基于阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白发病机制探讨典型中药防治概况.pdf

基于阿尔茨海默病 淀粉样蛋白发病机制探讨典型中药防治概况邹文奇任晶刘静颐盛瑜(北华大学药学院吉林)摘 要 阿尔茨海默病()是一种临床表现为学习记忆障碍、认知功能障碍、语言功能障碍的疾病其发病机制复杂其中 淀粉样蛋白()学说涵盖了氧化应激、炎症、细胞凋亡等多方面机制 该文基于 机制以及相关信号通路探讨典型中药及其有效成分预防和治疗 的概况以期为研发防治 的中药提供思路和参考关键词 中药阿尔茨海默病淀粉样蛋白中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()()().阿尔茨海默病()俗称老年痴呆症是一种以老年斑、神经元纤维缠结和神经元丢失为主要病理特征的进行性神经衰退性疾病该病的主要临床表现为学习记忆障碍、认知功能障碍、语言功能障碍等 目前学术界对于 的致病机制包括:淀粉样蛋白()学说、氧化应激假说、蛋白假说、细胞凋亡假说等 前期国内外学者针对上述各种假说机制进行深入研究并研制出几类治疗 的化学药物但由于其单一靶向性仅能对 的某一环节具有改善作用如减轻精神神经症状并常伴有不同程度的不良反应 中药防治 具有多层次、多方向、多靶点的特点如鲜天麻提取物能够有效抑制小鼠海马区肿瘤坏死因子(收稿日期 修回日期 基金项目 国家自然科学基金青年基金资助项目()吉林省中医药科技资助项目()作者简介 邹文奇()女吉林梅河口人硕士研究方向:药 物 分 析 学:.通信作者 盛瑜()女吉林吉林人副教授博士研究方 向:中 药 提 取 物 对 神 经 损 伤 的 作 用 及 机 制 研 究:.)、白细胞介素()等促炎因子的释放增加、等抗炎因子的释放下调 表达上调 表达水平并通过此种途径发挥抗炎与抗氧化作用同时鲜天麻提取物还能够通过激活/信号通路减少神经细胞凋亡 另外中药有效成分具有结构新颖活性多样的特点可作为治疗 的先导化合物的主要来源 近年来研究发现 的上述假说具有一定的关联性 尤其是 假说涵盖氧化应激、炎症、细胞凋亡等机制与中药多靶点、多途径的特点相契合目前中医药防治 的研究取得一定成果笔者将近年来单味中药及其有效成分通过调控不同的信号通路调节 代谢改善及控制 进展的研究进行综述为研究中医药治疗 的作用机制提供参考 基于 假说的中药有效成分对 的防治机制研究概况 的致病过程是一个多机制、多因素、极为复杂的过程主要包括:胆碱能缺失、神经元凋亡、氧化应激等多种因素 学说认为 具有神经毒性并可诱发炎症反应损伤神经系统 机体正常状态下 的产生和降解处于动态平衡的状态但是当机体处于病理状态时 的降解减少并导致大量 沉积继而产 生淀粉样蛋白斑 通过大量文献检索总结出 能够致使神经突触功能障碍、介导过氧化损伤致使神经元细胞凋亡、介导炎症反应致使神经元发生退化性病变、致 异常磷酸化并引起神经细胞损伤 大量沉积所产生的神经细胞毒性包括:诱导自由基产生、破坏细胞膜结构、加重细胞内的超载并释放炎症因子 沉积还将导致 蛋白的过度磷酸化最终将会形成 与 学说相关的信号通路包括 信号通路(、)、/信号通路、受体通路、信号通路等 年美国食品药品管理局()批准 公司阿杜那单抗()上市该药物研发以 假说为基础治疗机制与选择性与 结合清除 患者大脑中的 堆积相关虽然其临床效果备受争议但仍旧是首个证明清除 蛋白可以治疗 的里程碑药物 石杉碱甲、甘露特钠作为我国自主研制的 临床用药能有效降低 生成该药物揭示中医药调控 的巨大潜力 目前研究发现中药有效成分生物碱、黄酮类、皂苷类、多酚类、多糖类化合物具有显著的抑制 生成和沉积或促进 清除与转运的作用 见表 由此可见对于中药防治 的研究近年来逐渐增多多种中药及其有效成分展现出基于 假说治疗 防治的可能但大多数研究仅针对于药物对 的作用及机制未深入研究其对 假说相关联的氧化应激、炎症、细胞凋亡的影响尚未体现中药防治 的系统调节优势 调查发现对于姜黄、黄芪、银杏叶基于 假说的防治 的机制研究已较为深入 基于 假说的典型中药防治 研究.