南华大学药物化学消化系统药物省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

1药 物 化 学Medicinal Chemistry第1页2 第五章第五章 消化系统药品消化系统药品 Digestive System Agents第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药第二节第二节 镇吐药镇吐药第三节第三节 促动力药促动力药 第四节第四节 肝胆疾病辅助治疗药品肝胆疾病辅助治疗药品根据临床治疗目：第2页3掌握西咪替丁、雷尼替丁结构、化学名称、掌握西咪替丁、雷尼替丁结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途理化性质、体内代谢及用途熟悉抗溃疡药品结构类型和作用机制熟悉抗溃疡药品结构类型和作用机制熟悉奥美拉唑结构、化学名称及用途熟悉奥美拉唑结构、化学名称及用途了解西咪替丁合成路线了解西咪替丁合成路线学习要求:第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Anti-ulcer Agents)第3页4 发病原因：发病原因：消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液消化作用引发胃粘膜损伤。胃液消化作用引发胃粘膜损伤。发生溃疡基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵发生溃疡基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或二者兼而有之。抗力下降，或二者兼而有之。抗溃疡药是针对溃疡发生原因，降低胃酸分抗溃疡药是针对溃疡发生原因，降低胃酸分泌或保护胃黏膜来起作用。泌或保护胃黏膜来起作用。第4页5依据胃酸分泌机制：依据胃酸分泌机制：抑制攻击因子药品抑制攻击因子药品:中和过量胃酸抗酸药中和过量胃酸抗酸药 抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌抗胆碱能药抗胆碱能药 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂-西咪替丁西咪替丁 抗胃泌素药抗胃泌素药 质子泵抑制剂质子泵抑制剂-奥美拉唑奥美拉唑加强保护因子药品加强保护因子药品:粘膜保护药粘膜保护药第5页6各类抗胃溃疡药品各类抗胃溃疡药品一、抗酸药一、抗酸药第6页7各类抗胃溃疡药品各类抗胃溃疡药品二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药品抗胆碱能药品H2受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂第7页8各类抗胃溃疡药品各类抗胃溃疡药品三粘膜保护药三粘膜保护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾硫糖铝硫糖铝第8页9各类抗胃溃疡药品各类抗胃溃疡药品四抗微生物药品四抗微生物药品长久以来，医学界认为：长久以来，医学界认为：胃内几乎是无菌胃内几乎是无菌1982年发觉幽门寄生螺杆菌年发觉幽门寄生螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡病因疡病因 根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡第9页10电镜下电镜下幽门螺杆菌幽门螺杆菌 第10页11幽门螺旋杆菌这一重大发觉是当代消化疾病研究领域中里程碑事件澳大利亚科学家Marshall和Warren取得诺贝尔医学奖第11页12抗微生物药品抗微生物药品第12页13胃壁细胞分泌胃酸过程与药品作用示意图：胃壁细胞分泌胃酸过程与药品作用示意图：ss第13页141.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底边膜 上受体，引发第二信使cAMP和Ca2+增加。2.经cAMP和Ca2+介导激活蛋白激酶，刺激由细 胞内向细胞顶端传递。3.在刺激下细胞内管状泡与顶端膜内陷形成分 泌性微管融合，原位于管状泡处胃质子泵（H+/K+-ATP酶）移至分泌性胃管，将H+从胞质泵向 胃腔，与从胃腔进入胞浆K+交换，H+与从顶端 膜转运至胃腔Cl-形成盐酸。胃壁细胞分泌胃酸过程：胃壁细胞分泌胃酸过程：第14页15组胺刺激增加第二信使cAMP作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加钙离子作用大得多，故组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸生成作用远大于抗胃泌素药。H+/K+-ATP酶（胃质子泵）作为胃酸分泌最终一步，质子泵抑制剂抑制该酶活性，故能够完全阻断任何刺激引发胃酸分泌。