉珠单抗过程中出现了骨结核。2.8 ICIsICIs 治疗是目前热门的肿瘤免疫治疗，主要作用靶点是程序性死亡受体 1（PD-1）、程序性死亡配体 1（PD-L1）、细胞毒 T 淋巴细胞抗原-4（CTLA），通过阻断这些免疫抑制途径从而破坏肿瘤细胞，达到抗肿瘤的作用。已有多项研究报道 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗会增加结核潜伏感染再激活引起结核活动的风险48。3 LTBI 的筛查对象及预防3.1 化学预防性治疗为实现全球结核病发病率的快速下降，2018 世界卫生组织发布了潜伏结核感染管理指南49，指南建议对以下高危人群进行常规 LTBI 筛查、明确 LTBI 后予预防性化学治疗：（1）所有 HIV 感染者；（2）与活动性结核病患者密切接触的成人或儿童（无论结核低流行或高流行国家，5 岁以下的儿童建议预防性抗结核；对结核高流行国家，5 岁以上的儿童或成人可酌情予预防性抗结核治疗）；（3）接受 TNF-拮抗剂治疗的患者；（4）接受血液透析患者；（5）准备行器官移植或骨髓移植的患者；（6）矽肺患者。我国2020 年版技术规范推荐 LTBI 预防性治疗方案包括：单用异烟肼、异烟肼联合利福平、异烟肼联合利福喷丁、单用利福平等方案13，见表 1。表 1 LTBI 预防性治疗方案治疗方案药物成人剂量儿童剂量用法疗程体重 50 kg 者/（mg 次1）体重 50 kg 者/（mg 次1）mg/（kg 次1）最大剂量/（mg 次1）单用异烟肼方案INH300300103001 次/d6 9 个月单用利福平方案RFP450600104501 次/d4 个月异烟肼联合利福喷丁方案INH50060010 153002 次/周3 个月Rft45060010450异烟肼联合利福平方案INH300300103001 次/d3 个月RFP45060010450注：利福喷丁仅适用于 5 岁以上人群；此表格来源于 2020 技术规范13。3.2 免疫治疗结核病的发生、发展与宿主针对病原体的免疫反应密切相关，感染结核杆菌后若机体免疫状况较好，通过有效的免疫调节或免疫治疗可降低发病风险，甚至有望彻底清除体内结核分枝杆菌。王丽等50系统性总结了国内外结核病的免疫治疗研究进展，包括细胞因子治疗（IFN-、IL-1、IL-2、GM-CSF 等）、免疫细胞治疗（固有自然杀伤 T 细胞（iNKT 细胞）、黏膜相关固有T 细胞（MAIT 细胞）、调节性 T 细胞（Treg 细胞）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）等）、治疗性疫苗（包括灭活疫苗如 MV 母分枝杆菌、MIP 疫苗、DAR-901疫苗，亚单位疫苗如卡介苗多糖核酸、重组蛋白疫苗M72/AS01E等）、免疫调节剂（维生素 D）等，部分免疫治疗制剂已上市或进入临床试验阶段，为早期干预结核潜伏感染提供了新的思路和希望。值得注意的是，国外对母分枝杆菌（微卡）的临床疗效存在争议，但国内文献提示微卡是有效的51-53。我国是全球率先完成结核病疫苗母牛分枝杆菌疫苗期临床试验的国家51。注射用母牛分枝杆菌疫苗微卡可显著提高 LTBI 患者固有细胞免疫和获得性细胞免疫水平，尤其是可增高并维持 CD4+T 淋巴细胞比例，能调节 Th1/Th2 平衡，提示微卡对 MTB 感染有预防性免疫治疗作用，避免 LTBI 患者的结核发病52。孙照平等532013 年前瞻性研究大学生群体运用微卡预防性治疗 LTBI 患者的效果，观察 4 年结核发病情况，结果提示微卡保护率为 91.3%，其效果与化学药物预防性治疗差异无统计学意义，但不良反应明显降低了。重组蛋白疫苗 M72/AS01E是结核病治疗性疫苗研发的重大突破，30 医药前沿 2024年3月 第14卷第7期 综述2019 年英国葛兰素史克公司公布 M72/AS01E在预防成年人 LTBI 方面 3 年保护率为 54%54。4 总结与展望中国是全球结核病高负担国家之一，结核潜伏感染人群基数庞大，若不进行适当管理，此人群发展为活动性结核病以及引起结核传播的风险不容小视。但如果对所有人群实行结核潜伏感染筛查缺乏可操作性，也不符合成本效益。因此识别易发展为活动性结核病的高危人群，对这部分高危人群进行筛查同时对符合预防性化疗人群积极给予治疗，尤为重要。在全球终结结核病策略下，一方面对全人群加强健康教育，加强结核分枝杆菌潜伏感染者的主动发现，另一方面对现有已知高危人群规范筛查，并按照规范对已发展为结核病或结核活动的 LTBI人群给予积极地化学治疗，是降低结核病发生率的重要措施。新型生物制剂 IL-17 抑制剂和 IL-23 抑制剂的临床运用研究提示无明显结核激活作用，而且部分结核潜伏感染者未进行化学预防性抗结核治疗亦无结核病发生，但因样本量较小，还需进一步的研究论证，此外化学预防治疗启动最佳时间也需进一步验证，大部分文献中在运用新型生物制剂之前启动预防性治疗，也有少数文献运用新型生物制剂与预防性治疗同时启动。国外多项研究已发现运用 ICIs 之后出现结核再激活增加风险，但无大样本数据，尚需进一步探索两者之前的关系。国内尚缺乏关于 ICIs 治疗期间对 LTBI 感染管理的数据，考虑肺癌为 MTB 感染激活高危人群，对肺癌患者运用 ICIs 时推荐借鉴使用 TNF 拮抗剂治疗患者的管理经验55。