卵巢纤维化发病机制的研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学卵巢纤维化发病机制的研究进展陈雪李馨舒郭华(.宁夏医科大学研究生院银川 .宁夏医科大学总医院妇科银川):/基金项目:宁夏回族自治区教育厅高等学校科学研究项目()宁夏医科大学总医院医工专项资助项目()通信作者:郭华:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:卵巢纤维化可导致卵巢功能下降对女性生育力及生活质量有严重影响 卵巢早衰、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症及卵巢手术均可能导致卵巢纤维化 目前发现多种细胞因子如转化生长因子()、结缔组织生长因子、基质金属蛋白酶参与卵巢纤维化的发病机制 同时炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍、铁死亡均与卵巢纤维化的发生密切相关 此外/、/联蛋白、核因子 等信号通路也参与卵巢纤维化的发生发展 深入研究卵巢纤维化的发生机制可为其临床治疗提供新思路关键词:卵巢纤维化细胞外基质卵巢功能衰退转化生长因子 .:.:.()./.:纤维化指在内源性因素或外部环境影响下引起的纤维细胞表型转化及增殖从而导致胶原增加的一种形态和功能的变化 纤维化持续发展则可致器官组织出现结构损害甚至功能丧失而目前尚无抗纤维化的特异性治疗方法 卵巢纤维化指卵巢上皮细胞损伤后无法自我修复而分泌过多的细胞外基质()最终引发纤维化研究发现脱氢表雄酮诱导的多囊卵巢综合征()大鼠卵巢中的结缔组织生长因子()水平明显升高提示 患者的卵巢可能出现纤维化卵巢是一个重要的内分泌腺体除可以产生激素维持内分泌平衡外还具有排卵功能 卵巢纤维化会导致卵巢结构发生不同程度的改变从而影响内分泌功能 有研究指出卵巢纤维化的形成可能是颗粒细胞变性而导致纤维蛋白原、胶原蛋白沉积和间质成纤维细胞的增生 如果未及时有效治疗卵巢纤维化将发生内分泌紊乱及排卵障碍医学综述 年 月第 卷第 期 从而危害女性生殖健康 因此延缓甚至逆转卵巢纤维化的发生是目前临床亟待解决的问题 现就卵巢纤维化发病机制的研究进展予以综述以为卵巢纤维化的治疗提供新思路 多种细胞因子与卵巢纤维化.转化生长因子()的 种亚型(、)均具有纤维化作用 与细胞表面受体结合并发起细胞内信号转导通过激活细胞内信号途径对相关分子进行调控从而促进纤维化 其中参与组织的增殖、损伤修复等过程 在许多器官组织中发挥促纤维化作用是公认的纤维化关键细胞因子 能够刺激分泌 的细胞生成 平滑肌肌动蛋白并加速成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化这进一步导致 合成过度和基质金属蛋白酶()金属蛋白酶组织抑制物()失衡 有研究证实引起卵巢纤维化的机制主要是通过促进卵泡 合成及沉积实现的 此外有研究表明 小鼠模型卵巢纤维化的主要原因可能是 的表达异常说明 在 的卵巢纤维化过程中起重要作用异常调控的 信号通路通过产生大量 促进病理性纤维化的发生发展 总之 在卵巢纤维化的发生发展过程中发挥重要作用.是一种包含 个氨基酸的基质细胞蛋白定位于染色体.在创伤修复及器官纤维化的发生发展中起重要调节作用 是 信号通路的下游分子既可以刺激成纤维细胞增殖还具有趋化作用使成纤维细胞增殖、聚集同时分泌大量 不仅可促进多种 成分的分泌合成还可以降低 分解酶的活性并提高蛋白酶抑制因子(如纤溶酶激活物抑制因子、)的表达进而对 的降解起到抑制作用 研究证实 能与多种细胞因子(如血管内皮生长因子、)相互作用 表达增加的同时细胞因子分泌也增加由此形成正反馈环路进一步加速纤维化的进展 有研究发现 大鼠卵巢中 的核糖核苷酸和蛋白水平较对照大鼠均显著升高进一步证实 在 卵巢纤维化发生中起作用 总之作为重要的促纤维化因子参与卵巢纤维化的发生和进展在一定程度上可作为反映卵巢纤维化程度的标志物.