第15页16H2-受体拮抗剂受体拮抗剂咪唑类（第一代）：咪唑类（第一代）：呋喃类（第二代）呋喃类（第二代）：噻唑类（第三代）噻唑类（第三代）：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁一、一、H2-受体拮抗剂受体拮抗剂第16页17法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁雷尼替丁呋喃类呋喃类噻唑类噻唑类咪唑类咪唑类西咪替丁西咪替丁第17页18结构与命名结构与命名N-甲基甲基-N”-2-(5-甲基甲基-1H-咪咪唑唑-4-基基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基胍氰基胍代表药品西咪替丁代表药品西咪替丁第18页19发觉发觉组胺作用组胺作用 在在20世纪世纪40年代，发觉年代，发觉 包括变态反应，损伤和胃分包括变态反应，损伤和胃分泌生理调整泌生理调整第19页20抗组胺药品抗组胺药品有效地减弱组胺许多反应有效地减弱组胺许多反应 抗过敏疾病抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H1受受体拮抗剂体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对但不能拮抗胃部组胺对胃酸分胃酸分泌泌促进作用促进作用第20页21H1受体和受体和H2受体受体人们猜测：人们猜测：存在组胺受体两个亚型存在组胺受体两个亚型H2受体受体 可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌相关与胃酸分泌相关第21页22开始研究开始研究H2受体拮抗剂受体拮抗剂1964年，以药品学年，以药品学家家Black博士为首研博士为首研究小组究小组,开始开始H2受体受体拮抗剂研究工作拮抗剂研究工作要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌药品药品 抗胃溃疡抗胃溃疡第22页23组胺结构改造组胺结构改造从组胺结构改造出发从组胺结构改造出发 因因H1受体拮抗剂无抑制胃酸受体拮抗剂无抑制胃酸分泌作用分泌作用不变部分不变部分可变部分可变部分第23页24第24页25发觉微弱作用拮抗剂发觉微弱作用拮抗剂四年研究四年研究200多个组胺衍生物多个组胺衍生物发觉发觉N胍基胍基组胺有抗组胺有抗H2受体作受体作用用证实了构想证实了构想第25页26第一个第一个H2受体拮抗剂受体拮抗剂侧链增加为四碳原子侧链增加为四碳原子链端换为碱性较弱甲基硫脲链端换为碱性较弱甲基硫脲拮抗作用较拮抗作用较N胍基组胺强胍基组胺强100倍，且选择性好倍，且选择性好口服无效口服无效第26页27动态构效分析方法动态构效分析方法第27页28咪丁硫脲结构分析咪丁硫脲结构分析组胺组胺1，4互变异构体（近互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约阳离子只占少部分（约3%）第28页29咪丁硫脲结构分析咪丁硫脲结构分析咪丁硫脲咪丁硫脲阳离子阳离子(分子数为分子数为40%)1，4互变异构体最少互变异构体最少二者占优势质点各不相同二者占优势质点各不相同第29页30研究方向研究方向假设：假设：假如拮抗剂优势质点与组胺相同，假如拮抗剂优势质点与组胺相同，则拮抗作用可能增强则拮抗作用可能增强1，4互变异构体为组胺优势质互变异构体为组胺优势质点点明确研究方向明确研究方向经过基改变，增加经过基改变，增加1，4互变互变异构体量异构体量第30页31甲硫咪脲甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子形成吸电子含硫四原子链形成吸电子含硫四原子链环环5 位接上甲基位接上甲基使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加第31页32甲硫咪脲证实了构想甲硫咪脲证实了构想生理生理pH下，甲硫咪脲下，甲硫咪脲1，4异构体异构体占优势占优势 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍倍 体内试验：反抗组胺或五肽内泌素体内试验：反抗组胺或五肽内泌素引发胃酸分泌作用，强引发胃酸分泌作用，强5倍倍活性和安全性都到达临床试验要求活性和安全性都到达临床试验要求第32页33甲硫咪脲甲硫咪脲在初步临床研究中，观察到在初步临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止第33页34西咪替丁西咪替丁用电子等排体用电子等排体胍取代物胍取代物替换硫替换硫脲基脲基在胍亚氨基氮上引入在胍亚氨基氮上引入氰基氰基 降低碱性降低碱性西咪替丁活性，临床作用和副西咪替丁活性，临床作用和副作用都符合临床要求作用都符合临床要求第34页35西咪替丁西咪替丁第一个第一个H2受体拮抗剂药品受体拮抗剂药品1976年在英国率先上市年在英国率先上市第35页36与原有治疗方法比较与原有治疗方法比较传统胃溃疡治疗方法传统胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意这两种方法都不使人满意第36页37西咪替丁在商业上成功西咪替丁在商业上成功上市时上市时20美元美元100粒粒药学史上第一个每年销售额超药学史上第一个每年销售额超出十亿美元药品出十亿美元药品H2-受体拮抗剂西咪替丁发觉受体拮抗剂西咪替丁发觉是合理药品设计经典实例是合理药品设计经典实例第37页38第38页39诺贝尔奖摘录诺贝尔奖摘录 However,the research work carried out by Black,Elion and Hitchings has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.