人体生物利用度和生物等效性研究的设计省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

人体生物利用度和生物等效性研究设计、实施及研究结果评价北京协和医院临床药理中心 胡蓓第1页FDA关于生物等效要求FDA Guidance“For two orally administered drug products to be bioequivalent,the active drug ingredient or active moiety in the test product must exhibit the same rate and extent of absorption as the reference drug product(see 21 CFR 320.1(e)and 320.23(b)”第2页SFDA关于生物等效要求生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成份吸收程度和速度差异无统计学意义。第3页PKPK基础基础基础基础 参数参数参数参数生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度剂量再吸剂量再吸剂量再吸剂量再吸收收收收F.DF.D曲线下面积曲线下面积曲线下面积曲线下面积（I.V.I.V.）曲线下面积曲线下面积曲线下面积曲线下面积(P.O.)(P.O.)绝对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度血浆浓度血浆浓度血浆浓度血浆浓度 F=F=AUCAUCPOPOAUCAUCIVIV DOSEDOSEIVIVDOSEDOSEPOPO温度温度温度温度口服药品口服药品口服药品口服药品静脉活性成份静脉活性成份第4页PKPK基础基础基础基础 参数参数参数参数吸收速率和生物利用度吸收速率和生物利用度吸收速率和生物利用度吸收速率和生物利用度浓度浓度浓度浓度毒性阈值毒性阈值毒性阈值毒性阈值起效阈值起效阈值起效阈值起效阈值治疗窗治疗窗治疗窗治疗窗时间时间时间时间AUCAUC可能一样可能一样可能一样可能一样1 12 23 3第5页速释制剂速释制剂速释制剂速释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计控、缓释制剂控、缓释制剂控、缓释制剂控、缓释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计生物等效性临床试验设计生物等效性临床试验设计第6页可能出现其它设计方案可能出现其它设计方案可能出现其它设计方案可能出现其它设计方案在进行两种以上剂型比较时，也能够进行在进行两种以上剂型比较时，也能够进行多周期试验设计。多周期试验设计。在试验药品半衰期过长时，应该进行平在试验药品半衰期过长时，应该进行平行试验设计。行试验设计。生物等效性临床试验设计生物等效性临床试验设计第7页受试者数目受试者数目受试者数目受试者数目SFDASFDA指导标准：指导标准：18-2418-24例例依据统计学把握度进行计算依据统计学把握度进行计算生物等效性临床试验设计生物等效性临床试验设计第8页交叉试验设计时把握度交叉试验设计时把握度交叉试验设计时把握度交叉试验设计时把握度第9页第10页平行试验设计时把握度平行试验设计时把握度平行试验设计时把握度平行试验设计时把握度第11页第12页第13页假如试验药品是前药怎么办？标准上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大造成血液浓度测定困难或受试者数目过大时能够主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。生物等效性临床试验设计生物等效性临床试验设计第14页怎样确定标准参比药品？标准上以原生产厂家同类产品为标准参比药品。以市场上公认主导产品为标准参比药物。生物等效性临床试验设计生物等效性临床试验设计第15页SNF片剂片剂 生物等效性研究生物等效性研究AAAAAA制药有限企业生产与制药有限企业生产与BBBBBB制药有限企业制药有限企业生产生产SNFSNF片剂开放、随机、交叉研究片剂开放、随机、交叉研究 第16页受试者入组情况受试者入组情况本本研研究究依依据据受受试试者者入入选选、排排除除标标准准从从5151名名志志愿愿者者中中筛筛选选出出2424名名受受试试者者参参加加本本研研究究。全全部部受受试者均完成了本研究全部过程，无中途退出者。试者均完成了本研究全部过程，无中途退出者。研究设计研究设计采采取取开开放放、随随机机分分组组、二二组组服服用用不不一一样样产产地地SNFSNF单单剂剂量量50mg50mg片片剂剂交交叉叉试试验验设设计计进进行行本本项项生生物物等效性研究。等效性研究。第17页第18页第19页第20页 Concentration-time curve of SNF in plasma(n=24)第21页 Concentration-time curve of M1 in plasma(n=24)第22页单剂给药交叉试验设计单剂给药交叉试验设计 给药给药20-1413研究日研究日筛查筛查 -1入院入院 试验室检验试验室检验生命体征生命体征 体重体重 出院出院入院入院 14给药给药出院出院1517随访随访第一周期第二周期A组服试验药品B组服对照药品A组服对照药品B组服试验药品清洗期第23页单剂给药平行试验设计单剂给药平行试验设计 给药给药8-141研究日研究日筛查筛查 -1入院入院 试验室检验试验室检验生命体征生命体征 体重体重 出院出院随访随访PKPKA组服试验药品B组服对照药品第24页多剂给药平行试验设计多剂给药平行试验设计 给药给药15-14研究日研究日筛查筛查 -1入院入院 试验室检验试验室检验生命体征生命体征 体重体重 出院出院随访随访1给药给药234568PKPK7A组服试验药品B组服对照药品第25页生物等效性研究讨论 1关于样本量计算问题（尤其是高变异药品）生物等效性结果分析，比如不一样参数统计结果中可信区间落范围（落在边界、部分指标超出范围）第26页对于大多数药品来说，在两种剂型之间，剂量差异在20时将不会含有临床意义。