姜黄 姜黄(.)为姜科姜黄属植物姜黄的干燥根茎具有破血行气、痛经止疼的功效姜黄素()为姜黄根茎中提取到的多酚类物质是植物姜黄中最为主要的生物活性成分具有良好的抗炎、抗肿瘤、抗氧化、增强学习记忆力等功效由于姜黄素具有多种药理活性使其在研究领域备受关注目前对于姜黄素的研究日趋增多众所周知 的发生和发展过程中存在两种组织学标记物:沉积以及磷酸化的 蛋白而姜黄素能够针对这两种组织学标记物产生一定的作用 姜黄素能通过下调 的表达防止 转变为并以此途径起到有效阻止 的形成以及 沉积 由此能够进行合理推测姜黄素为 的抑制剂 相关研究表明向人的神经母细胞瘤 细胞中加入姜黄素后能够有效减少 的生成 的蛋白表达量显著降低并且呈现出剂量依赖以及时间依赖 证明 与 的生成密切相关并且正是通过降低 的蛋白表达量的途径起到抑制 的生成和聚集的目的从而影响 的发生和发展 姜黄素还能够通过调节 的表达参与 磷酸化的过程 蛋白表达下降能够有效抑制 的过度磷酸化避免产生神经毒性保护神经系统 此外 姜黄素还能够介导 所诱导的 磷酸化防止细胞内钙离子()水平升高表 各成分抗 作用机制.成分类别成分名称作用机制生物碱石杉碱甲通过减少海马中 表达与沉积、抑制 蛋白表达发挥抗 作用黄连素通过激活/通路抑制 的表达同时降低、生成抗 寡糖甘露特钠可直接与 结合以此途径减少 在脑内沉积减少神经细胞毒性发挥抗 作用多糖党参多糖显著降低小鼠海马区 表达以及、生成并且体外实验中得到证实白芨多糖使小鼠海马区 表达降低铁皮石斛多糖降低脑啡肽酶以及胰岛素降解酶的分泌从而抑制 的表达海藻多糖、黄精多糖减少、生成从而降低 的神经毒性保护神经细胞黄酮葛根素清除 减少氧化应激减少 磷酸化并抑制 蛋白磷酸化淫羊藿苷抑制 蛋白磷酸化以及 沉积黄芩素抑制 生成、减少、生成同时抑制、蛋白的磷酸化从而减少神经细胞凋亡灯盏乙素通过激活 信号通路增加 降解并减少 沉积以此治疗 皂苷类黄芪甲苷通过降低 以及 含量减少脑内氧化应激发挥抗 作用人参皂苷抑制/通路并减少 沉积以及 蛋白磷酸化、阻止神经元细胞凋亡多酚姜黄素通过下调 的表达防止 转变为 并以此途径起到有效阻止 的形成以及 沉积医药导报 年 月第 卷第 期避免由于炎症因子的释放和炎症反应的发生所带来的神经细胞损伤 俞柏翎等研究发现姜黄素能够改善 大鼠的学习记忆力功能以及轴突和突触功能的退化通过/信号通路介导信号转导使 蛋白表达降低修复 大鼠海马区受损的神经细胞在体外实验中姜黄素能够阻断 激活/以及 信号通路从而减少、的相关蛋白表达以及 的表达水平同时能够有效抑制 信号通路的激活有效减少细胞因子的产生并通过此种途径减少神经系统的炎症反应 等发 现 姜 黄 素 能 够 与 结 合 增 加 的相关蛋白表达并推测 为姜黄素抗炎作用的潜在靶点且体内体外无差异.黄芪 黄芪为豆科黄芪属植物蒙古黄芪(.).(.)或膜荚黄芪.(.).的根 研究发现黄芪多糖和黄芪甲苷具有一定的抗 作用黄芪多糖()能够发挥其神经保护作用减少细胞损伤以及减少神经细胞凋亡 细胞色素()在线粒体内表达主要参与能量传递 而 患者的线粒体膜通透性发生改变 进入细胞质中与凋亡蛋白酶活化因子 结合形成凋亡体激活 后将会加重 级联反应从而加强神经细胞 断裂并造成细胞凋亡 屈文英等验证 具有改善 大鼠症状的作用实验结果显示 能够明显减少大鼠海马组中、以及 的蛋白和 表达水平 水迷宫以及避暗实验的行为学结果表明:确系改善 大鼠学习记忆能力 由此可知 是通过抑制、信号通路的途径减少海马组织发生氧化损伤、抑制神经元细胞的凋亡并改善 大鼠的认知功能障碍增强学习记忆能力的黄芪甲苷又被称为“超级黄芪多糖”是黄芪多糖中更具生物活性的成分 黄芪甲苷同样具备防治 