已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则.doc

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已上市化学药品生产工艺变更研究
技术指导原则

目 录
一、概述 2
二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 2
（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 2
（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 2
（三）研究用样品的选择原则 2
（四）关联变更的研究原则 2
三、变更原料药生产工艺 2
（一）总体考虑 2
（二）变更分类 2
四、变更药品制剂生产工艺 2
（一）总体考虑 2
（二）处方变更分类 2
（三）工艺变更分类 2
原料药： 2
（一）品种概述 2
（二）立题合理性 2
（三）变更内容及变更理由 2
（四）变更研究 2
口服固体制剂： 2
（一）品种概述 2
（二）立题合理性 2
（三）变更内容及变更理由 2
（四）变更研究 2
注射剂： 2
（一）品种概述 2
（二）立题合理性 2
（三）变更内容及变更理由 2
（四）变更研究 2

一、概述
本指导原则重要用于指导药品批准文号持有人（药品生产公司/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。这些变化也许影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究重要涉及化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2023年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，重要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术规定，开展变更研究验证工作。
为便于把握变更也许对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中档变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术规定，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。
本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、进一步，生产过程中积累的数据越充足，对上市后的变更研究越有帮助。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体规定可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。假如通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充足依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的规定进行变更研究。
二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则
本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行的生产工艺变更研究。研究工作一般遵循以下原则：
（一）持有人（原为生产公司）是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体
持有人基于生产等方面的需要对生产工艺进行变更并开展相应的研究工作。持有人应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，持有人应当清楚变更的因素、变更的限度及对产品的影响。变更研究工作的主体是持有人。
持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产品质量的影响，原料药和制剂是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则，制剂与参比样品质量是否一致、临床是否等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。
（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响
药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺某一方面变更也许对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。当体外研究结果尚无法准确鉴定变更对产品的影响时，需进一步进一步研究、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。这也是变更研究工作的出发点。
研究工作一般应从以下方面考虑：
1．评估生产工艺变更对药品的影响
产品生产工艺计划进行变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，通常可涉及对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响限度等综合考虑拟定。例如，对于生产工艺变更前后产品杂质变化的考察宜一方面选择或建立合理的分析方法，对变更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。假如变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超过原有的限度时则需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，需提供充足的安全性以及杂质限度依据，可参照决策树来考虑下一步的研究工作，涉及需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除进行溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生改变。
2．评估生产工艺变更后产品与参比样品的等同性或等效性
生产工艺变更后产品应与参比样品保持质量等同，临床等效。
在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作的基础上，应进行全面的分析，评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。一般可通过对生产工艺变更前后考察结果进行比较和分析，并与参比样品进行比较研究，鉴定变更后与变更前产品/参比样品结果是否是等同的。这些比较研究可以涉及溶出度、释放度等项目的比较，也可涉及对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1—3批样品进行。重大变更通常采用变更后3批样品进行对比研究，微小变更可采用变更后1批样品进行研究。（做了明确）
根据生产工艺变更的级别，评估是否需要进行稳定性考察及稳定性考察方案，变更后样品稳定性实验一般采用1—3批样品进行3—6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。重大变更一般采用3批样品进行稳定性实验，微小变更可采用1批样品进行实验。（做了明确，以前为1-3批次）稳定性实验产品具体批次和考察时间需根据生产工艺变更对产品品质的影响限度、产品的稳定性情况等因素综合拟定，对于重大变更，或实验结果提醒产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。对于注射剂的变更，稳定性实验用样品批次和考察时间还需符合相关技术规定。
某些情况下，产品生产工艺变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。假如仍希望实行这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实行这种变更不会对产品质量产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧，这种变更仍可以实行。（无标准、有风险、很难施行，与原版本一致）
（三）研究用样品的选择原则
已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用在实际商业化生产线上生产的样品。（08版为应采用中试以上规模的样品）
原料药可与变更前产品进行质量对比研究，但应考虑对关联制剂的质量影响，及时将变更情况告知制剂生产公司。