Westlake,1970等效概念第27页单剂给药、双交叉设计AUC 和Cmax几何均值比值（GMR）和/或 90%置信区间等效性接收标准 80 125%(log normal)假阳性（Consumer risk）：5%等效概念第28页非复杂药品等效标准AuthorityCmaxAUCTPD(CAN)GMR(80-125)GMR(80-125)90%CI(80 125)FDA(US)GMR(80-125)90%CI(80 125)GMR(80-125)90%CI(80 125)EMEA(EUR)GMR(80-125)90%CI(80 125)90%CI(74-133%)GMR(80-125)90%CI(80 125)Manon Blisle,M.Sc.,ratiopharm inc.第29页各注册当局生物等效性评定标准国家/地域AUC标准标准90%可信限可信限Cmax标准标准90%可信限可信限中国80-125%70-143%加拿大 80-125%None（点预计）EMEA 80-125%75-133%日本80-125%一些药品更宽WHO80-125%Cmax可接收范围可能比AUC宽美国80-125%80-125%南非80-125%75-133%第30页引用文件：Simple expansion of the regulatory limits may lead to acceptance of BE for drug products with mean ratios for Cmax exceeding 125%.This possibility was discussed by Hauck et al.The authors reported that widening the confidence limits to 70-143%could allow acceptance of Cmax ratios of 128%.A difference of this magnitude in the point estimate may not be acceptable for many drugs.This possibility,however,may be eliminated by placing an additional regulatory constraint on the point estimate for Cmax,which would accompany any expanded limits of the confidence interval.W.W.Hauck,A.Parekh,L.J.Lesko,M.-L.Chen,and R.L.Williams.Limits of 80-125%for AUC and 70-143%for Cmax.Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.39:350-355().生物等效性评定标准第31页样本量计算软件C:Program FilesnQuery Advisor 7.0nQuery70.exe第32页第33页第34页第35页第36页第37页通用定义Within-subject variability 30%高变异药品定义第38页第39页第40页 在FDA申报BE药品中约10%符合高变异药品 标准 这其中变异70%来自药品处置贡献 余下30%来自制剂、研究执行、异常受试者 对高变异药品BE分析，FDA正在评定scaled average BE approach 关于高变异药品申报背景介绍第41页 普通BE标准适合用于全部速释、非复杂药品 但它对高变异药品来说，难度非常大 只有入选不合理大样本受试者时才是可行 即使对照药自己与自己比也可能通不过BE标准高变异药品在BE中存在问题第42页 与剂型相关原因 崩解 溶出 渗透性对变异有贡献原因 与剂型无关原因 吸收 穿过GI速率:胃和肠 跨GI黏膜转运 胰或胆汁酸分泌 药品代谢 诱导 抑制 肝血流 排除 肾血流第43页不一样比值和变异时等效性接收率（n=24 simulations）(Tothfalusi et al.In J Clin Pharmacol Ther,)第44页 当变异增加时满足BE几率快速下降 对高变异药品来说，因为90%CI宽度 超出接收标准，无法宣称相同产品生 物等效针对当前等效性接收标准第45页有争议并需要处理问题 样本量 提供一样水平安全性和疗效保障第46页包括高变异药品BE评定时方法1.1.以稳态参数评价等效性以稳态参数评价等效性2.2.以代谢产物参数评定等效性以代谢产物参数评定等效性3.3.追加例数（追加例数（Add-onAdd-on）4.4.加宽均值生物等效性评定置信区间（加宽均值生物等效性评定置信区间（ABEABE，Average Average bioequivalence with scaling approach and widen bioequivalence with scaling approach and widen confidence intervalconfidence interval）第47页普通来说，稳态下参数个体内差异通常小于单剂给药时变异，所以有些研究者就提议使用稳态下参数代替单剂给药参数来评价两种制剂生物等效性。这是真实吗？