与 是一种钙离子依赖性胶原蛋白水解酶其对胶原分子具有强烈的亲和力和选择性具有分解胶原蛋白、聚糖等 成分的作用几乎能够降解 的所有成分其活性可被 抑制 目前已知的 包括、和 其中 的表达较为广泛、主要在肝脏组织中表达 则在脑、心脏、卵巢和骨骼肌等器官组织中低表达 种不同亚型的 均能在一定程度上对 产生抑制作用 保持动态平衡的关键在于 与 能否维持相对平衡故/比值是衡量 动态平衡的重要指标之一该比值增加可刺激 降解反之则会使 过度沉积 受到 的调控 高表达会抑制 沉积导致卵巢纤维化而 的低表达会使 发生降解两者紧密相关 总之 与 的表达调控 的合成和降解与卵巢纤维化的发展密切相关.过氧化物酶体增殖物激活受体()属于核激素受体超家族是一种配体激活的核转录因子参与多种器官纤维化的发生发展 研究表明 具有强大的抗纤维化活性其可调节 合成和降解抑制纤维化因子表达并阻断/的激活研究显示芍药汤能够增强 表达并抑制/信号通路从而发挥抗纤维化作用另一项研究表明在体外培养的子宫内膜基质细胞中存在 的表达提示 与卵巢纤维化密切相关 近年来 已被发现可作为子宫内膜异位症等疾病治疗的分子标志物之一 总之 是一个关键的纤维化调控因子在多种器官和组织纤维化进程中发挥重要作用有望成为卵巢纤维化防治的新靶点 炎症反应和氧化应激与卵巢纤维化持续的炎症反应对纤维化至关重要 在环境、免疫、遗传因素的共同作用下机体的慢性炎症反应可导致卵巢衰老 而氧化应激则是由于活性氧的医学综述 年 月第 卷第 期 生成超出了机体自身的清除能力从而引起氧化/抗氧化平衡失调 研究发现卵巢中促炎性细胞因子(肿瘤坏死因子、白细胞介素 和白细胞介素)的表达水平随着年龄的增加而升高特别是在卵巢储备功能下降的小鼠卵巢中这些炎症因子的表达更为显著炎症性衰老指机体在氧化应激和免疫应答的作用下产生的一系列慢性炎症反应加速老化 同时炎症性衰老也会引起卵巢纤维化进而引起卵巢衰老 早发性卵巢功能不全的主要病理表现为卵巢纤维化和卵泡发育障碍有研究提示其发生机制与炎症反应及氧化应激关系密切 研究显示高雄激素诱导的 大鼠模型发生了氧化应激和卵巢纤维化而白藜芦醇能有效减少氧化应激并有助于改善卵巢纤维化 另一研究发现腹腔微环境中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 炎症小体活化可能参与子宫内膜异位症纤维化的形成因此炎症因子的释放增多可能是导致卵巢子宫内膜异位症性纤维化发生的重要原因之一 线粒体功能障碍和内质网应激与卵巢纤维化线粒体功能障碍是卵巢纤维化的潜在诱因基质细胞中的线粒体功能障碍可引发炎症和纤维化从而导致卵巢功能衰退 有研究发现仅破坏线粒体生物能即可引发卵巢间质内的纤维化级联导致下游应激反应故目前针对线粒体代谢的药物可能成为高龄女性保持卵巢功能和提高生育能力的有效手段 内质网应激是一种与经典线粒体损伤通路和死亡受体通路不同的细胞凋亡通路 有证据表明内质网应激可能通过诱导 产生促进炎症因子及纤维化相关蛋白表达从而发挥促纤维作用 研究表明 患者颗粒细胞中的内质网应激与 的表达密切相关 另外内质网应激可促进纤维化相关因子 及 的高表达并促进 沉积从而促进卵巢纤维化 铁死亡与卵巢纤维化铁死亡是一种调节性细胞死亡由铁依赖的脂质过氧化物过量所触发 细胞内二价铁离子不断积累导致大量活性氧生成从而对细胞膜造成损害最终导致细胞发生铁死亡而线粒体是活性氧的主要来源因此线粒体在细胞铁代谢中起着核心作用 形态上细胞发生铁死亡主要体现在细胞线粒体形态变化、线粒体嵴减少以及线粒体膜密度增加在生化代谢方面抗氧化剂谷胱甘肽持续被消耗导致谷胱甘肽过氧化物酶 活性下降细胞抗氧化能力减弱活性氧持续积累最终发生铁死亡见图 研究显示铁死亡激动剂引发的铁死亡与活性氧的积累密切相关而特异性铁死亡抑制剂能够减少活性氧的生成表明活性氧可促进细胞发生铁死亡注:为溶质载体家族 成员 为溶质载体家族 成员 图 铁死亡机制图医学综述 年 月第 卷第 期 有研究发现卵巢子宫内膜异位症异位组织中的铁含量明显增加过量铁诱导的铁死亡在卵巢子宫内膜异位症纤维化中起重要作用因此铁稳态受损在子宫内膜异位症纤维化的发展中起重要调节作用抑制铁死亡的发生可能为卵巢子宫内膜异位症纤维化的治疗提供新方法 等发现与正常卵巢组织相比高级别浆液性卵巢癌的癌组织中铁水平升高铁泵蛋白水平下降转铁蛋白受体 和转铁蛋白表达增加表明卵巢癌与铁死亡有着密切联系 