Kankl抑制肿瘤的机制研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学 抑制肿瘤的机制研究进展范辉张文跃(桂林医学院第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科广西 桂林):/基金项 目:广 西 壮 族 自 治 区 卫 生 健 康 委 员 会 计 划 课 题()广西壮族自治区中医药管理局自筹经费科研课题()广西科技计划项目()通信作者:张文跃:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:基序和锚蛋白重复结构域()与肿瘤关系密切其在大多数肿瘤中表达下降或缺失而启动子甲基化是 表达下降或缺失的重要原因 在不同组织来源的恶性肿瘤中发挥抑制作用其可以通过各种信号通路、下游分子抑制肿瘤的增殖、转移、侵袭促进肿瘤的凋亡 因此 的低表达与肿瘤的不良预后密切相关其可能成为恶性肿瘤预后、早期诊断的分子指标以及肿瘤靶向药物的治疗靶点 未来对 进行深入研究不仅有助于更好地了解肿瘤的发生和发展机制也为恶性肿瘤的诊断和治疗提供了新的思路和方法关键词:肿瘤 基序和锚蛋白重复结构域 抑癌基因 :.:().:癌症是全世界死亡的主要原因之一是仅次于心脏病的第二大死因 研究显示 年全球有 万新发癌症病例和 万癌症死亡病例由于生育率下降和预期寿命延长预计全球癌症负担将随着人口老龄化而增加 而癌症的早期发现、早期治疗是改善患者预后和提高生存率的关键因素 因此迫切需要更好地掌握恶性肿瘤的分子发病机制以便开发出早期检测肿瘤的标志物和新的关键基因靶向治疗 基序和锚蛋白重复结构域()原名锚蛋白重复结构域 最初是由日本学者利用杂合子丢失分析方法在肾细胞癌抑癌基因分析中筛选出的一个抑癌候选基因它有 个不同的转录产物(.、.、.、.)定位于.不仅参与肌动蛋白聚合和细胞迁移的调节还与神经系统疾病、肾脏疾病和某些先天性发育障碍疾病亦具有密切关联 作为抑癌基因 的表达下降或医学综述 年 月第 卷第 期 缺失与癌症密切关系其可以通过各种信号通路抑制肿瘤的发展 现就 在肿瘤中的表达、作用及机制予以综述以为肿瘤的临床靶向治疗提供理论依据 蛋白结构脊椎动物 基因家族表达 种蛋白:、和 种蛋白的扩展与脊椎动物的起源是一致的由于脊椎动物的共同祖先中有两个连续的全基因组复制这 个 蛋白可能是这些全基因组复制的结果 所有 蛋白均有 个 端的 结构域、个 端的锚蛋白重复结构域而脊椎动物还有中间的卷曲螺旋结构域在人类中所有 蛋白均含有 个锚定蛋白重复结构域这些重复结构域是 蛋白的基本组成部分 其中 端的 结构域对于维持 蛋白的特定功能至关重要 结构域含有 个富含亮氨酸的区域和 个富含精氨酸的区域其在 中有 个氨基酸 中有 个氨基酸 中有 个氨基酸 中有 个氨基酸 结构域包含核定位信号和核输出信号的潜在基序这些信号激活有利于 在细胞核和细胞质之间穿梭在秀丽隐杆线虫中 的唯一同源基因 定位于基底膜和表皮附着体果蝇也有一个 基因名为 其不仅在中枢神经系统表达而且在果蝇胚胎的肌肉和表皮细胞附着区也有表达 在人类各种组织、细胞中分布各不相同其中 主要分布在细胞质和细胞膜在许多组织(如肾小管上皮及结肠、胃腺、小肠、食管、唾液腺等其他消化器官的组织)内均有表达其在成人肾脏、肝脏、心脏、骨骼肌中的表达水平高于其他组织 