八段锦调节肠道菌群对帕金森病抑郁和便秘症状的治疗思路探讨.pdf

中 医 康 复2024 年 第 1 卷 第 6 期运 动 康 复 专 题-理 论 研 究郝世杰,王锦锋,张心仪,等.八段锦调节肠道菌群对帕金森病抑郁和便秘症状的治疗思路探讨J.中医康复,2024,1(6):20-24.八段锦调节肠道菌群对帕金森病抑郁和便秘症状的八段锦调节肠道菌群对帕金森病抑郁和便秘症状的治疗思路探讨治疗思路探讨*郝世杰1，王锦锋1，张心仪1，邹建鹏2（1.山东中医药大学康复医学院，山东 济南 250355；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）中图分类号：R749.16文献标识码：A文章编号:2097-3128(2024)06-0020-05DOI：10.19787/j.issn.2097-3128.2024.06.005 摘摘要要 帕金森病抑郁和便秘是疾病发展前期和前驱期的典型症状，严重影响患者生活质量和疾病发展进程。八段锦作为中医传统功法，具有调身、调心和调息相统一的作用，对治疗帕金森病抑郁和便秘具有积极疗效。肠道菌群功能改变以神经-内分泌-免疫系统为通路介导帕金森病抑郁和便秘症状的形成，八段锦则对调节有益肠道菌群丰度具有积极影响。因此，帕金森病抑郁和便秘症状、八段锦和肠道菌群三者密切相关，八段锦可以通过调节肠道菌群治疗帕金森病抑郁和便秘，但相关通路和作用机制仍不明确，需要开展更深入的研究为治疗帕金森病抑郁和便秘症状提供新的治疗思路。关键词关键词 帕金森病；八段锦；肠道菌群；抑郁；便秘Research Progress of Baduanjin Regulating Gut Microbiota in Treatment ofResearch Progress of Baduanjin Regulating Gut Microbiota in Treatment ofDepression and Constipation in Parkinsons DiseaseDepression and Constipation in Parkinsons DiseaseHAO Shi-jie1,WANG Jin-feng1,ZHANG Xin-yi1,ZOU Jian-peng2(1.School of rehabilitation medicine,Shandong University of traditional Chinese medicine,Jinan,Shandong250355;2.Department of rehabilitation,Affiliated Hospital of Shandong University of traditional Chinese medicine,Jinan,Shandong250014)AbstractAbstractDepression and constipation are typical symptoms of Parkinsons disease in the early and prodromal stages,which seriously affect the quality of life and disease progression of patients.As a traditional Chinese medicine technique,Baduanjin has a unified effect of regulating body,heart,and breath,and has a positive therapeutic effect on depression and constipation in Parkinsons disease.The functional changes of gut microbiota mediate the formation of depression and constipation symptoms in Parkinsons disease through the Neuroendocrine immune system pathway,and Baduanjin has a positive impact on