（四）关联变更的研究原则
生产工艺某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更也许同时随着生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用规定的辅料变更也许随着或引发药品质量标准变更，或同时随着药品包装材料的变更等。本指导原则将一项变更随着或引发的其他变更称之为关联变更。
对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思绪分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响限度也许不同，即这些变更也许归属于不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术规定分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术规定较高的变更类别进行。例如某药物普通片处方中辅料种类变更属于本指导原则重大变更的范畴；在处方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增长HPLC检查，属于药品注册标准微小变更的范畴。对于上述关联变更，需分别按照辅料重大变更及注册标准微小变更的规定，开展相应的研究工作。总体上，由于辅料重大变更对药品安全性、有效性和质量可控性均也许产生较显著的影响，也许需要考虑进行有关生物学研究工作。
三、变更原料药生产工艺
本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般涉及变更生产路线（如缩短、延长或调整生产路线等）、变更生产条件（如搅拌方式、干燥方式等工艺原理变更，投料量、反映温度、反映时间、搅拌速度、搅拌时间等工艺参数变更）、变更物料控制/过程控制（如变更试剂、起始原料来源、制备工艺、质量控制等）及其他也许的变更。生产工艺变更也许只涉及上述某一种情况的变更，也也许涉及多种情况如批量、设备的变更，此种情况下，需要基于风险评估的结果，根据对生产工艺、产品质量的影响限度，考虑各自进行相应的评估或研究工作。
总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。
（一）总体考虑
原料药生产工艺发生变更后，一方面需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。变更原料药生产工艺也许会引起杂质种类及含量的变化，也也许引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。一般认为，越接近合成路线最后一步反映（不涉及成盐或精制，最后一步反映仅限于形成共价键的反映，该步反映形成的中间体为最终中间体）的变更，越也许影响原料药质量。（删去由于最后一步反映前的生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响限度通常以变更是否在最后一步反映前来判断。）
研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后质量比较研究重要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，需注意考察异构体或类似物的比例在变更后是否仍符合质量标准。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增长等，也许对某些制剂的稳定性产生影响，研究中也许还需关注相应制剂的稳定性情况。
1．杂质状况
研究工作重要是评估原有杂质是否有变化，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。
生产工艺变更后拟定从哪步反映开始考察杂质的变化状况，以及建立适宜的杂质检测方法，对杂质状况研究非常重要。
最抱负的情况是生产工艺某步反映发生变更后，分离该步反映的中间体，并对杂质状况进行检查。如结果显示杂质状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反映中间体杂质状况进行考察。但是，一般这种抱负情况因种种因素很难实行。例如，没有抱负的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明杂质状况的一致性。因此，工艺变更前后杂质状况是否一致，可以通过对变更后某一中间体或原料药自身的杂质状况的比较研究两种方法中的任一种来证明，但对无法分离的多步反映中间体混合产物，是无法通过中间体的杂质状况研究来证明工艺变更前后杂质水平一致性的。
采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法学研究，变更前后杂质水平需采用统一的方法进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况一致：①变更后原料药中新未知杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及国际通行指导原则如ICH Q3规定的鉴定限度，遗传毒性杂质符合ICH M7规定；②已知杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》或国际通行指导原则的有关规定；④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》或国际通行指导原则的有关规定。
2．物理性质
一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常这一步操作与原料药的物理性质密切相关。最后一步反映中间体以前的工艺变更一般不影响原料药的物理性质，但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也也许影响原料药的晶型等物理性质。故当原料药的物理性质直接影响制剂性能时，假如最后一步反映中间体以前的工艺变更前后杂质状况不同，还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。
也许影响制剂性能的原料药物理性质重要是粒度及晶型，这里的晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下，其他物理性质如堆密度等也许也是需要考虑的研究内容。当结果显示晶型及粒度等符合质量标准规定，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。
假如研究结果证明变更前后该步反映产物（或原料药）的杂质状况及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。假如研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加进一步和全面的研究。例如，杂质个数或杂质含量超过原标准限度规定，或出现新杂质等，需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》或国际通行指导原则对杂质进行研究。
（二）变更分类
1．变更生产路线
（1）中档变更
在原批准工艺路线基础上延长工艺路线，将原起始物料作为中间体（中间体与原起始物料制备工艺、质量一致）。
（2）重大变更：
涉及但不限于以下变更内容：
1）合成路线发生变化。变更某一步或几步反映，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料等。
2）改变制备方式，如将合成工艺改为发酵工艺，反之亦同。
2．变更生产条件
（1）微小变更：
在已经获得批准的，并经验证可控制产品质量的工艺参数范围内的变更（如搅拌时间和搅拌速度）。应同时满足下列条件：合成路线和中间体保持不变，成品和中间体质量标准不变或提高，对杂质谱和杂质含量不产生不良影响；不使用新试剂、新催化剂或新溶剂。
（2）重大变更：
涉及但不限于以下变更内容：
1）显著影响原料药质量的工艺（如关键环节、关键工艺参数）变更。
2）变更无菌原料药的无菌/灭菌生产工艺。
3）改变最后一步反映及后续工序（涉及成盐、精制）生产条件，并也许影响产品质量的变更。
总体上，此类变更不应引起原料药质量的减少。假如研究结果显示，变更后原料药质量减少，如杂质增长等，需提供充足的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性，并提供此种工艺变更的必要性依据。此外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。
3．变更物料控制/过程控制
（1）微小变更：
前提条件：生产路线及生产条件不发生变更。