同时 在内分泌腺的腺细胞中也有表达如甲状腺、胰腺、肾上腺和前列腺 在子宫颈、结肠、心脏、肾脏和肺中表达水平较高 在肝脏、肺、骨骼肌和肾脏中表达水平较高 在结肠、肾脏、肝脏、肺和骨骼肌中表达水平较高 但在肿瘤组织中 在几种肾肿瘤细胞系(如、和 细胞)中的表达水平高于正常肾细胞而、和 在大多数肾肿瘤细胞系中的表达水平低于正常肾细胞 以上研究表明 家族不同成员的表达可能由不同的机制调节 与肿瘤的关系.在肿瘤中表达下调 临床研究发现抑癌基因高频缺失或突变是导致基因表达异常和功能失活的因素之一 其中染色体 缺失或突变会导致 表达降低这种情况在多种肿瘤和其他疾病中均有出现 目前的研究表明 在各种肿瘤组织中表达水平较低包括肾癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、肺癌、急性淋巴细胞白血病和乳腺癌、鼻咽癌、脑胶质瘤和人类恶性周围神经鞘膜瘤 的低表达与肿瘤的预后差密切相关如 低表达与浸润性乳腺癌 年生存率低明显相关 研究显示表观遗传基因信息的任何变化均可能导致基因表达的改变这些变化可能导致细胞分化、增殖和凋亡等过程的异常增加肿瘤的发生风险如 甲基化可能增加个体癌症易感性而抑癌基因启动子的甲基化是导致抑癌基因失活的原因之一抑癌基因启动子区的 甲基化 岛可使抑癌基因表达失活 等研究发现 在鼻咽癌细胞中的表达较人鼻咽上皮细胞株 下调而去甲基化剂 氮杂脱氧胞苷可提高鼻咽癌细胞中 的表达水平 这表明 甲基化可能是导致 表达下降和恢复的主要原因.对肿瘤细胞功能的影响 在体外不同肿瘤细胞中的表达相较正常细胞均下调可以通过不同的下游分子及通路抑制肿瘤的增殖、转移、侵袭、黏附促进肿瘤的凋亡这些均为以后基因诊断及基因靶向治疗提供基础理论依据目前研究表明抑癌基因 能在体内、体外实验中抑制肿瘤 如体外细胞实验显示上调 的表达可以明显抑制胃癌细胞、脑胶质瘤细胞、鼻咽癌细胞和肺癌细胞的增殖从而诱导这些肿瘤凋亡 除了在增殖及凋亡方面抑制肿瘤外 还可以抑制某些肿瘤的侵袭和转移如在肺癌细胞中 可抑制癌细胞的侵袭、迁移 同时 还可以增强化疗药物的敏感性如 可抑制肺腺癌对紫杉醇的耐药增强口腔鳞状细胞癌细胞对顺铂的敏感性 体内裸鼠实验显示 可以抑制皮下胃癌、肺癌、医学综述 年 月第 卷第 期 口腔鳞状细胞癌移植瘤的生长因此抑癌基因 在体内能明显抑制裸鼠皮下成瘤 以上实验证实 能抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移但其具体机制仍需进一步研究 抑制肿瘤的机制.通过抑制中心体异常扩增抑制肿瘤形成基因组不稳定是肿瘤发生、发展的主要环节以部分或整条染色体的获得或丢失为特征的非整倍体作为一种基因组不稳定形式可以出现在许多类型肿瘤发展的早期 研究表明基因组不稳定与恶性肿瘤中心体异常程度呈正相关而中心体的异常扩增和肿瘤基因非整倍体的发生可能与肿瘤的发生存在直接联系 等观察到在 细胞中抑制 基因表达后其中心体异常扩增染色体异常分裂微核、双核或多核的细胞数量增多这与异常的中心体可以导致有丝分裂纺锤体的缺陷而促使染色体出现错误分离进而出现细胞异常分裂有关 他们进一步研究发现 通过抑制蓬乱蛋白关联形态激活因子 的表达以及 蛋白及其效应器的活性维持中心体的正常功能促进细胞正常分裂另一方面 