的作用 赵启跃等使用脂多糖()处理小鼠探讨黄芪甲苷对 的作用发现黄芪甲苷能够降低、含量升高、的活性黄芪甲苷能够下调 的关键亚基(催化亚基)和(组装复合物的关键亚基)蛋白的表达 抑制 相关氧化酶表达能够有效抑制 的释放以及氧化应激反应的发生 因此黄芪甲苷发挥抗 作用应为通过降低、含量增加、的活性降低脑内氧化应激水平从而发挥保护神经细胞的作用 黄芪甲苷()为 中某一单体成分同样具有明确抗 作用 能够显著增加 的表达从而减少 的活性并减少 的产生和沉积还能够增加 模型中脑源性神经营养因子()含 量 其 机 制 为 通路减少、表达后减少 蛋白异常磷酸化并减少神经细胞凋亡 因此极大可能通过促进/信号通路的表达抑制海马神经元凋亡并改善学习记忆障碍 能够增加海马组织中、的活性降低海马组织中的、水平 通过降低神经细胞氧化应激反应和神经炎症的发生发挥其抗 功效.银杏叶 银杏叶为银杏科植物银杏 .的干燥叶具有活血化瘀、通经止络等多种药理活性 银杏叶提取物()为银杏叶经过乙醇回流提取精制而成 能够通过改善细胞能量代谢抑制细胞色素 的释放并上调抗凋亡的 蛋白水平下调促凋亡的 蛋白以及 和 的表达水平从而一定程度上减少细胞损伤以及神经细胞的凋亡 能提升脑细胞对氧气和葡萄糖的利用率减少脑内 斑块的产生发挥其对脑脂质过氧化的保护作用进而改善 患者的认知功能障碍 等使用 神经母细胞 瘤 进 行 和 培 养 研 究 结 果 显 示()组在 表面培养中与神经生长因子()组对增加神经突数量与生长的效果相似神经突数量均增加约 神经突长度增长约在 表面培养中神经计数增加、神经长度增长 磷酸蛋白、表达水平存在明显增加 表达水平显著下降 由此可知激活/通路并对神经元细胞生长和存活发挥正向作用 的活化形式主要通过 影响该蛋白质的合成并通过影响 途径抑制糖代谢 通过使磷酸酶 失活后激活/通路抑制 表达从而减少 聚集合理发挥抗 的作用 的成分复杂其中充分发挥抗 作用的为银杏黄酮和银杏内酯 其中银杏黄酮具有非常明确的抗氧化活性其作用机制为能够增加细胞色素 的活性从而加速体内 的清除并有效增加包括、等抗氧化相关蛋白的表达与活性银杏黄酮 可与过量氧化重金属离子进行结合避免其与 结合后发生氧化应激反应 基于此银杏黄酮明确发挥保护神经系统免受氧化损伤的功效银杏内酯对神经系统同样具有调节作用银杏内酯能够抗细胞凋亡、清除自由基保护神经系统 银杏内酯能够通过抑制半胱天冬酶表达的 转录下调凋亡蛋白 表达的 上调抗凋亡蛋白 的转录和蛋白质表达水平并增加该蛋白在细胞中的积累最后将导致 的活性降低 经过以上途径使细胞中 以及 表达降低避免神经细胞凋亡 银杏内酯还能够有效清除自由基 主要通过介导/信号通路使抗氧化蛋白表达水平升高减少氧化应激损伤的发生同时还能够与超氧化物进行结合并发生反应 此外银杏内酯能够逆转神经元的死亡通过抑制、信号通路减少 蛋白的过度磷酸化避免细胞死亡、突触功能受损从而保护神经细胞.小结姜黄、黄芪、银杏叶作为中药中药理活性丰富的代表均具有以 相关信号通路蛋白为靶点的多层次、多方向防治 的机制 其中关于黄芪与姜黄的研究致力于考察单体化合物对于 的作用而关于银杏叶的研究在考察单体化合物对 作用的同时对银杏叶提取物防治 的作用及机制也进行深入研究更符合中药药性理论一定程度上保留中药中医辨证论治的关系 姜黄活性成分姜黄素通过调节 和 信号通路发挥抗炎作用通过介导 信号通路抑制 聚集黄芪活性成分黄芪甲苷在抗氧化的同时通过介导 信号通路抑制 产生和沉积银杏叶提取物可通过激活/信号通路以及增加脑细胞对氧和葡萄糖的利用率减少 斑块形成同时通过抑制 释放进而抑制神经元细胞凋亡 由上述研究可见以 机制为纽带将多种 致病因素相关联如抗炎、抗氧化、抗神经细胞凋亡、提高神经细胞氧和葡萄糖利用率可较为全面和深入地探索中药防治 的机制并与 假说涵盖氧化应激、炎症、细胞凋亡等多方面机制相契合展现中药防治 的优势 