1）起始原料来源发生变更，但其制备工艺和质量标准未发生变化。
2）变更原料药合成工艺中所用溶剂、试剂的来源，不变更其质量。
3）变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况是改善或相称的。如增长起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，或收严限度，或采用新分析方法替代现有方法，新方法在专属性、灵敏度等方面有改善和提高。
（2）中档变更：
前提条件：生产路线及生产条件不发生变更，变更发生在除最后一步反映以外的其他工艺环节，不应导致原料药、相应中间体质量的减少。
1）变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况是等同的。
这种变更涉及减少起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，或放宽限度，或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改善和提高。例如，这种变更也许是删除一项不再需要或多余的检查，如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查；某溶剂含量已采用色谱方法进行检查，申请删除沸点检查等。这类变更形式上减少了起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，但变更后原料药的质量不得减少，即变更应不会对所涉及中间体（或原料药）质量产生负面影响，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况应是等同的，这是变更需满足的前提条件。例如，拟将起始原料含量限度由98%—102修改为90%—102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。假如发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已不属于中档变更的范畴，需要按照重大变更的规定进行更全面的研究。除有充足的理由，一般不鼓励进行此种变更。
2）因安全性或质量问题，增长或替换过程控制。
（3）重大变更：
涉及但不限于以下变更内容：
1）最后一步反映放宽物料的控制或过程控制也许影响产品质量的的变更。例如粗品和精制用试剂（如溶剂、有机盐、无机盐等）的控制标准放宽或控制项目的减少应属于重大变更。除此之外标准的收紧、控制项目的增长或检测方法的优化，可结合具体情况归属于中档变更或微小变更。
2）起始原料制备工艺发生变更，且有也许改变杂质谱或杂质含量。
3）对成品质量有重大影响的过程控制措施的放宽或取消。
4）对成品质量有重大影响的起始物料质量标准放宽。
四、变更药品制剂生产工艺
化学药品生产工艺变更重要涉及变更辅料（生产商、型号、级别、用量、种类等）、变更生产设备、变更制备工艺（工艺原理变更如干法制粒和湿法制粒的互变，工艺条件变更如干燥温度、压片硬度等）、变更制剂生产过程质量控制方法及其限度（中间体质量标准变更、过程检查项目变更）等。
（一）总体考虑
制剂处方发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响限度，③制剂的特性等。研究工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸取速度和限度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸取速度与限度。以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯80等表面活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂也许会引起生物运用度的改变。而对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响。对渗透泵等制剂而言，调节药物释放的物质的种类及用量改变对药物释放速度的影响是很大的，多数情况下也许影响其体内生物运用度。对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变也许对药物皮肤渗透量有较显著的影响，也许影响产品疗效。因此，假如变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察变更后产品与参比样品安全性、有效性和质量可控性方面的一致性。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，处方中已有药用规定的辅料变更也许对质量、疗效和安全性导致的影响是不同的。以口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响也许较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作。