第39页40西咪替丁西咪替丁Cimetidine 第一个上市第一个上市H2-受体拮抗剂，一问世很快就成受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病为治疗溃疡病首选药品。首选药品。西咪替丁主要结构分为三部分：西咪替丁主要结构分为三部分：咪唑环，含硫原子链和取代胍基咪唑环，含硫原子链和取代胍基因为含有氰基，可造成水解，使西咪替丁不稳定。因为含有氰基，可造成水解，使西咪替丁不稳定。第40页41性质性质：呈弱碱性，稀矿酸中溶解呈弱碱性，稀矿酸中溶解 氰基在盐酸中水解生成胍氰基在盐酸中水解生成胍 Cu2+结合生成兰灰色沉淀（可与普通胍类结合生成兰灰色沉淀（可与普通胍类化合物区分）化合物区分）经灼热，放出经灼热，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑气体，使醋酸铅试纸显黑色色（大部分大部分H H2 2-受体拮抗剂都含有带硫四原子链，受体拮抗剂都含有带硫四原子链，均能够采取有机破坏后判别硫原子方法进行判均能够采取有机破坏后判别硫原子方法进行判别别）。）。第41页42临床应用临床应用治疗活动性十二指肠溃疡，预治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等都有效防与治疗应激性溃疡等都有效中止用药后复发率高，需维持中止用药后复发率高，需维持治疗治疗可用于增强免疫功效可用于增强免疫功效第42页43西咪替丁咪唑环与西咪替丁咪唑环与P450酶结合可酶结合可降低药酶活性，为该酶抑制剂，可降低药酶活性，为该酶抑制剂，可能影响许多药品代谢速率，合并用能影响许多药品代谢速率，合并用药时需加注意。药时需加注意。第43页44合成路线合成路线第44页45代表药品代表药品-雷尼替丁雷尼替丁 Ranitidine结构特点：结构特点：呋喃环代替了咪唑环呋喃环代替了咪唑环第二个上市第二个上市H2-受体拮抗剂受体拮抗剂第45页46意义：意义：Ranitidine问世突破了曾一度认定咪唑环是该类药品与H2-受体识别必要结构这一假定。优点：优点：1.高效，速效，长期有效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。第46页47结构与命名结构与命名N-甲基甲基-N-2-5-（二甲氨（二甲氨甲基）甲基）-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 盐酸盐盐酸盐第47页48理化性质理化性质1，碱性，碱性2，水解性，水解性3，判别，判别第48页49碱性碱性pKa(HB+)6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸非水滴定来测含量用高氯酸非水滴定来测含量第49页50判别反应判别反应胍基判别胍基判别:(:(硫酸铜氨水硫酸铜氨水)含硫化合物判别：醋酸铅试纸含硫化合物判别：醋酸铅试纸第50页51体内代谢体内代谢口服吸收良好口服吸收良好生物利用度为静脉注射量生物利用度为静脉注射量70%药品大部分以原形随尿排出药品大部分以原形随尿排出12小时排除小时排除40-50%第51页52发觉发觉Glaxo企业亦步亦趋追踪西咪企业亦步亦趋追踪西咪替丁研究替丁研究开发企业开发企业me-too H2受体拮抗受体拮抗剂药品剂药品开始时研究四唑衍生物，未能开始时研究四唑衍生物，未能成功成功第52页53发觉发觉选择选择呋喃环呋喃环，并用环外，并用环外二甲氨二甲氨基基以使其有类似咪唑环硷性以使其有类似咪唑环硷性终于得到了成功终于得到了成功第53页54作用作用用于治疗十二指肠溃疡，良性用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等管炎等较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍，对胃及倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高十二指肠溃疡疗效高速效和长期有效速效和长期有效第54页55副作用副作用较西咪替丁小较西咪替丁小 无抗雄性激素副作用无抗雄性激素副作用与其它药品相互作用也较小与其它药品相互作用也较小第55页56构效关系：构效关系：1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团取代碱性基团取代芳杂环芳杂环中间为易绕曲中间为易绕曲四原子链四原子链平面平面“脒脒脲基团脲基团”第56页57二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor 第57页58质子泵：H+/K+-ATP酶作用特点：作用特点：1、作用最强。