多种信号通路与卵巢纤维化./信号通路/信号通路在纤维化过程中起重要的调控作用 其中 蛋白是 信号的核心调节因子 可以激活、两种下游分子与 结合产生异源三聚体复合物并快速移动入细胞核加速细胞核中的、纤连蛋白和 平滑肌肌动蛋白的转录过程/信号通路与多种器官的纤维化密切相关通过激活 促进促纤维化因子的表达最终引起器官或组织纤维化研究发现卵巢纤维化是 的病理特征之一而 患者血清 水平较高说明卵巢纤维化的发生与 密切相关 另有研究表明/信号通路参与早发性卵巢功能不全大鼠基质细胞向卵泡膜细胞的分化进而抑制卵巢组织纤维化 研究证实卵巢子宫内膜异位症异位内膜细胞中的、平滑肌肌动蛋白均高表达并与/信号通路密切相关导致异位病灶周围卵巢纤维化最终形成囊壁并与邻近正常卵巢组织形成粘连 总之/信号通路是重要的促纤维化信号通路抑制/通路可有效减轻卵巢纤维化./联蛋白()信号通路 信号通路的活跃常见于纤维化疾病在一般状态下大部分 位于细胞膜与其他蛋白构成无活性的复合物 经典 信号通路通过失活糖原合酶激酶 抑制 降解 转运到核内结合转录因子促进靶基因的表达 研究发现/信号通路参与肝脏、肾脏、肺脏等器官的纤维化过程 在子宫内膜异位症中抑制/通路可使促纤维化因子表达显著降低 有文献报道聚苯乙烯可通过调控/信号通路引起卵巢颗粒细胞凋亡从而导致卵巢纤维化最终对卵巢储备功能产生影响另一项研究发现/信号通路能够促进 介导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化最终导致纤维化 在体外实验中异位子宫内膜间充质干细胞能够通过旁分泌 和 激活/信号通路从而加速间质细胞的纤维化过程故这一信号通路可能成为治疗子宫内膜异位症纤维化的潜在靶点 目前部分/抑制剂已在临床试用并有望应用于纤维化相关疾病的治疗.核因子()信号通路 是一类重要的生物转录因子其主要活性形式为 及 亚基 静息状态下结合 抑制因子蛋白在胞质内以非活性状态存在如果出现炎症反应则会结合炎症因子使 与 抑制因子发生解离 在细胞质中以游离状态输送到细胞核中再结合特定 序列诱导促炎介质(肿瘤坏死因子、白细胞介素、白细胞介素 等)的表达最终引起炎症反应和纤维化的发生 参与多种疾病的纤维化过程有研究证明 激活增加了成纤维细胞 成分的分泌并刺激成纤维细胞增殖从而参与子宫内膜慢性退行性纤维化过程 早期文献报道 可直接结合 的 或 亚基形成转录抑制复合物从而抑制相关基因的表达 另外研究还发现 中/信号通路可介导卵巢颗粒细胞发生纤维化 小 结卵巢纤维化的发生发展过程复杂不仅与多个因子及信号通路紧密相关而且氧化应激、铁死亡等也参与了卵巢纤维化的发生发展 卵巢纤维化作为卵巢功能受损的指标与各种妇科疾病密切相关严重影响女性的生殖健康及生活质量但目前尚未发现直接预防及逆转卵巢纤维化的药物 未来对卵巢纤维化相关机制进行深入探讨可能会为临床治疗提供新的靶点不仅为临床治疗提供有力的参考还能为相关妇科疾病的抗卵巢纤维化治疗提供新思路医学综述 年 月第 卷第 期 参考文献 张璋陈卫民毛舜等.葛根素抗器官纤维化作用机制的研究进展.湖南中医药大学学报():.邵飞金露沈山梅等.水飞蓟素对多囊卵巢综合征模型大鼠炎症因子、纤维化指标及性激素水平的影响.现代中西医结合杂志():.():.胡周南亚楠刘佳等.卵巢纤维化相关疾病与影响因子研究进展.生殖医学杂志():.杨慧楠吕达王乐等./信号通路中关键基因在肺纤维化进程中的功能.环境与职业医学():.(/):.():.()().():.():./.():.():.黄倩杨燕曾锐等.基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶水解酶对肝纤维化的调控及相关治疗药物研究进展.临床肝胆病杂志():.张明昊高一盈赵盈盈等.复方丹参片通过调控/通路及基质金属蛋白酶水平对肾纤维化大鼠的作用机制研究.中药新药与临床药理():.笪苗吴巍毛新峰等.基因在结直肠癌伴高脂血症患者中的临床意义.中华全科医学():.():.吴东升李嫣红阳玉婷等.芍药汤通过 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