皮肌炎合并肺间质病变的代谢组学研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学皮肌炎合并肺间质病变的代谢组学研究进展陈秀奎邹晋梅董建玲罗家昂(.绵阳市中心医院风湿免疫科四川 绵阳 .成都医学院临床医学系成都):/基金项目:绵阳市卫健委科研课题()绵阳市中心医院孵化课题()绵阳市中心医院核医学实验室开放课题()通信作者:邹晋梅:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:皮肌炎()是一种特发性炎症性肌病主要影响皮肤和肌肉可累及多器官、系统以肺部受累最为常见其中以肺间质病变()最为多见 目前 合并()的发病机制尚未明确其早期诊治存在困难代谢组学是一种新的系统生物学方法它可以全面评估代谢物及其在疾病中的生物学意义 近年代谢组学在临床疾病研究中广泛应用为疾病研究提供了新的途径 未来深入研究 代谢组学将为探索 发病机制、潜在诊断生物标志物、治疗方案提供新的方向关键词:皮肌炎肺间质病变代谢组学 .:.:()().().:皮肌炎()可发生于任何年龄段男女患者占比约为 主要表现为四肢近端对称性骨骼肌无力、特征性皮疹及多器官系统受累其中以肺间质病变()最为严重和多见发生率为 合并()是 患者死亡的主要原因 目前 的发病机制尚未明确可能有多因素参与:在遗传背景下环境诱导炎症发生多种免疫细胞被激活大量血清学蛋白(、铁蛋白等)、肺泡表面活性物质、细胞因子(白细胞介素 等)聚集形成纤维微环境其长期作用导致肺纤维化发生、进展其中自身免疫因素可能是导致 的主要原因 的治疗主要根据患者病情进展、临床分型以及合并症等在激素治疗的基础上联合应用相关免疫抑制剂(环磷酰胺、环孢素等)或生物制剂(利妥昔单抗、抗肿瘤坏死因子等)、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换甚至肝移植等但目前其治疗是基于临床经验性的尚无统一标准 因此亟须寻找新的研究方法提高人们对 的认识以促进 的早期医学综述 年 月第 卷第 期 诊治改善患者预后 代谢组学作为系统生物学的新兴研究方法为探索 的发病机制提供了新思路 目前 的代谢组学研究主要集中在发病机制、诊断标志物和治疗靶点等方面 现就近年 的代谢组学研究进展予以综述 代谢组学概述代谢组学是一门前沿的组学技术也是系统生物学的重要组成部分 代谢组学是一种通过研究生物液体和组织全面、系统地分析生物体系的代谢物水平以及生物体系发生总体、动态代谢变化的方法被作为分析多种小分子化合物的金标准也是研究各种分子代谢途径的最终结点 代谢组学可以评估各种代谢物的定量数据以全面了解代谢组学谱与不同疾病的关联 代谢组学可动态监测和分析宿主在受到生物学、遗传信息变化或病理生理紊乱刺激后产生的小分子代谢物并可检测、分析宿主代谢谱及代谢途径的变化进而总结规律特点探究小分子代谢物与宿主代谢和免疫等发生、发展间的关系从而为探索疾病病因及发病机制、生物标志物以及确定新的药物靶点、制订治疗方案、预后评估等提供重要的依据.代谢组学分析技术目前代谢组学研究中常用的分析技术包括核磁共振以及各种质谱()技术如串联质谱高效液相色谱串联质谱法(/)、超高效液相色谱串联质谱(/)等、液相色谱()和气相色谱()其中 是目前应用最广泛的代谢组学分析手段且基于 的代谢组学分析被广泛用于医学研究领域如疾病诊断、药物研发等方面 使用 需要在化学衍生化后采用 或 以及 方法对代谢成分进行预分离然后采用可视化软件通过化学计量学和生物信息学方法对产生的复杂多变量数据集进行解释分析生成具有诊断或其他分类价值的生化指纹最后确定有诊断或分类价值的代谢物.