2、选择性强，副作用小。.研究工作：研究工作：吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑第58页59 H+K+-ATP酶酶分布胃壁细胞表层，含有排出分布胃壁细胞表层，含有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子作用。表现为氢离子、氯离子、重吸收钾离子作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高胃酸。这种作用是不向胃腔直接分泌浓度很高胃酸。这种作用是不断循环进行，所以断循环进行，所以H+K+-ATP酶又称为质子泵。酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸最终共同通道最终共同通道H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分酶，与兴奋胃酸分泌类型、路径无关，能够治疗各种原因引发泌类型、路径无关，能够治疗各种原因引发消化性溃疡。消化性溃疡。而且作用最强、选择性高，副作用小。而且作用最强、选择性高，副作用小。质子泵抑制剂质子泵抑制剂第59页60药品发展药品发展第60页61代表药品代表药品：奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole结构特点：结构特点：苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环 亚磺酰基，亚磺酰基，S有旋光性有旋光性第61页62理化性质：理化性质：1.弱碱性弱碱性2.弱酸性弱酸性3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。水溶液不稳定，对强酸不稳定。第62页63质子泵抑制剂特点质子泵抑制剂特点1、作用面广、作用面广 2、作用最强、作用最强 3、作用专一，选择性高，副、作用专一，选择性高，副作用较小作用较小第63页64奥美拉唑发觉奥美拉唑发觉早期质子泵抑制剂研究集中在早期质子泵抑制剂研究集中在苯并咪唑类衍生物中苯并咪唑类衍生物中第64页65结构与命名结构与命名(R,S）5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基氧甲基氧硫基硫基)苯并咪唑苯并咪唑第65页66结构特点结构特点苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环联结亚磺酰基联结亚磺酰基第66页67理化性质理化性质弱酸弱碱性弱酸弱碱性水溶液中不稳定水溶液中不稳定对强酸不稳定对强酸不稳定 应低温避光保留应低温避光保留第67页68制剂制剂普通作成肠溶胶囊普通作成肠溶胶囊（奥美拉唑遇酸不稳定）奥美拉唑遇酸不稳定）第68页69临床应用临床应用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎疡，术后溃疡，返流性食管炎等等较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍倍对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长期有效速效和长期有效对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效第69页70特点特点比传统比传统H2受体拮抗剂治愈率高、受体拮抗剂治愈率高、速度快、不良反应少。速度快、不良反应少。自自1997年，销售额在世界抗溃年，销售额在世界抗溃疡药品市场中跃居首位疡药品市场中跃居首位第70页71质子泵抑制剂缺点质子泵抑制剂缺点不宜长久连续使用不宜长久连续使用长久抑制胃酸分泌，会诱发胃窦长久抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制反馈机制造成高胃泌素血症造成高胃泌素血症可能在胃体中引发内分泌细胞增可能在胃体中引发内分泌细胞增生，形成类癌生，形成类癌希望得到可逆质子泵抑制剂希望得到可逆质子泵抑制剂第71页72 已发觉一些化合物与已发觉一些化合物与H+/K+-ATP酶上钾离酶上钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶活性。因为子高亲和性部位作用，而抑制酶活性。因为该类化合物与酶结合不一样该类化合物与酶结合不一样Omeprazole类二类二硫键结合，对酸抑制作用可逆，称为可逆质硫键结合，对酸抑制作用可逆，称为可逆质子泵抑制剂。子泵抑制剂。第72页73可逆质子泵抑制剂研发：可逆质子泵抑制剂研发：H+/K+-ATP酶上钾离子部位有两个：1.