制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对药品的影响限度，②制剂生产工艺的复杂难易等。研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，由于这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原料药的加入顺序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更也许对药品质量产生较显著的影响。对于药物理化性质稳定的真溶液，生产过程中原辅料加入顺序对药品质量基本不会产生影响；而对于稳定性不佳需要添加稳定剂等、或者药物稳定性受pH值影响很大的真溶液，原辅料的加入顺序会对质量产生显著影响。无菌产品生产工艺变更不应减少产品的无菌保证水平。
（二）处方变更分类
1．辅料生产商、型号或级别变更：
制剂处方中已有药用规定的辅料变更一般涉及变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。处方中辅料变更也许只涉及上述某一种情况的变更，也也许涉及上述多种情况的变更。处方中变更，需使用符合药用规定的辅料，并避免使用也许涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅料。
（1）微小变更：
前提条件：改变对产品质量和性能不产生任何影响。
辅料供应商变更，辅料的型号、级别以及质量标准仍相同。假如上述改变可引起药物溶出或释放行为发生显著变化，建议按照中档或重大变更进行研究验证。
非固体制剂：结构重要为单一化学实体（纯度≥95%）的赋形剂供应商的变更，或者其他辅料供应商的变更。
（2）中档变更：
前提条件：变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。辅料的功能特性一致。
这种变更指辅料种类、辅料的功能和特性没有改变，但辅料的来源（植物源性、动物源性等）、型号或级别发生改变。例如，用植物源性或合成辅料替代动物源性辅料，如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁；涉及用玉米淀粉替代小麦淀粉；也涉及用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等，由于其特性及功能与小麦淀粉有显著不同，它们与小麦淀粉之间的替代不属于此类范畴。
此类变更一般认为对药物质量不会产生显著影响。但是，假如辅料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化，也许影响药物在体内的吸取，此时建议按照重大变更进行研究验证。
（3）重大变更：不包含在以上变更情况，对药品质量也许产生较显著影响的变更均属于重大变更。
2．辅料种类变更
（1）中档变更：
前提条件：变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。
着色剂、芳香剂、矫味剂变更：变更涉及增长着色剂；增长或删除芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香剂、矫味剂在处方中的比例不多于2%（w/w）或2%（w/v）。
固体制剂增长水溶性薄膜包衣材料或增长制剂外观抛光材料等。
（2）重大变更：
对于辅料种类的变更，假如不包含在以上变更情况，对药品质量也许产生较显著影响的，涉及增长或减少辅料种类的变更被归入重大变更。
此类变更一般认为对药品质量也许产生较显著的影响。制粒溶剂的变更（例如将乙醇改为水），即使在药品生产过程中也许会将其去除，也会从质和量上改变药品的组成，属于重大变更。
3．辅料用量变更
（1）微小变更：
前提条件：改变对产品质量和性能不产生任何影响。变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。
1）普通口服固体制剂
辅料用量变更，以其在处方中的比例（w/w）表达，应小于或等于下表中的比例范围（本文所述辅料用量范围均为参考值，持有人应结合具体品种情况进行评估和研究）：
辅料
辅料占整个制剂重量的比例（w/w）
填充剂