目前仍无诊断 LTBI 的“金标准”，现有诊断结核感染的方法不能明确区分潜伏性感染与活动性感染、不能准确预测结核潜伏感染进展等问题，还需进一步研究，近年来结核潜伏感染相关生物标志物（如外周血转录组基因等）的研究有望成为更精准的检测方法56。我国尚缺乏 LTBI 人群的多中心、大样本数据或调查研究，还需要进一步研究，以找准我国 LTBI 人群产生与转归的影响因素，利于开展更为精准的预防，最终减少结核病的发生。【参考文献】1 MACK U,MIGLIORI G B,SESTER M,et al.LTBI:latent tuberculosis infection or lasting immune responses to M.tuberculosis?A TBNET consensus statement J.Eur Respir J,2009,33(5):956-973.2 COHEN A,MATHIASEN V D,SCHN T,et al.The global prevalence of latent tuberculosis:a systematic review and meta-analysis J.Eur Respir J,2019,54(3):1900655.3 ORGANIZATION W H.World health statistics 2016:monitoring health for the SDGs,sustainable development goalsM.2016.4 GAO L,LU W,BAI L Q,et al.Latent tuberculosis infection in rural China:baseline results of a population-based,multicentre,prospective cohort study J.Lancet Infect Dis,2015,15(3):310-319.5 高磊，张慧，胡茂桂，等基于多中心调查数据和空间统计模型的全国结核分枝杆菌潜伏感染率估算 J中国防痨杂志，2022,44(1):54-59.6 ZELLWEGER J P,SOTGIU G,CORRADI M,et al.The diagnosis of latent tuberculosis infection(LTBI):currently available tests,future developments,and perspectives to eliminate tuberculosis(TB)J.Med Lav,2020,111(3):170-183.7 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会肺结核诊断 J传染病信息，2017,30(6):309-320.8 裴宁，卢水华WHO潜伏性结核感染管理指南要点解析及我国研究现状 J中国防痨杂志，2015,37(7):736-739.9 中华医学会结核病学分会结核分枝杆菌-干扰素释放试验及临床应用专家意见（2021 年版）J中华结核和呼吸杂志，2022,45(2):143-150.9 ANDERSEN P,MUNK M E,POLLOCK J M,et al.Specific immune-based diagnosis of tuberculosis J.Lancet,2000,356(9235):1099-1104.10 郭同磊，曹雪芳，高磊 结核分枝杆菌重组蛋白皮肤试验操作规范解读 J中国防痨杂志，2023,45(2):130-133.11 中国防痨协会，周林，初乃惠，等高危人群结核分枝杆菌潜伏感染检测及预防性治疗专家共识 J中国防痨杂志，2021,43(9):874-878.12 中国防痨协会，中国防痨协会学校与儿童结核病防治专业分会，中国防痨杂志编辑委员会重组结核杆菌融合蛋白（EC)临床应用专家共识 J中国防痨杂志，2020,42(8):761-768.13 中华人民共和国国家卫生健康委员会办公厅国家卫生健康委办公厅关于印发中国结核病预防控制工作技术规范（2020 年版）的通知 EB/OL（2020-11-02）2023-10-31.http:/ DIEL R,LODDENKEMPER R,NIEMANN S,et al.Negative and positive predictive value of a whole-blood interferon-release assay for developing active tuberculosis:an update J.Am J Respir Crit Care Med,2011,183(1):88-95.15 HALDAR P,THURAISINGAM H,PATEL H,et al.Single-step QuantiFERON screening of adult contacts:a prospective cohort study of tuberculosis risk J.Thorax,2013,68(3):240-246.16 BAKIR M,MILLINGTON K A,SOYSAL A,et al.Prognostic value of a T-cell-based,interferon-gamma biomarker in children with tuberculosis contact J.Ann Intern Med,2008,149(11):777-787.17 谢欣，唐利红，黄晓霞，等上海市某区菌阳肺结核患者密切接触者结核分枝杆菌潜伏感染及其相关因素 J中华结核和呼吸杂志，2016,39(12):944-947.