和与细胞正常分裂有关的有丝分裂中心体关联因此 参与细胞检查点及细胞周期的调控维持细胞的正常分裂 维持细胞正常分裂的具体调控机制为 的卷曲螺旋结构域和与肌动蛋白组装有关的蓬乱蛋白关联形态激活因子 的 区域相互作用通过蓬乱蛋白关联形态激活因子 的 酶结合结构域激活肌动蛋白组件中的小 酶 导致中心体功能的关键调节器 磷酸化激活促使肌动蛋白聚合、肌动蛋白纤维的生成促进正常中心体成熟而异常的中心体可以导致有丝分裂纺锤体的缺陷促使染色体出现错误分离进而出现细胞异常分裂最终导致肿瘤的形成由于 在维持细胞的正常分裂中起重要作用 的缺陷会导致细胞分离中断产生多核细胞 而染色体的这种异常分离可能导致染色体进一步不稳定和基因功能异常导致肿瘤发生 因此 可以抑制中心体的异常扩增从而抑制细胞的异常分裂且 的过度表达使异常分裂的双核细胞率明显降低可以抑制肿瘤的形成.通过线粒体内源性凋亡途径促进肿瘤凋亡线粒体通路中的凋亡通路是各种肿瘤细胞凋亡的经典途径 细胞淋巴瘤/白血病(/)和 相关 蛋白在线粒体凋亡通路中起关键作用 和 通过上调肺癌中 的表达发现 相关 蛋白表达上调 表达下调 相关 蛋白从细胞质转移到线粒体改变线粒体膜的通透性促进细胞色素 从线粒体释放进入细胞质启动胱天蛋白酶家族激活启动线粒体内源性凋亡途径最终导致细胞凋亡 这表明 可以通过线粒体通路促进肿瘤细胞的凋亡.通过抑制上皮间充质转化抑制肿瘤的侵袭和转移 上皮间充质转化最早在胚胎发育中被发现指上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程 研究发现在肺癌细胞中上调 的表达可使上皮间充质转化相关蛋白上皮钙黏素上调、神经钙黏素和纤维蛋白明显下调表明 可通过抑制上皮间充质转化抑制人肺癌细胞的侵袭和迁移 上述研究提示可抑制上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移及侵袭能力.通过磷脂酰肌醇激酶()/蛋白激酶(/)信号通路抑制肿瘤增殖研究显示 与/信号通路相关 在一程度上/信号通路可调控胃癌细胞的增殖、分化、迁移和浸润及其他功能 当上调人胃癌中 的表达水平时发现胃癌细胞的 蛋白和 蛋白磷酸化表达水平明显受到抑制 因此从细胞增殖信号通路中可以发现 通过抑制/信号通路抑制肿瘤细胞增殖促进肿瘤细胞凋亡 这为开发基于 通过/信号通路抑制肿瘤的治疗策略提供了理论依据.通过抑制胰岛素诱导的 激活抑制肿瘤转移 可控制细胞运动和细胞侵袭当细胞迁移时 不仅激活迁移细胞的尾部也可激活迁移细胞的头部 在鳞状细胞癌细胞中当 表达上调时 的表达显著减少进一步研究表明 通过 抑制/依赖的 激活从而抑制鳞状细胞癌细胞的迁移 提示医学综述 年 月第 卷第 期 可以通过调控细胞迁移抑制头颈部鳞状细胞癌的进展后期可能在头颈部肿瘤靶向治疗方面有重要意义.通过基质金属蛋白酶()抑制肿瘤的侵袭和转移 的过度表达可以显著抑制人胃癌细胞的侵袭和迁移 作为 家族的重要成员其可以降解细胞外基质中某些蛋白质如弹性蛋白和纤维蛋白能激活蛋白酶活性促进生长因子的释放 研究显示 能促进多种肿瘤的侵袭、转移且 可以作为一种生物标志物来评价胃癌细胞的增殖、分化和迁移 在胃癌中 的上调可以降低 在胃癌细胞中的表达 上述结果表明上调 可通过抑制 的表达抑制人胃癌细胞的侵袭和迁移.