代谢组学分类代谢组学根据研究目的不同分为非靶向性代谢组学、靶向性代谢组学和拟靶向代谢组学 非靶向性代谢组学应用非常广泛它是无偏向性的同时对所有小分子代谢物进行检测分析目的是从生物样本中尽可能多地分析出代谢物且非靶向性代谢组学可以通过比较对照组和实验组的代谢物对未知的代谢物进行高通量定量分析以发现其代谢谱的差异 通过结合传统的非靶向代谢组学技术发现非靶向性代谢组学在基础生物学过程研究方面有巨大潜力 靶向性代谢组学分析主要是针对某特定类代谢物的绝对定量分析其注重某一途径的相关代谢产物 与靶向分析相比拟靶向代谢组学具有更广泛的检测和应用范围其具有全扫描、高覆盖、可获得化合物精确分子量等优势与非靶向分析相比拟靶向代谢组学的灵敏度更高、动态范围更广它结合了非靶向分析和靶向分析方法的优点且不需要进行复杂的数据预处理 代谢组学在 中的应用.代谢组学在 中的应用 目前代谢组学已应用于呼吸系统、循环系统、神经系统、免疫系统、生殖系统、消化系统等系统疾病的研究 代谢组学被广泛用于 发病机制、潜在诊断标志物及治疗靶点的研究中且目前已发现了一些诊断 的标志物以及与 发病机制有关的代谢物和代谢途径 核磁共振等代谢组学有助于呼吸系统疾病的早期诊治及预后判断 等采用非 检测技术对特发性肺纤维化()患者和健康者的肺组织进行分析结果显示与健康者相比 患者肺组织中鞘磷脂等水平降低表明 患者在肺结构重建过程中存在能量消耗代谢途径的改变这可能有助于研究 的发病机制 等研究表明与健康人群相比 患者肺组织中嘌呤代谢物次黄嘌呤和肌苷增加这为 发病机制的研究提供了帮助 可见代谢组学有助于深入探索 的发生机制 等采用 高分辨质谱技术分析 患者的呼气冷凝液结果显示分子式为 的代谢物可能是诊断 的潜在生物标志物其具体机制有待深入探索且其分子结构还需要进一步验证 等采用 四级杆飞行时间质谱技术分析健康者、肺间质异常者以及最初健康且 年后有肺间质异常者的血清代谢谱结果显示 种血清代谢物改变(磷脂酰胆碱、磷脂酸、甜菜碱醛、磷脂酰乙醇胺上调酰基甘油磷酸胆碱下调)是识别肺间质异常的医学综述 年 月第 卷第 期 敏感且可靠的生物标志物且相应生物通路(信号转导通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/核糖体 蛋白激酶信号转导通路、磷脂酶 信号转导通路)可能是 发生的原因之一这可能有助于寻找 亚临床疾病状态的早期诊断标志物并为深入了解 的发病机制提供参考 等应用 高分辨率质谱技术比较分析稳定期 患者和健康受试者的总体代谢谱结果显示溶血磷脂酰胆碱可能是血清中潜在的 生物标志物但由于该研究样本量较小溶血磷脂酰胆碱在 中的意义还需要大样本队列研究的进一步验证 等基于 代谢谱分析研究参与 发病机制中肺组织的代谢变化使用单变量和多变量统计分析发现了 种 的代谢物特征表明肺组织的代谢途径(降解途径、糖酵解途径、谷胱甘肽生物合成途径、鸟氨酸氨基转移酶途径)发生了改变这为了解 并寻找 生物标志物提供了更多可能 研究表明很多涉及脂类、蛋白质和碳水化合物代谢的代谢途径与 有关.代谢组学在风湿免疫性疾病合并 中的应用 代谢组学在寻找新的疾病生物标志物及发病机制方面表现出良好的前景近年代谢组学亦被广泛应用于风湿免疫性疾病的研究 代谢组学研究表明骨关节炎的发病机制可能与氨基酸代谢紊乱显著相关骨关节炎中发生变化的氨基酸(如支链氨基酸、精氨酸和丙氨酸)以及磷脂可能是鉴别骨关节炎的潜在生物标志物 研究显示骨关节炎中的多种代谢途径(如三羧酸循环、核苷酸代谢、尿素循环、软骨基质成分和磷脂代谢)受到干扰未来还需要从代谢组学和其他数据中寻找有效的骨关节炎临床生物标志物 等研究发现与健康对照者相比白塞病患者的多种不饱和脂肪酸水平显著升高表明血清亚油酸和花生四烯酸等不饱和脂肪酸可能是白塞病的诊断生物标志物 等使用核磁共振技术检测强直性脊柱炎()患者尿液、血浆以及韧带组织的代谢谱结果发现了 种可能成为 潜在生物标志物的相关代谢物这为 的早期诊断提供了可能 等分析 患者和健康对照者的血清代谢谱后认为有 种代谢物可作为 的潜在生物标志物 等采用 结合 光谱法确定了一组原发性干燥综合征的特定生物标志物认为原发性干燥综合征的代谢紊乱可能与氧化脂质等相关 