regulating the abundance of beneficial gut microbiota.Therefore,Parkinsons disease depression and constipation symptoms,Baduanjin and gut microbiota,are closely related.Baduanjin can treat Parkinsons disease depression and constipation by regulating gut microbiota.However,the relevant pathways and mechanisms are still unclear,and further research is needed to provide new treatment ideas for depressionand constipation symptoms in Parkinsons disease.KeywordsKeywordsParkinsons disease;Baduanjin;Gut microbiota;Depression;Constipation帕金森病（Parkinsons disease,PD）是一种进行性的神经系统变性疾病，以运动功能障碍和非运动症状为主要临床表现，65岁以上的老年人是该病主要发病人群。帕金森病非运动症状（Non-motorsymptoms,NMS）包括焦虑、抑郁、便秘、疼痛、嗅觉障碍、失眠、注意力及记忆力差、认知功能减退等，对患者生活质量的影响远高于运动症状本身1。目前，PD发病机制尚不明确，有研究显示肠道微生物菌群可能与PD发病密切相关，肠道菌群失衡并伴随一系列消化系统症状常常出现在PD发病之前2，肠道菌群的紊乱会通过脑-肠轴影响中枢神经系统，最终导致-突触核蛋白变性而引起大脑结构功能改变3。PD患者伴随的抑郁及便秘症状可能是对肠道菌群失衡和大脑病变相互作用的直接或间接反映4。当前，这些非运动症状的治疗手段仍以药物和手术为主，虽短期内有一定治疗效果，但病情易复发，副作用明显，因此，进一步探讨PD发病机制，寻找新的治疗思路和方法至关重要。2021 年帕金森病运动处方专家共识 将八段锦作为帕金森病康复的运动处方推荐5。八段锦作为中医传统功法，因其简单易学、不受场地和设备限制、运动强度低、医疗费用低及兴趣性高等独特优势对各种慢病防治发挥了重要价值，引起学者广泛关注。近年来，有研究证实了包括八段锦在内的健身气功对改*基金项目：山东中医药大学临床实践教学研究课题（ZT2023009）；山东中医药大学教育教学研究课题（实验教学专项）（SYJX2022015）；山东中医药大学教学改革团队研究课题（JG2023035）；山东中医药大学青年科研探索团队项目作者简介：郝世杰（1991-），女，硕士，讲师，研究方向：神经康复、中医传统康复。通讯作者：邹建鹏（1986-），男，硕士，住院医师，研究方向：中医传统康复。20中 医 康 复2024 年 第 1 卷 第 6 期运 动 康 复 专 题-理 论 研 究善PD患者冻结步态，提高姿势稳定和步行能力，降低跌倒风险等运动功能的疗效6，对于改善PD患者抑郁、便秘等非运动症状的研究却很少。但有研究证实健身气功八段锦可以通过增强肠道微生物定植抗力调节老年人肠道菌群7，并且肠道菌群健康对改善抑郁、便秘等症状发挥积极作用8。因此本综述围绕帕金森病抑郁和便秘症状、八段锦及肠道菌群三者之间的关系展开论述，探讨治疗帕金森病抑郁和便秘症状的新思路。1 1从现代医学角度认识肠道菌群与帕金森病的相从现代医学角度认识肠道菌群与帕金森病的相关性关性现代医学认为脑-肠轴是神经-内分泌-免疫系统的网络通路，肠道菌群及其代谢产物起着大脑和肠道之间的双向调节作用。肠神经系统可以通过脑-肠轴调节中枢神经、改变大脑结构功能，中枢神经系统又可以反向调节肠道菌群稳态9-10。由于脑-肠轴是下丘脑-垂体-肾上腺轴、中枢神经内分泌系统、肠神经系统、自主神经系统相互联系的通路，因此肠道菌群稳态具有调节内分泌、免疫、神经系统的生理功能11，影响大脑功能。研究显示肠道菌群具有改变血脑屏障通透性的作用，当肠道菌群失去平衡则会影响脑内小胶质细胞的形态和神经营养因子的合成12-13，导致神经系统疾病，如帕金森病。