以稳态参数评价等效性第48页Monte Carlo simulation(El-Tahtawy AA et al,1998)Probability of Failure in 138 conditions Same Ka and F Different Ka Different F Different intraCV%Immediate,intermediate and prolongedrelease Clinical trials repeated times n=30以稳态参数评价等效性第49页以稳态参数评价等效性 当体内处置变异更大时(与剂型无关原因)当分布容积变异更大时，稳 态时变异较小(与剂型相关原因)Manon Blisle,M.Sc.,SFBC Anapharm Symposium April 22,(Newark)第50页以稳态参数评价等效性Manon Blisle,M.Sc.,SFBC Anapharm Symposium April 22,(Newark)第51页 对高变异药品来说，稳态设计并不总能降 低AUC 和Cmax 个体内变异 实际上稳态和单剂时变异水平依赖于对 变异有贡献剂型相关或不相关原因 稳态设计并不能应用于全部高变异药品以稳态参数评价等效性第52页 研究提醒，Cmax变异对稳态影响较小 而AUC对稳态影响较大 提议用 Cmax/AUC评定BE更加好以稳态参数评价等效性第53页因为BE研究关注点在于两种制剂产品质量是否等同，基于单剂给药时药代参数对于产品质量愈加灵敏原因，FDA提议，仅对于首次缓释制剂和非控释制剂间BE研究使用稳态研究，而对于两种缓释制剂等效性并不提议使用稳态研究，而且稳态研究也会带来新论理学问题（住院时间延长造成受试者暴露风险增加）。Center for Drug Evaluation and Research(CDER),Food and Drug Administration(FDA).Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations.以稳态参数评价等效性第54页包括高变异药品BE评定时方法1.1.以稳态参数评价等效性以稳态参数评价等效性2.2.以代谢产物参数评定等效性以代谢产物参数评定等效性3.3.追加例数（追加例数（Add-onAdd-on）4.4.加宽均值生物等效性评定置信区间（加宽均值生物等效性评定置信区间（ABEABE，Average Average bioequivalence with scaling approach and widen bioequivalence with scaling approach and widen confidence intervalconfidence interval）第55页代谢产物相对于原药来说含有更小变异，所以用代谢产物来处理高变异性是可行。但因为代谢产物对制剂质量灵敏度低于原药、代谢产物在人体内活性不清楚、非线性代谢药代动力学特征等原因影响，FDA、EMEA提议仅在下述情况下能够使用代谢产物来评价等效性：原药为前药 原药血药浓度过低或T1/2过短 代谢物是在胃肠或进入系统前形成，而且有充分证据证 明其活性成份在人体内（而不是在动物体内）含有安全性和有效性。以代谢物参数评价等效性第56页Rosenbaum利用线性吸收和一房室模型对不一样特征数据集进行拟和。结果显示，当非肝去除率（CLnh）小于肝去除率（CLh）时，原药药代参数变异伴随CLh增大而增大，而代谢物相反。因为在代谢物不经过首过代谢时，高消除药品代谢产物AUCWR不可能大于原药，他提议在这种情况下，代谢产物可用于评价BE。Sara E.Rosenbaum.Effect of variability in hepatic clearance on the bioequivalence parameters of a drug and its metabolite:simulations using a pharmacostatistical model.Pharmaceutica Acta Helvetiae,1998;73(3):135-144以代谢物参数评价等效性第57页 当原药无法测定时 当有理由相信代谢物变异更小时 会入选较少受试者吗？以代谢物参数评价等效性第58页以代谢物参数评价等效性 对高变异药品来说，以代谢物参数评价等效性时 提醒入选较少受试者 反方：代谢物对Ka不敏感 Ka ratio1.0 处理方法：同时测定原药和代谢物 原药：GMR 80 125%代谢物：GMR and CI 80 125%第59页包括高变异药品BE评定时方法1.1.以稳态参数评价等效性以稳态参数评价等效性2.2.以代谢产物参数评定等效性以代谢产物参数评定等效性3.3.追加例数（追加例数（Add-onAdd-on）4.4.加宽均值生物等效性评定置信区间（加宽均值生物等效性评定置信区间（ABEABE，Average Average bioequivalence with scaling approach and widen bioequivalence with scaling approach and widen confidence intervalconfidence interval）第60页 此法用于加拿大 研究因为把握度不足而失败 追加一组受试者（最少12人）无法处理受试者例数过多问题追加例数（Add-on）Two criteria must be met before combining is acceptable The same protocol must be used;and Consistency tests must be met at an alpha error rate of five percent第61页包括高变异药品BE评定时方法1.1.以稳态参数评价等效性以稳态参数评价等效性2.2.以代谢产物参数评定等效性以代谢产物参数评定等效性3.3.追加例数（追加例数（Add-onAdd-on）4.