±5
崩解剂
淀粉
±3原为（原为±6）
其他
±1（原为±2）
粘合剂

±0.5
润滑剂
硬脂酸钙或
硬脂酸镁
±0.25（原为±0.5%）
其他
±1原为±2）
助流剂
滑石粉
±1（原为±2）
其他
±0.1（原为±0.2）
薄膜衣

±1（原为±2）
该比例是假设产品中的原料药按标示量/效价的100%投料，所有辅料的变更累计应不大于5%（原为处方中辅料变更幅度总和一般在10%以内）。（例如：一个产品的处方涉及活性成分A、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁，那么乳糖和微晶纤维素变更的绝对总量不应超过5%（例如乳糖增长2.5%同时微晶纤维素减少2.5%）
2）口服缓释制剂
非调释作用的辅料种类及组成变更：
处方中非释药控制性辅料用量的改变，按重量比例计算，应小于或等于以下的范围：
非释药控制性辅料
比例（w/w）
填充剂

±5
崩解剂
淀粉
±3

其他
±1
粘合剂

±0.5
润滑剂
硬脂酸钙或镁
±0.25

其他
±1
助流剂
滑石粉
±1

其他
±0.1
薄膜衣

±1
其中主药按标示量100%投料，辅料改变总和应不大于5%，产品总重量应符合原产品质量规定。
起释药控制性辅料种类及组成变更：
释药控制性辅料的变化量，按重量比例（w/w）计算，不超过原产品处方中所有释药控制性辅料的5%。（原变更幅度为±10%（w/w））
其中，主药按标示量100%投料。释药控制性辅料的所有变化总和应不大于原产品处方释药控制性辅料总和的5%。产品总重量仍应符合原产品质量规定。
例如：对于一个处方由活性成分A、乙基纤维素和增塑剂组成的制剂，假如规定其变更符合微小变更的规定，那么乙基纤维素和增塑剂的变化量绝对值的总和就不应超过最初批准处方中释药控制性辅料用量总和的5%，如乙基纤维素增长2.5%，增塑剂增长2.5%。
3）非固体制剂
已批准的任何辅料量达成自身处方量5%的变更。所有辅料变更的总体作用不应超过5%（原一般允许变更幅度为±10%（w/w））。组份的变更应基于已获批准的基础上，而不是基于之前的微小变更。变更量已批准防腐剂量的10%或少于10%。
（2）中档变更：
前提条件：变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。
下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算。如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原每袋理论重量计，软膏剂按原每支理论重量计，溶液剂按原每瓶理论重量计。当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增长还是减少。例如，某药品处方由原料药A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成，当乳糖量增长2.5%和淀粉量减少2.5%，或乳糖量和淀粉量同时增长2.5%，处方中乳糖和淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量的5%。
具体变更情况及前提条件：以下为新增和细化的部分）
1）普通固体制剂
①崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般淀粉允许变更幅度为±6%（w/w），其他为±2%（w/w），无论其在制剂中是否同时具有其他功能，如一种崩解剂同时还也许是黏合剂。例如：当微晶纤维素增长5%时，片剂的重量增长，假如新的重量仍在批准的最初申报的范围内，则它属于微小变更。否则，属于中档或重大变更。
②包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±2%（w/w），但包衣液组成不能变化。
③润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为±0.5%（w/w），其他为±2%（w/w）。