研 究 证 实 错 误 折 叠 的 -突 触 核 蛋 白（-synuclein,-syn）不断聚集是帕金森病的病理改变，有学者在PD患者肠道中发现了大量错误折叠的-syn，迷走神经作为连接大脑与肠道的通路可能介导了-syn的转运14。有学者通过动物实验将含有-syn的帕金森病患者脑溶解物或鱼藤酮（线粒体复合物I抑制剂）注入大鼠胃内，实验发现-syn最终沉积在各脑组织内15，证实了帕金森病起源于肠神经系统的假设。肠道菌群是人体肠道内寄生的微生物群，其功能状态失衡引起肠道黏膜屏障功能障碍，诱发肠道毒素脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）和炎性因子进入血液，引起中枢神经系统的炎性反应，是病理性-syn 聚集的重要机制16，最终导致PD。2 2从中医角度认识肠道菌群与帕金森病的相关性从中医角度认识肠道菌群与帕金森病的相关性中医学认为可以将脑-肠轴理解为脑-经络-胃肠通路。脑为“元神之府”、“精明之府”，主宰人体一切生命活动，调控各脏腑功能，包括运动、感觉、情绪、思维、意识等。脑功能的正常发挥依靠气血、精微物质的濡养，由于脾胃为气血生化之源，通过“脾主升清”、“胃主降浊”的气机调控将精微物质输送至全身，脑髓亦得到濡养。从经络循行上分析，脾胃与脑相通，足阳明胃经络脾，循行入脑。此外，脾经和督脉于舌咽、口周相交，胃经阳气注入督脉，督脉沿脊柱上行，入络于脑。膀胱经循行于脊椎两侧入脑，脾俞、胃俞于此经，因此，经络循行加强了脾胃与脑的联系17。脾胃和肠也是紧密相关的，胃和大肠都属于阳明经，交汇于鼻旁迎香穴，且手太阳小肠经直接与胃腑相连，有研究也提出大小肠附属于胃的说法18，因此，肠与脑也是密切相关。脾胃论 云：“内伤脾胃，百病由生。”若脾胃气机失调，气血生化不足，脑髓失去濡养，则会影响“脑为元神之府”和“脑为生命活动中枢”的功能。素问玉机真脏论 曰：“脾脉者土也，孤脏以灌四傍者也。”脾居中央具有濡养五脏六腑的功能，脾病日久累及肝肾功能，肝肾阴虚，阳亢风动，也会影响脑的功能。PD以肾精不足、阴津亏虚致髓海失充为主要病机，因此PD发病与胃肠功能密切相关，可以通过脑-经络-胃肠通路来论证。脾胃受纳、腐熟水谷及输布水谷精微物质类似于肠道微生物消化、吸收食物，当脾胃亏虚，会出现便秘、腹胀、腹泻等胃肠功能障碍表现，与肠道菌群失调导致的消化系统症状相同19。由于肠道菌群与中医脾胃在生理和病理上相似，因此肠道菌群与PD中医病因病机也密切相关。3 3肠道菌群与帕金森病抑郁和便秘症状的相关性肠道菌群与帕金森病抑郁和便秘症状的相关性3.1 肠道菌群失衡与帕金森病抑郁症状密切相关帕金森病抑郁（Parkinsons disease depression,PDD）作为 PD 典型的非运动症状，主要表现为易怒、情绪低落、睡眠障碍、注意力不集中和食欲障碍，该症状的发生率高达50%，对患者认知功能、社会交往及生活质量产生极大影响20。以往研究认为PD抑郁的发生往往与躯体功能障碍以及同时存在的认知问题和多巴胺能药物的副作用密切相关21。然而，最近的研究显示肠道微生物菌群对大脑功能的改变发挥重要作用，肠道菌群的失衡与PD抑郁密切相关22。有研究发现抑郁症状和行为可能是由肠道微生物菌群通过神经-内分泌-免疫线粒体通路介导形成的，肠道微生物菌群可能通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）影响与抑郁密切相关的脑部区域23。LIU等24将抑郁症患者身上获得的粪便微生物菌群通过粪便微生物群移植技术植入无菌大鼠中，并采用蔗糖偏好测试和强迫游泳测试来评估大鼠的情感行为，研究结果发现接受抑郁症粪便微生物群的大鼠表现出类似抑郁的行为和症状，此外实验测定表明这些大鼠的海马神经递质水平、血清皮 21中 医 康 复2024 年 第 1 卷 第 6 期运 动 康 复 专 题-理 论 研 究质酮（CORT）水平和抗炎细胞因子水平降低，促肾上腺皮质激素（ACTH）、促皮质激素释放激素（CRH）和多种促炎细胞因子的血清水平升高，并且伴随着肠道上皮细胞线粒体受损。因此，证实了肠道微生物菌群可能是促成 PD 患者抑郁的重要因素。3.2 肠道菌群紊乱与帕金森病便秘症状密切相关便秘是 PD 非运动症状中最常见的胃肠道症状，与PD疾病进展成正相关，便秘在PD患者中的发病率高达70%16，严重影响患者的生活质量和疾病的发生发展过程。