与钾离子结合而活化部位（钾离子高亲和 性部位）2.与氢离子交换而输出钾离子部位（钾离子 低亲和性部位）SCH32651SK&F96067第73页74图图 54 奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole生物转化及与H+/K+-ATP酶不可逆结合H+slowlyH+第74页75作用机制：作用机制：奥美拉唑奥美拉唑螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺HS E次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸H+HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸第75页76-H2O +H2OSulfenic acidSulfenamide次磺酰胺次磺酸第76页77次磺酰胺与H+/K+-ATP酶上巯基作用，形成二硫键共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。问题：经过图图 54 说明Omeprazole是什么 形式药？第77页78结构改造：结构改造：兰索拉唑兰索拉唑1.泮托拉唑泮托拉唑2.均为不均为不可逆质可逆质子泵抑子泵抑制剂，制剂，该类药该类药物不易物不易长久连长久连续使用。续使用。3.Why第78页79内容小结内容小结重点药品重点药品西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑唑H2受体拮抗剂受体拮抗剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗溃疡药品类别抗溃疡药品类别第79页80思索题为何质子泵抑制剂抑制胃酸分为何质子泵抑制剂抑制胃酸分泌作用强，选择性好？泌作用强，选择性好？试解释，奥美拉唑活性形式并试解释，奥美拉唑活性形式并无光学活性，为何埃索美拉唑无光学活性，为何埃索美拉唑使用效果较奥美拉唑好。使用效果较奥美拉唑好。第80页81熟悉止吐药结构类型和作用机制熟悉止吐药结构类型和作用机制掌握昂丹斯琼结构、化学名称、理化性质、体掌握昂丹斯琼结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途内代谢及用途熟悉地芬尼多结构、化学名称及用途熟悉地芬尼多结构、化学名称及用途了解硫乙拉嗪结构特点及用途。了解昂丹斯琼了解硫乙拉嗪结构特点及用途。了解昂丹斯琼合成路线合成路线第二节 止吐药第81页82 第二节第二节 镇吐药镇吐药(antiemetic)抗组胺受体止吐药抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗多巴胺受体止吐药抗多巴胺受体止吐药5HT3受体拮抗剂受体拮抗剂副作用较大副作用较大第82页84昂丹司琼昂丹司琼代表药品代表药品命名命名 结构特点结构特点:1245913-位手性碳位手性碳第84页85合成路线合成路线第85页86合成路线合成路线第86页87Mannich反应（氨甲基化反应）反应（氨甲基化反应）含有活泼含有活泼H化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼活泼H被氨甲基取代反应，叫被氨甲基取代反应，叫Mannich反应。生成反应产反应。生成反应产物称为物称为Mannich碱。碱。第87页88Mannich反应在有机合成中用途反应在有机合成中用途1、合成氨甲基化产物、合成氨甲基化产物2、Mannich碱可作为中间体，合成用普通方法难合成碱可作为中间体，合成用普通方法难合成化合物。化合物。（1）消除反应）消除反应烯酮烯酮Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。第88页89（2）消除加成反应）消除加成反应 碳上导入其它结构碳上导入其它结构烯酮与活泼亚甲基化合物进行烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。加成。（3）氢解反应）氢解反应比原有反应物多一个碳产物比原有反应物多一个碳产物第89页90（4）置换反应）置换反应可被强亲核试剂置换可被强亲核试剂置换第90页91其它止吐药其它止吐药盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多 命名命名 1第91页92合成合成第92页93合成合成第93页94格氏反应格氏反应1、格氏试剂、格氏试剂有机卤代烃与金属有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成在无水乙醚中可生成有机镁化合物。有机镁化合物。3、格氏反应机理、格氏反应机理2、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等加成反应。、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等加成反应。