④助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般滑石粉允许变更幅度为±2%（w/w），其他为±0.2%（w/w）。
⑤片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为±5%（w/w）。
⑥制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量，如1%PVP溶液体积10L，可变为0.8%PVP溶液体积12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为±10%（w/w）。
上述处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和一般在10%以内。
2）口服缓释/控释制剂、肠溶制剂
对于此类制剂，需要结合制剂药物释放机制和生产工艺等因素进行综合分析，拟定哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药控制性辅料，哪些是对药物释放影响不大的辅料，即非释药控制性辅料。以膜控型缓释片为例，缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也是不同的，具体为：
2.1非释药控制性辅料用量变更。
以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w），产品总重量应符合原产品质量规定。
2.2释药控制性辅料用量变更，以原处方中单剂量释药控制性辅料总量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，释药控制性辅料用量变更一般允许调整幅度为±5%（w/w）。（与08版一致）以上述膜控性缓释片为例，乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基纤维素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算，而非按原理论片重计算。
3）半固体制剂
半固体制剂涉及凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等非无菌局部用药制剂
①删除或减少矫味剂、香精等用量。
②辅料用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w），但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更幅度允许超过此范围。半固体制剂防腐剂用量变更量超过10%，最多20%。
4）非无菌液体制剂
非无菌液体制剂涉及口服溶液剂等。
①删除或减少矫味剂、香精等用量。
②处方中增粘剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。如其他辅料用量发生变更，这些辅料应不属于也许影响药物体内吸取的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量变更幅度可参照增粘剂的用量变更。但由于处方改变而导致稀释剂（如水）的用量变更幅度允许超过此范畴。
对于混悬型口服液体制剂，还需注意辅料变更不引起药物粒度分布及晶型的改变。
（3）重大变更：（定义更加具体）
此类变更一般认为对药品质量也许产生较显著的影响。
缓释控释制剂中非释药控制性辅料用量变化幅度大于10%；释药控释性辅料用量变化幅度大于中档级别变更的改变（如超过原产品处方中所有释药控制性辅料的10%，产品总重量仍符合或略超过原产品质量规定）；对于治疗窗窄的药物，释药控制性辅料用量变化幅度大于5%，或释药控释性辅料种类发生变化。
普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化，例如微晶纤维素增长5%时，片剂的重量增长。假如新的目的重量不在批准的最初申报的范围内，属于中档或重大变更，其他辅料的变更情况可参考前面几个表格。
半固体制剂添加了新的渗透促进剂；半固体制剂防腐剂用量变更超过20%（涉及删除）或使用不同的防腐剂。
制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变。
注射剂辅料种类或用量发生变更等。
定量吸入气雾剂和吸入粉雾剂的处方变化也属于重大变更。
以上变更需要进行全面的研究和验证工作。
（三）工艺变更分类
1．变更生产设备
（1）微小变更：
1）将运送物料的非自动化或非机械化的设备改为自动化或机械化的设备；
2）设计和工作原理的相同，但容量相同或不同的设备的变更，前提是批量在申报/验证范围内。
（2）中档变更：
无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计原理不同的设备替代另一种设备；改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。如涉及无菌产品时，变更生产设备不应减少产品的无菌保证水平。
（3）重大变更：
不包含在以上两种变更之内，对药品质量也许产生较显著的影响的生产设备变更。例如将湿法制粒设备改变为干法制粒设备，或相反变更；将烘箱干燥设备变为流化床干燥设备或相反变更；无菌过滤中滤器孔径、材质变更；延长总冻干时间的冻干设备的替换或增长等。
2．变更制剂生产过程
（1）微小变更：
1）前提条件
增长新的生产过程质量控制方法或制订更严格的质控限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。
对于此类变更，制剂生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变。除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。药物溶出或释放行为没有改变。假如由于制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。
2）在申报/验证范围内变更工艺参数，如混合时间和运营速度。
3）片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更。这种变更涉及在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增长、删除或修改印字、标记等。
4）普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更。对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱形）等。由于缓释控释制剂形状或尺寸的变化也许会对药物释放行为产生影响，不属于微小变更的范围。
5）筛网材质、目数相同，仅改变筛子大小，不改变所筛的物料的颗粒大小分布。
6）半固体制剂：在已批准的申请范围内的混合速率混合时间、操作速度和连续时间的变更，涉及将组份（活性成份除外）加入到油相或水相顺序变更。
（2）中档变更：
1）前提条件
此类变更不应引起制剂生产工艺的主线性改变。对于无菌产品，生产工艺变更无菌保证水平不得减少。不引起产品与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。
2）超过申报/验证范围的工艺变更，如混合时间和运营速度。例如：普通口服固体制剂、缓释控释制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，半固体制剂水相与油相混合过程的变更。
3）缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更。这种变更涉及片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状变化，如圆形片变为异形片（菱形等）等，但制剂处方没有改变。对于缓释制剂/控释制剂，制剂形状与药物释放行为有一定关系，因此，外形变化在某些时候对药物释放行为也许是有影响的，需注意对变更前后药物释放行为进行较为充足的比较研究。
4）混悬液药品原料药粒径分布的变更。
5）对于无菌制剂，涉及：①对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；②变更除菌过滤过程的滤过参数（涉及流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）；③从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联，或原液/药液反复过滤的过滤工艺变更等。
（3）重大变更：
此类变更一般认为对药品质量也许产生较显著的影响。
1）制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更；如生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等。
2）制剂生产工艺变更也许影响制剂控释或缓释特性（如形状变化、加入或取消刻字等）的，也许影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸取的，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的。
3）制粒溶剂的变更（例如将乙醇改为水），即使在药品生产过程中也许会将其去除，也会从质和量上改变药品的组成，这一变更也许对配方的质量和性能