缩放均值生物等效性评定置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）第62页依据参比药个体内标准差按百分比缩放BE统计方法Scale the BE metrics in proportion to the within-subject standard deviation of the reference product缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）需要为高变异药品建立新BE评价标准第63页缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）The BE limit is divided by the intraCV%at which the limits are to be permitted to be broadened(_w0)The BE limit multiplied by the intraCV%of the reference product(_wr)ABE limits：(0.223 equal 80-125%in normal scale)Scaled ABE limits：第64页缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）不一样比值及注册当局限制不一样时不一样比值及注册当局限制不一样时BEBE接收率接收率n=24 n=24 仿真仿真intraCV%35%(Tothfalusi et al.)第65页缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）反方：反方：当两种制剂间确实有差异时（差异超出25%），增加了宣称他们等效风险。第66页缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）不一样比值及注册当局限制不一样时不一样比值及注册当局限制不一样时BEBE接收率接收率n=24 n=24 仿真仿真intraCV%35%第67页缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）第68页缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）从科学角度讲：允许在试验药和参比药之间不依赖变异原因 去比较BE 按变异大小缩放百分比 较少受试者暴露于药品 当两种制剂真等效时，增加了满足BE标准 把握度 降低使研究结果高度受机会影响风险第69页缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）还需要更多研发工作wo 0.20 or 0.25对Scale Average BE适当CI和样本量计算样本量和把握度准确公式3-交叉 或4-交叉试验确定 intraCV%受试者剂型交互作用（FDA提议应小于0.173）第70页W0k0.201.1160.2231.00.250.8930.294 0.759缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）第71页安全性和疗效将可用于除了治疗窗窄和毒性药品以外全部药品缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）第72页最好处理方案最好处理方案缩放均值生物等效性评定置信区间并加上对GMR限制较少受试者较高证实BE几率减小风险高变异仿制药能够上市缩放均值生物等效性评定置信区间（Scaling ABE Approach）第73页BE for Highly Variable Drugs anFDA Perspective Sam Haidar Partial replicate,3-way crossover design appears to work well.A point estimate constraint has little impact at lower variability(30%);more significant effect at greater variability(60%).A w0=0.25 demonstrates a good balance between a conservative approach and a practical one 第74页BE for Highly Variable Drugs anFDA Perspective Sam Haidar Scaled ABE presents a reasonable option for evaluating BE of highly variable drugs Practical value,reduction in sample size;Potentially decreasing cost and unnecessary human testing (without increase in patient risk)Use of point estimate constraint addresses concerns that products with large GMR differences may be judged bioequivalent第75页生物等效性研究讨论 2关于样本量计算问题（尤其是高变异药品）生物等效性结果分析，比如不一样参数统计结果中可信区间范围落在边界、部分指标超出范围第76页案例介绍Drug X 生物等效性研究生物等效性研究第77页目标：对国产Drug X 片剂与进口片剂生物等效性进行研究，而且评价单剂口服40mg Drug X 安全性和耐受性。研究设计：开放、随机、交叉设计方案。给药：受试者被随机分为两组，每组15人。每一周期每组受试者接收试验制剂（20mg2片）或参比制剂（40mg1片），第二周期时交换另一个给药方法。