展望目前对于 的治疗主要集中于化药和生物药多种中药成分在体内外实验中被证实明确具有抑制 聚集、减轻 症状、延缓 病程的作用 但现阶段的研究仍存在一些亟待解决的问题 首先基于 假说研究中药治疗 研究多以单一的 靶点为切入点缺少对多种机制的探究未能体现 假说与氧化应激、炎症、细胞凋亡关联性也未能体现中药治疗疾病的整体观念缺少基于药物研发探索中医病理与西医病理之间内在联系的科学理念 其次中药的一些有效物质分子量较大如多糖很难通过血脑屏障到达 的海马区病灶部位因此这些物质具体通过何种方式在脑中发挥作用需要更进一步的研究与探索最后针对 防治的中药研究多集中于单体化合物给药从实验对象上未体现出中药多组分相互作用的优势也未体现中药配伍适应复杂病情、减少不良反应的特点 综上可知针对上述问题可以在“守正”的基础上进一步结合现代医学和生物技术用“创新”的理念进一步深入探究中医药防治 的复杂机制为中药应用于 的临床治疗提供研究思路和依据参考文献 .:.:.中国痴呆与认知障碍写作组中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.中国痴呆与认知障碍诊治指南(二):阿尔茨海默病诊治指南.中华医学杂志():.程美佳梁元钰刘勇明等.基于网络药理学探讨开心散防治阿尔茨海默病的作用靶点和作用机制.实用中医内科杂志():.黄红.鲜天麻提取物改善模拟航天应激所致认知功能减退作用及机制研究.北京:北京协和医学院:.吴佳慧刘剑刚李浩等.阿尔茨海默病和血管性痴呆的病理机制及相关临床研究比较.浙江医学():.:.:.:.():.():.医药导报 年 月第 卷第 期 .():.:/.:.():.():.():.():./:.():.刘川铭李谢卢熙奎等.基于网络药理学和分子对接技术探讨参知健脑方防治阿尔茨海默病的作用机制.老年医学研究():.():.彭俊张杰.中医药通过/信号通路防治阿尔茨海默病的研究进展.中医药导报():./.():.魏雪敏陈秋旋陈玉钊等.敲低 通过激活/信号通路减轻阿尔茨海默病相关病变.中国病理生理杂志():.:.:.李明成周君米彩云等.中医药调控阿尔茨海默病 淀粉样蛋白的研究进展.中华中医药学刊():.张颖.石杉碱甲抗炎机制及对阿尔兹海默症模型大鼠血浆代谢物影响的研究.沈阳:中国医科大学:.:.:.().():.谈诗颖.甘露特钠改善阿尔兹海默病认知功能的研究.绍兴:绍兴文理学院:./.():.():.:.():.:.张静.葛根素对慢性缺血诱发的血管性痴呆大鼠认知功能障碍的保护作用及机制研究.济南:山东大学:.余玉玲殷妮娜韩永明等.葛根素对阿尔茨海默病模型大鼠嗅球内 蛋白过度磷酸化的影响.医药导报():.赵丹阳.浅析淫羊藿苷对阿尔茨海默病炎症模型大鼠神经细胞的保护效果.中国医药指南():.郭力军计德利孙计桃等.淫羊藿苷对 模型大鼠神经元超微结构的影响.内蒙古医学杂志():.周峰.黄芩素对 诱导 细胞损伤的保护作用及机制研究.太原:山西大学:.():.李娟常子嵩姚遥等.黄芪甲苷对阿尔茨海默病小鼠模型认知功能和脑内神经炎症的影响.南京中医药大学学报():.赵启跃姚遥郑萍等.黄芪甲苷对阿尔茨海默症小鼠脑内氧化应激和 氧化酶蛋白表达的影响.宁夏医科大学学报():.杜烨鸿.人参皂苷 对 诱导细胞毒性的保护作用研究.重庆:重庆医科大学:.():.():.:.():.:.:.:?.():.俞柏翎叶茂盛潘锋等.姜黄素对阿尔茨海默病模型大鼠海马区 蛋白表达的影响.医学研究杂志():.:.():.:.():.:.().():.屈文英解建国梁安心等.黄芪多糖对阿尔茨海默病大鼠神经细胞活性、认知功能及 表达水平的影响.卒中与神经疾病():.():./.:.():.():.:./.():.殷贺许保磊牛天童等.银杏内酯对阿尔茨海默病细胞模型细胞活性的影响及其作用机制研究.中国医药():./.():.():.医药导报 年 月第 卷第 期