大量病理学研究显示便秘往往先于运动症状出现，成为PD的前驱症状之一，且也会促使运动症状进展更快25。研究发现PD发病诊断前20年在患者胃肠组织中即观察到-突触核蛋白沉积，-syn与其他蛋白质以一种不易溶解的形式聚集在一起，在肠神经系统中形成发育，通过迷走神经的传导通路传递到黑质及大脑的其他区域26-27，尤其当-syn在肠神经系统以及迷走神经运动背核的沉积时帕金森病患者在疾病发展的前驱期会表现为胃肠神经功能紊乱并进行性加重28，此病理改变与PD患者早期即出现肠道微生物菌群改变以及多样性破坏有关，且便秘被视为肠道微生态失调的重要标志29。Scheperjans等30通过实验发现与健康人群相比，PD患者肠道内普雷沃菌、布鲁西亚及大肠杆菌等有益菌的数量减少，其中普雷沃菌科的丰度下降了77.6%，此菌科的丰度降低可以使肠道壁膜的通透性增加，加重肠道功能障碍，特别是便秘。此外，PD肠道菌群的改变还可能与产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌丢失有关，SCFA是由肠道细菌产生的，对抵抗肠道炎症发挥积极作用31，SCFA的缺失会使肠道上皮黏膜受损，通透性增加造成肠道氧化应激反应、炎症反应和细胞毒性反应，影响肠神经功能，促使肠道运动功能障碍，导致便秘等肠道症状的出现。肠道菌群失调会通过肠神经影响中枢神经系统，加剧神经炎症和神经退行性变，反过来，中枢神经系统又会通过自主神经系统调控胃肠功能，此为脑-肠轴的双向调节。以上说明肠道菌群紊乱与PD便秘等胃肠症状密切相关。4 4八段锦可能通过调节肠道菌群治疗帕金森病抑八段锦可能通过调节肠道菌群治疗帕金森病抑郁和便秘症状郁和便秘症状八段锦属于中医传统功法，是呼吸吐纳与肢体导引动作的结合，通过调息、调形和调心相统一疏通经络、调和脏腑功能，达到形神共养的目的。有研究报道八段锦锻炼可能具有调节肠道微生态平衡的作用，正如都文渊等32研究显示八段锦锻炼后对干预组老年人肠道菌群组成分析发现肠道厚壁菌门（包括普拉梭菌）的多样性增加，同时乳酸菌水平显著提高，促进了肠道健康，与MACH等33的研究结果一致。孙红梅等7研究也表明八段锦练习可以使老年人肠道中双歧杆菌、拟杆菌、乳酸杆菌的数量明显增加，而肠杆菌、梭菌、肠球菌的数量明显减少，促进肠道微生态平衡。此外，李延婷等34也研究了八段锦锻炼对纤维肌痛症（Fibromyalgia,FM）患者的影响，研究结果发现经过12周的八段锦锻炼后FM患者的肠道微生物功能和组成均发生了显著变化，患者肠道内韦荣氏球菌属的丰度显著下降，韦荣氏球菌是与乳酸代谢密切相关的主要菌属之一，其丰度可能随乳酸水平的增高而增加。八段锦作为一种身心共调的低强度有氧运动，研究显示可以降低健康人群运动后的血乳酸水平35，进而可以降低肠道内韦荣氏球菌属的丰度，促进肠道健康，改善肠道症状。因此，八段锦具有调节肠道菌群，促进肠道健康的重要作用。4.1 八段锦可能通过调节肠道菌群治疗帕金森病抑郁症状的假设探讨八段锦通过调节肠道菌群平衡可能对改善PD抑郁症状发挥积极的作用。有学者发现肠道内有益微生物的定植可通过减低炎症和皮质醇水平改善焦虑和抑郁症状36，也有研究通过动物实验证实了乳杆菌菌株具有抗抑郁的作用37，由此证实了肠道菌群平衡对改善抑郁症状有益，而八段锦具有调节肠道菌群的作用，因此八段锦可能通过调节肠道菌群平衡改善PD抑郁症状。黄子懿38研究表明八段锦对早期帕金森病患者焦虑、抑郁的情绪障碍具有积极影响，12周训练后患者的统一帕金森病评定量表-第三部分（Unified Parkinson s Disease RatingScale-part III,UPDRS-III）、汉 密 尔 顿 抑 郁 量 表（Hamilton Depression Scale,HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale,HAMA）评分均降低。李翠景等39也观察了八段锦运动疗法对帕金森病合并轻中度抑郁症患者抑郁症状和生活质量的影响，研究结果发现患者的抑郁情绪减轻，生活质量改善。