通过 锌指蛋白()促进肿瘤凋亡 在实体肿瘤细胞中具有肿瘤抑制作用 其可以通过促进肿瘤坏死因子 的表达抑制急性粒细胞白血病 在恶性周围神经鞘膜瘤体外实验中 等对比 表达增强组和控制组的基因表达水平及 序列发现 表达增强组下游凋亡基因 的表达明显上调 受 的调节可促进凋亡相关因子胱天蛋白酶 表达促进肿瘤细胞的凋亡抑制肿瘤细胞的克隆增殖而抑制 的表达可减弱 诱导的恶性周围神经鞘膜瘤细胞凋亡证实 通过 促进肿瘤凋亡抑制肿瘤细胞增殖.通过 抑制肿瘤的增殖和转移 作为抑癌基因可以抑制多种肿瘤的生物学性能而许多肿瘤内 表达下调导致抑癌功能减弱某些上游调节蛋白(如)可以抑制 的表达 等在研究恶性黑色素瘤中发现恶性黑色素瘤中的 含量高于正常黑色素组织而 可以促进肿瘤的增殖和转移其具体机制为 的 端与 和 的 端、卷曲螺旋结构域相结合抑制 的表达从而促进恶性黑色素瘤细胞的增殖和迁移.通过 激酶()/信号转导及转录活化因子()信号通路抑制肿瘤的增殖/信号通路在肿瘤细胞的增殖、存活和分化中起着重要作用 异常激活 在临床上已被证明与其他血液系统恶性肿瘤的进展相关且可能参与 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的发生研究表明基因位点 纯合子或杂合子的缺失导致肿瘤抑制基因 的表达下调或抑制从而激活/信号通路中的 蛋白活性 有利于 淋巴细胞的增殖、分化促进急性淋巴细胞白血病的发展 因此在急性淋巴细胞白血病中 可能通过抑制/信号通路中的 抑制淋巴细胞的增殖、分化.通过胰岛素样生长因子()结合蛋白()抑制肿瘤的增殖和转移 是一种 肿瘤抑制调节蛋白也是循环中 的主要载体 可通过调节 功能(/受体依赖性作用)抑制肿瘤的增殖 等发现可上调骨肉瘤细胞中的 表达抑制骨肉瘤细胞中转化生长因子诱导的 激活并阻断细胞增殖和细胞周期进程从而抑制骨肉瘤细胞的迁移 这提示未来 可能能作为靶向药物抑制骨肉瘤的转移 小 结 作为抑癌基因在肿瘤发生、发展过程中的作用不容忽视其在抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移中发挥重要作用其可以通过不同的信号通路及上下游蛋白抑制肿瘤的发生、发展有望成为肿瘤早期诊断和预后评估的分子标志物也是临床靶向治疗的重要方向 目前关于 在各类肿瘤中的抑制机制研究均取得了一定进展为肿瘤个体化免疫靶向治疗提供了有力的基础理论依据 随着未来更多临床研究和试验的开展抑癌基因 有望在恶性肿瘤的临床诊断和治疗中发挥更大的作用参考文献 .():.:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 :.:.().():.:.():.():.:.():.:.:.():.():.():.().():.():.():./.()():.():.():.():.():.():./.():.:.().():.:.():.():./.():.():.:?.():.:.():.():.():.:.:.():.:医学综述 年 月第 卷第 期 .(/):.:?.():.:.:.():./:.:.():.:.():.().:.:.:.():.().():.():.:.():./.:.:.:.():.():.:./.():./.():.收稿日期:修回日期:编辑:黄晓芳医学综述 年 月第 卷第 期