第94页95格氏反应应用格氏反应应用（1）甲醛）甲醛伯醇伯醇（2）醛或甲酸酯）醛或甲酸酯仲醇仲醇（3）酮或酯）酮或酯叔醇叔醇第95页96马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪第96页97思索题请简述镇吐药分类和作用机制。请简述镇吐药分类和作用机制。第97页98掌握甲氧氯普胺结构、化学名称、理化性质及掌握甲氧氯普胺结构、化学名称、理化性质及用途用途熟悉多潘立酮结构、化学名称及用途熟悉多潘立酮结构、化学名称及用途了解西沙必利结构特点、用途、不良反应和现了解西沙必利结构特点、用途、不良反应和现实状况实状况了解促动力药作用了解促动力药作用第三节 促动力药第98页99反流症状反流症状反流性食管炎反流性食管炎消化不良消化不良 肠梗阻等肠梗阻等第三节第三节 促动力药促动力药 (prokinetics)又称促胃肠动力药，是又称促胃肠动力药，是8080年代后出现胃年代后出现胃肠道药品一个类型肠道药品一个类型主要用于治疗胃肠道内容物向前移动障主要用于治疗胃肠道内容物向前移动障碍疾病：碍疾病：第99页100上个世纪上个世纪6060年代：年代：甲氧氯普胺（多巴胺甲氧氯普胺（多巴胺D2D2受体拮抗剂）受体拮抗剂）7070年代：年代：多潘立酮（外周多巴胺多潘立酮（外周多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂）8080年代：年代：西沙比利（经过乙酰胆碱其作用）西沙比利（经过乙酰胆碱其作用）第100页1011、甲氧普胺(胃复安)MetoclopramideN-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺60第101页102甲氧氯普胺甲氧氯普胺12451性质：性质：（1）显色反应）显色反应（2）重氮化偶合反应）重氮化偶合反应第102页103甲氧氯普胺甲氧氯普胺是普鲁卡因胺衍生物，但无局部麻醉是普鲁卡因胺衍生物，但无局部麻醉和抗心率失常作用，用作镇吐药和促和抗心率失常作用，用作镇吐药和促动力药。动力药。作用机制为多巴胺作用机制为多巴胺D D2 2受体拮抗剂，大受体拮抗剂，大剂量时是剂量时是5-HT5-HT3 3受体拮抗剂。受体拮抗剂。其化学结构可与普鲁卡因比较，如含其化学结构可与普鲁卡因比较，如含有芳伯氨基，发生重氮化反应，能够有芳伯氨基，发生重氮化反应，能够判别。判别。第103页1042、多潘立酮(吗丁啉)Domperidone 1）化学名：5-氯-1-1-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮比利时杨森（Janssen）制药开发、我国于1991年投产 第104页1052）性状与稳定性 白色或类白色粉末；微溶于乙醇，极微溶于丙酮，几乎不溶于水。普通情况下稳定。第105页106 3）药品作用）药品作用 作用较强外周多巴胺受体拮抗剂，直接作用于胃肠壁。对脑内多巴胺受体几乎为抑制作用，不引发锥体外系等神经与精神性副作用。第106页107多潘立酮（又名吗丁啉）多潘立酮（又名吗丁啉）（1）对胃肠道多巴胺）对胃肠道多巴胺D2选择性高；选择性高；（2）极性较大，不能经过血脑屏障，）极性较大，不能经过血脑屏障，较少甲氧氯普胺中枢神经系统副作用较少甲氧氯普胺中枢神经系统副作用缺点缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停顿服药后，发作等，但停顿服药后，副作用消失。副作用消失。优点：优点：第107页1083、西沙必利Cisapride1）化学名：()顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺全胃肠道促动力剂第108页1093）西沙必利 Cisapride理化性质白色或类白色结晶性粉末,无臭易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺,溶于二氯甲烷,难溶于乙醇和乙酸乙酯,几乎不溶于水,mp,140有同质多晶现象第109页1103）西沙必利 Cisapride 代谢N-去烃基化,芳环羟基化第110页1114）【注意事项】1 因.胃肠道运动增加可造成危害病人，必须慎用。2.在肝、肾功效不全时，提议开始日用量减半，这一剂量可依据治疗效果及可能副作用适当调整。3.在服用其它药品和原来就有心血管疾病或患心律不齐在服用其它药品和原来就有心血管疾病或患心律不齐潜在原因病人中出现了潜在原因病人中出现了Q-T间期延长和间期延长和/或或torsade de points个别病例，这与本品关系尚不清楚，但在有可能造个别病例，这与本品关系尚不清楚，但在有可能造成成QT-间期延长病人如未调整电解质间期延长病人如未调整电解质(钾钾/镁镁)紊乱，先天性紊乱，先天性Q-T间期延长或正在服用已知会产生间期延长或正在服用已知会产生Q-T间期延长药品病间期延长药品病人服用时还是应该给予适当考虑。人服用时还是应该给予适当考虑。4.不影响精神运动性功效，不引发镇静和嗜睡。