此外，石莉杰等40从中医理论分析了八段锦运动调节胃肠功能改善抑郁症状的作用，不同术式与相关脏腑对应，其中“调理脾胃需单举”、“双手托天理三焦”具有调理三焦、脾胃的功能，使气机通畅、气血调和，紊乱的胃肠微生态恢复正常，恢复健康的肠道菌群通过脑-肠轴通路调控帕金森病患者 22中 医 康 复2024 年 第 1 卷 第 6 期运 动 康 复 专 题-理 论 研 究与抑郁密切相关的脑部区域23。此外，胃肠功能正常则气血化生充足，可以濡养脑髓和五脏六腑，调控帕金森病患者的情感和心理状态，改善抑郁症状和行为。通过以上论述我们可以认为八段锦调节胃肠环境稳态对改善PD抑郁症状有益，但相关的肠道菌群机制有待进一步明确，在未来的研究中可以通过设计严谨、大样本量的临床研究进行验证。4.2 八段锦可能通过调节肠道菌群治疗帕金森病便秘症状的的假设探讨八段锦通过调节肠道菌群平衡也可能对改善PD便秘症状发挥积极的作用。徐玲等41研究显示，三联活菌制剂可以通过调节肠道菌群改善PD患者便秘症状，与此研究相一致，林悄然等42研究也表明复合乳酸菌通过有益菌抑制致病菌，调节肠道菌群紊乱治疗PD便秘，由此可以证实有益的肠道菌群对改善PD便秘发挥积极的疗效，而八段锦具有促进肠道菌群平衡的作用，因此八段锦可能通过调节肠道菌群改善便秘症状。脑肠肽是存在于自主神经-肠神经系统、中枢神经系统以及胃肠道效应细胞间的神经递质，在功能性排便障碍（functional defecation disorders,FDD）发 病 机 制 中 发 挥 重 要 作用43，高远等44研究显示八段锦联合生物反馈治疗通过脑-肠轴通路调控脑肠肽的异常分泌，使5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）、一氧化氮（nitricoxide,NO）、血管活性肽（vasoactive intestinal peptide,VIP）含量降低，P 物质（substance P,SP）含量增高，脑肠肽正常分泌有利于维持肠道菌群稳态，达到改善FDD患者便秘症状的作用。与此研究结果相似，冯毅翀等45研究也显示八段锦锻炼通过提高消化系统的功能，增强胃肠动力，促进消化腺分泌改善老年人便秘型（C-IBS）肠易激综合征，其作用的发挥与胃肠道微环境稳定密切相关。从功法本身分析，八段锦习练过程中四肢、头颈、躯干等不同部位的肢体动作对脾胃、肠道等脏腑起到牵拉、按摩作用，促进血液循环，增加腺体分泌，改善胃肠消化功能46。同时，八段锦呼吸吐纳强调的腹式呼吸还可以刺激副交感神经对胃肠道等消化器官的支配，使血管活性肠肽、胃泌素及P物质等胃肠道激素处于平衡状态47。因此，八段锦锻炼有利于维持肠道微生态平衡，进而改善胃肠道功能，改善便秘症状。当前，八段锦被广泛用于改善多种系统疾病的便秘症状，且疗效得到证实。然而，八段锦在治疗PD便秘症状中的应用研究证据尚缺乏,这可能成为未来进一步的研究方向，并为帕金森病便秘症状提供一种新的、更安全有效的非药物治疗方法。5 5总结与展望总结与展望八段锦锻炼以其独特的价值对改善PD患者抑郁和便秘发挥了积极影响，从整体上减轻了患者的非运动症状，提高其生活质量。调节肠道菌群可能成为八段锦改善PD患者抑郁、便秘症状的重要机制，并为其提供新的治疗思路和方法。然而，当前关于八段锦调节肠道菌群来改善PD患者抑郁和便秘的研究相对较少，证据不充分；八段锦在临床研究中的应用也还没有形成统一的剂量标准。因此，在未来的研究中将进一步探讨八段锦调节肠道菌群改善PD患者抑郁和便秘的作用机制，通过开展更多的临床研究来验证，并且探讨安全、有效的八段锦运动处方，加深临床工作者对中医传统功法临床价值的认识，同时为PD患者非运动症状的康复治疗提供重要的辅助手段和方法。参考文献参考文献1Baig F,Lawton M,Rolinski M,et al.Delineating nonmotor symptoms in early Parkinsons disease and first degree relativesJ.Movement Disorders,2015,30(13):1759-1766.2Quigley EMM.Microbiota-brain-gut axis and neurodegenerativediseasesJ.Curr Neurol 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