近年研究提示原发性干燥综合征的代谢异常主要与脂质、氨基酸代谢有关这些代谢物和代谢途径为研究原发性干燥综合征的诊断、发病机制、治疗提供了新的切入点 此外亦有关于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎()、系统性硬化症等风湿免疫病疾病的代谢组学研究这对于寻找相关生物标志物以及明确其发病机制具有重要意义近年来代谢组学在风湿免疫性疾病合并 中亦有研究 等使用毛细管电泳飞行时间质谱对 例有 的 患者和 例无慢性肺病的 患者的血清样本进行代谢组学分析共检出 种代谢物认为 或非特异性 的血清 中代谢物水平发生改变无慢性肺病的 患者与有 的 患者血清某些代谢产物水平显著不同这将有助于发现 中 的候选筛选生物标志物 等对 例 急性发作性弥漫性间质性肺病患者的血清样本进行代谢组学分析采用偏最小二乘判别分析法根据预测中的变量重要性评分选择候选代谢物发现由变量重要性评分超过.的 种代谢物(甘露糖胺、蒜氨酸、犬尿氨酸和 羟基丁酸)生成的偏最小二乘判别分析法模型可以成功区分急性发作性弥漫性间质性肺病与稳定状态证实代谢组学谱分析有助于分析急性发作性弥漫性间质性肺病 此外代谢组学在 合并 中亦表现出强大作用 有研究表明石松子对 合并 有治疗作用 综上代谢组学可用于风湿免疫性疾病合并 发病机制以及寻找其潜在诊断生物标志物的研究.代谢组学在肌炎中的应用目前代谢组学在肌炎相关研究中的应用亦相对广泛主要集中在寻找新的疾病生物标志物及发病机制、治疗靶点等方面 等研究发现与健康对照者相比多发性肌炎()/患者的血清脂质谱发生显著改变且新诊断/患者的免疫抑制治疗对其血清脂质谱影响显著这为/患者的脂质代谢失调提供了新的证据可能导致患者肌肉性能低下表明/患者的脂质代谢失调可能与肌肉功能相关这为探索/的发病机制医学综述 年 月第 卷第 期 提供了新的方向 为探究特发性炎症性肌病()的发病机制近年基于多组学综合分析/的研究开展较多这为探究/的发病机制提供了有价值的信息并为治疗靶标和生物标志物的开发提供了建议 等基于靶向代谢分析对健康对照者和疑诊或确诊幼年型 患者的研究提示鞘磷脂等脂质具有作为幼年型 血清诊断和(或)治疗生物标志物的潜力 等对 患者和健康者的血浆和尿液样本进行代谢组学分析发现 主要亚型和肌炎特异性自身抗体定义的亚型具有特定的代谢特征和途径其中部分代谢物与临床特征相关如血浆花生十六碳烯酸和尿丙二酰肉碱与 的患病率呈负相关为了解 的分子机制、寻找潜在生物标志物和有效治疗靶点提供了有用线索 等使用 质谱仪对、抗合成酶抗体综合征患者和健康对照者的血浆代谢组学进行全面分析发现、和抗合成酶抗体综合征组富含有肪酸生物合成、极长链脂肪酸的氧化、色氨酸代谢、亚麻酸和亚油酸代谢、类固醇生成、胆汁酸生物合成、嘌呤代谢和咖啡因代谢等途径且 的不同亚型具有独特的代谢途径这有助于更好地寻找诊断不同亚型 的潜在生物标志物以及更好地理解 的潜在机制 等采用非靶向代谢组学方法中的/技术进行研究认为谷氨酰胺、蛋氨酸、异亮氨酸、色氨酸、谷氨酸、吲哚、原儿茶酸和苯丙氨酸是诊断 的潜在生物标志物未来在 的预防和治疗中应更加关注这些代谢途径 以上研究提示 的发生发展可能与机体代谢异常存在潜在联系 作为 的临床表型之一其代谢异常也可能参与疾病的发生 小 结代谢组学已经用于包括、在内的多种疾病的病因、发病机制、诊断标志物和治疗靶点的研究且已经发现了一些可能与疾病诊断和发病机制有关的代谢物和代谢途径 目前认为代谢物的异常可能与 的发生发展有关且 适合运用代谢组学方法进行研究但目前有关 的研究极少 此外 的发病机制尚不完全明确尚缺乏特异性、统一的 治疗方案仍无法改变 发病率高、病情进展迅速、治疗效果差、预后不佳的现状因此未来需重点研究 的发病机制和治疗方法参考文献 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