然而，可加速中枢神经系统抑制剂吸收，如巴比妥酸盐、酒精等，所以同时给予应慎重。第111页112思索题试从化学结构上分析多潘立酮比甲氧氯谱胺较少中枢副作用原因。第112页113掌握联苯双酯结构、化学名称、理化性质、体掌握联苯双酯结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途内代谢及用途了解水飞蓟素、熊去氧胆酸结构特点及用途了解水飞蓟素、熊去氧胆酸结构特点及用途了解肝胆疾病辅助治疗药品现实状况了解肝胆疾病辅助治疗药品现实状况 第四节 肝胆疾病辅助治疗药品第113页114第四节 肝胆疾病辅助治疗药品 Adjuvant for Hepatic Biliary Diseases一 肝病辅助治疗药二 胆病辅助治疗药第114页115一 肝病辅助治疗药 指能改进肝脏功效，促进肝促进肝细胞再生细胞再生，增强肝解毒能力药品。第115页116联苯双酯 Bifendate4,4-二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧-2,2-二甲酸甲酯联苯第116页117发觉联苯双酯是我国科学工作者研究开发药品：20世纪70年代，开始研究传统中药五味子对肝脏生化药理效应1975年合成联苯双酯并发觉该化合物保肝作用1977年开始临床试用于病毒性乙型肝炎治疗1983年研制成功滴丸新剂型并扩大使用第117页118发觉过程联苯双酯是在用当代药学方法研究中药五味子基础上得到治疗肝炎药品。五味子是中医惯用滋补强壮药。70年代初，临床研究发觉五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎患者血清谷丙转胺酶（sGPT）作用，并能改进患者症状。深入研究发觉五味子水煎剂无效。第118页119发觉过程将五味子果仁和果肉两部分，分别制成水煎剂和醇提物，并用四氯化碳中毒小鼠肝损伤模型进行试验发觉：仅果仁乙醇提取物有降低谷丙转胺酶作用，其它部分均无效。所以，用五味子果仁乙醇提取物制成了“五仁醇”片剂上市，用于临床治疗慢性肝炎，确有降谷丙转胺酶作用。第119页120发觉过程为寻找五味子中降谷丙转胺酶有效成份，从五味子乙醇提取物中分离到七种单体成份，均为木质素类似物。药理试验证实除了五味子甲素外，这些成份在不一样程度上，都能使四氯化碳引发小鼠谷丙转胺酶降低。七种单体中，五味子丙素为新分离单体，有很好降谷丙转胺酶作用。第120页121发觉过程为确证其化学结构，并进行药理研究，开展了五味子丙素全合成研究。因为五味子丙素全合成难度较大，无法提供样品进行药理研究。把全合成工作中得到中间体和类似物31个，进行初步药理研究。其中有16个化合物表现出必定降酶活性，苯环上有次甲二氧基有效物质有15个，支持了次甲二氧基与降酶作用相关假设。第121页122发觉过程在显著有降酶活性几个化合物中，经过初步毒性测定，选择了中间体联苯双酯和二苯己烯作深入研究。经过临床比较，放弃了二苯己烯。把生物活性不是最高但化学结构较为简单、合成轻易、利于生产、几无毒性联苯双酯发展为一个新保肝药品。第122页123代谢联苯双酯在体内代谢时先在一个甲氧基上脱甲基，随即与葡萄糖酸结合，主要从尿中排泄。用氘标识气质联用分析方法进行试验必定了联苯双酯代谢物之一为去甲联苯双酯。第123页124临床作用联苯双酯能使血清谷丙转胺酶降低，有增强肝脏功效和肝保护作用，不足之处是远期疗效不巩固。第124页125其它同类药品在联苯双酯基础上，进行结构修饰，近年又得到含有自主知识产权新药双环醇。双环醇极性增大，药代动力学性质与联苯双酯相比，有较大优越性。水飞蓟宾是从德国引种植物水飞蓟草果实中提取物，具黄酮类结构。为了改进溶解性，可作成水飞蓟宾葡甲胺盐。水飞蓟宾有改进肝功，稳定肝细胞膜作用。水飞蓟宾是市场上一些保肝药品主要成份。第125页126判别与异羟肟酸铁盐 显暗紫色第126页127药代动力学 本品口服吸收约30%，肝脏首过作用下快速被代谢转化。二十四小时内70%左右自粪便排出。本品为糖衣滴丸。滴丸剂生物利用度为片剂1.252.37倍。第127页128二胆病辅助治疗药熊去氧胆酸Ursodeoxycholic Acid第128页129熊去氧胆酸 判别Ursodeoxycholic Acid硫酸甲醛 -蓝绿色悬浮物第129页130思索题以联苯双酯发觉为例，叙述怎样从传统药品（中药）中发觉新药。第130页131本章小结本章小结组胺组胺H2受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁结构、性质、合成。丁结构、性质、合成。质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。止吐药：昂丹司琼结构特点、合成；盐酸地芬止吐药：昂丹司琼结构特点、合成；盐酸地芬尼多命名、合成路线。尼多命名、合成路线。促动力药：代表药品；作用机制；甲氧氯普胺促动力药：代表药品；作用机制；甲氧氯普胺性质。性质。联苯双酯结构、化学名称、理化性质、体内代联苯双酯结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途谢及用途第131页