医药前沿 2024年3月 第14卷第7期 综述 3118 CORBETT E L,WATT C J,WALKER N,et al.The growing burden of tuberculosis:global trends and interactions with the HIV epidemic J.Arch Intern Med,2003,163(9):1009-1021.19 AICHELBURG M C,RIEGER A,BREITENECKER F,et al.Detection and prediction of active tuberculosis disease by a whole-blood interferon-gamma release assay in HIV-1-infected individualsJ.Clin Infect Dis,2009,48(7):954-962.20 GIRARDI E,ANTONUCCI G,IPPOLITO G,et al.Association of tuberculosis risk with the degree of tuberculin reaction in HIV-infected patients.The Gruppo Italiano di Studio Tubercolosi e AIDS J.Arch Intern Med,1997,157(7):797-800.21 JOS M.AGUADO,JOS TIAGO SILVA,SAMANTA P,et al.Tuberculosis and TransplantationM.John Wiley&Sons,Ltd,2017.22 LIU J,YAN J,WAN Q Q,et al.The risk factors for tuberculosis in liver or kidney transplant recipients J.BMC Infect Dis,2014,14:387.23 KIM S H,LEE S O,PARK J B,et al.A prospective longitudinal study evaluating the usefulness of a T-cell-based assay for latent tuberculosis infection in kidney transplant recipients J.Am J Transplant,2011,11(9):1927-1935.24 GMEZ-REINO J J,CARMONA L,ANGEL DESCALZO M,et al.Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection J.Arthritis Rheum,2007,57(5):756-761.25 DIXON W G,HYRICH K L,WATSON K D,et al.Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy:results from the British Society for Rheumatology Biologics Register(BSRBR)J.Ann Rheum Dis,2010,69(3):522-528.26 TUBA C H F,SALM ON D,RAVAUD P,et al.Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy：the three-year prospective French R esearch Axed on Tolerance of Biotherapies registryJ.Arthritis Rheum,2009,60:1884-189427 肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家建议组肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识 J中华风湿病学杂志，2013,17(8):508-512.28 YE L N,CHAPMAN T P,WEN Z Z,et al.Targeted versus universal tuberculosis chemoprophylaxis in 1968 patients with inflammatory bowel disease receiving anti-TNF therapy in a tuberculosis endemic region J.Aliment Pharmacol Ther,2021,53(3):390-399.29 JICK S S,L