Drug X 生物等效性研究第78页试验制剂（20mg2片）参比制剂（40mg1片）Tmax(hr)1.281.130.80.61Cmax(ng/ml)*17.027.7822.9611.65AUC0-t(nghr/ml)85.0832.3295.4534.08AUC0-(nghr/ml)89.7730.7998.3530.12*Cmax CV%(Within subject)=49.9%Drug X 生物等效性研究第79页F%等效90%可信限Cmax78.07（63.34-96.22）AUC0-t89.71（82.13-97.99）AUC inf91.24（84.48-98.54）Drug X 生物等效性研究第80页分别对试验制剂与参比制剂Drug X AUC0-t、AUC0-及Tmax进行等效性检验，结果显示试验制剂和参比制剂片剂为生物等效制剂，而对Cmax进行等效性检验显示这两种制剂生物不等效。Drug X Cmax变异高达49.9%,如仅用Cmax作为等效性判断指标，预计研究最少需要超出100-200例受试者。Drug X 生物等效性研究第81页Drug X 4个临床药代及药效学研究健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X片剂药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10名白人，2名其它人种）服用抗酸药后对Drug X稳态药代动力学和药效学影响研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其它人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X片剂药理学活性和药代动力学研究第82页研究研究 1药代动力学结果：药代动力学结果：晚间给药平均峰浓度比早间给药低30.6%。药效学结果：药效学结果：CI-981药理学活性不受给药时间影响，对脂质影响相同。两种给药方法在给药两周后，早间、晚间从基线值下降LDL-C分别为47.2%和48.2%。第83页Drug X 4个临床药代及药效学研究健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10名白人，2名其它人种）服用抗酸药后对Drug X 稳态药代动力学和药效学影响研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其它人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂药理学活性和药代动力学研究第84页研究研究 2药代动力学结果：药代动力学结果：晚餐时服用Drug X 平均Cmax降低24.6%。药效学结果：药效学结果：晚餐时或晚餐后服用Drug X 并不影响Drug X 药理学活性，2周给药期后，两种处理组 LDLC降低分别为37.1%和36.3%。第85页健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10名白人，2名其它人种）服用抗酸药后对Drug X 稳态药代动力学和药效学影响研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其它人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂药理学活性和药代动力学研究Drug X 4个临床药代及药效学研究第86页研究研究 3药代动力学结果：药代动力学结果：合并用药时Drug X 平均Cmax降低35.0%药效学结果：药效学结果：Drug X 与抗酸药合并用药并不改变血浆脂类水平药效，单独用药和合并用药LDL-C降低幅度分别为38.3%和37.1%。第87页健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10名白人，2名其它人种）服用抗酸药后对Drug X 稳态药代动力学和药效学影响研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其它人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂药理学活性和药代动力学研究Drug X 4个临床药代及药效学研究第88页研究研究 4药代动力学结果：药代动力学结果：晚餐时比晚餐后口服10mg Drug X平均Cmax降低26.7%。药效学结果：药效学结果：晚餐时和晚餐后服用Drug X对其药理学活性并无影响。晚餐时和晚餐后服药LDL-C降低幅度分别为40.0%和39.1%。第89页案例分析小结 研研究究结结果果表表明明：当给药后血浆Drug X Cmax差异在2535时，其疗效指标“血浆LDL-C水平降低”差异在2.5以下，说明Drug X Cmax相对生物利用度低对疗效产生影响很小，不含有临床意义。第90页本药Cmax变异（Within subject）远远大于AUC变异，如要求Cmax与AUC等效性判断标准相同，将造成受试者数目标大大增加，但过多增加受试者数目会包括到伦理问题。依据FDA相关高变异性药品等效性评价讨论，本研究Drug X Cmax变异系数为49.9%，其等效性可接收范围在0.62-1.60之 间（Scaling ABE approach），本 研 究CmaxF值为 78.07（63.34-96.22），在此范围。依据已进行药代动力学-药效学关系研究结果，本研究Drug X Cmax改变不会影响药品疗效。在中国进行口服单剂量(40mg)Drug X 片剂生物等效性研究在AUC等效前提下，即使有当前Cmax这么结果依然是能够接收为等效制剂。案例分析小结第91页感激您参加，欢迎提问!第92页