microRNA在冠心病中的研究进展.pdf

252tes:An Important Clue to the EMPA-REG OUTCOME Trial?J.Diabetes Care,2016,39(12):e212-e213.30 Connelly KA,Zhang Y,Visram A,et al.Empagliflozin Im-proves Diastolic Function in a Nondiabetic Rodent Model ofHeart Failure With Preserved Ejection Fraction J.JACC Bas-ic Transl Sci，2 0 19,4(1)：2 7-37.31 Withaar C,Meems L,Markousis-Mavrogenis G,et al.Theeffects of liraglutide and dapagliflozin on cardiac function andstructure in a multi-hit mouse model of Heart Failure with Pre-served Ejection Fraction J.Cardiovasc Res,2021,117(9):2108-2124.32王栋栋，何素梅，张冠英，等，大黄游离葱醌对糖尿病大鼠心肌纤维化的作用中国药理学通报，2 0 15,31（4)：50 9-513.心血管康复医学杂志2 0 2 4年4月第33卷第2 期ChinJCardiovascRehabilMed，A p r il2 0 2 4，V o l.33No.233 Chen K,Chen W,Liu SL,et al.Epigallocatechingallate atten-uates myocardial injury in a mouse model of heart failurethrough TGF-1/Smad3 signaling pathway J.Mol MedRep，2 0 18,17(6):7 6 52-7 6 6 0.34 Noble PW,Albera C,Bradford WZ,et al.Pirfenidone for id-iopathic pulmonary fibrosis:analysis of pooled data from threemultinational phase 3 trials J.Eur Respir J,2016,47(1):243-253.35 Lewis GA,Dodd S,Clayton D,et al.Pirfenidone in heartfailure with preserved ejection fraction:a randomized phase 2trial J.Nat Med，2 0 2 1,2 7(8):147 7-148 2.(收稿日期：2 0 2 1-12 12)microRNA在冠心病中的研究进展王凤林，谢宝栋摘要：冠心病具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，也因此被称为人类健康的“头号杀手”，然而冠心病的管理和及时诊断仍然是主要难题。近来研究表明，microRNAs参与调节冠脉内皮细胞、脂质代谢、血管平滑肌细胞、炎症反应等各阶段的病理生理过程，并揭示了有前景的诊断及治疗策略，microRNA功能的调节可能被应用于临床。本文就microRNA在冠心病中的研究进展作一综述。关键词：冠状动脉疾病；微RNAs；动脉粥样硬化文章编号：10 0 8-0 0 7 4（2 0 2 4）0 2-2 52-0 4Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2024.02.29Research progress of microRNA in coronary heart disease/WANG Feng-lin,XIE Bao-dong/Department of Car-diothoracic Surgery,First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150001,ChinaCorresponding author:XIE Bao-dong,E-mail:baodongxie_ Abstract:Coronary heart disease(CHD)is characterized by high morbidity,disability and mortality,and is thereforeknown as the“No.1 killer of human health.However,the management and timely diagnosis of CHD remains a majorproblem.Recent researches have suggested that microRNAs are involved in the regulation of various stages of coronary en-dothelial cells,lipid metabolism,vascular smooth muscle cells,inflammatory response and other pathophysiological proces-ses,and has revealed promising diagnostic and therapeutic strategies through which the regulation of microRNA functionmay be applied clinically.The present article makes a review on research progress of microRNA in CHD.Key words:Coronary artery disease;MicroRNAs;Atherosclerosis冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是由血管腔狭窄、闭塞、心肌缺血、缺氧、坏死、炎症和心肌细胞调亡等多种因素引起的一种遗传和环境因素复杂交互作用的多因素疾病。近来逐渐有证据表明，microRNAs参与冠状动脉疾病中关键细胞和分子的病理生理过程，这些过程包括：细胞增殖、脂质代谢及炎症介质的产生2 。临床研究显示mi-croRNA可作为疾病及其进展的生物标记物，体内外研究也阐明microRNA及其靶点在冠状动脉疾病发展过程中所发挥的复杂而多样的作用，这些都提示microRNA功能的调节可中图分类号：R541.4能被应用于临床。在本文中，我们回顾了microRNA与冠心病相关的既往研究，将就两者之间的联系作一综述。1microRNA概述微小核糖核酸（micro一 ribonucleic acid，m ic r o RNA，作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院心脏大血管外科，黑龙江哈尔滨150 0 0 1通讯作者：谢宝栋，E-mail：b a o d o n g x i e _ d o c t o r a l i y u n.c o m文献标识码：A心血管康复医学杂志2 0 2 4年4月第33卷第2 期ChinJCardiovascRehabilMed,April2024，V o l.33No.2又称miRNA）存在于真核生物中，是一类内源性非编码小分子单链RNA3。编码microRNA的基因主要存在于细胞核的DNA中，转录产物是原始microRNA（p r i-m i RNA)，随后在DROSHA酶与 DGCR8的作用下，pri-miRNA被剪切成含6 0 7 0 个核苷酸的前体microRNA（p r e m i R-NA)，这个过程在细胞核中完成。pre-miRNA经核转运蛋白Exprotin5转运至细胞质后，在RNA酶作用下切割茎环形成短的双链microRNA分子，随后蛋白AGO2与DICER相互作用，结合到microRNA上，双链microRNA被解开，仅保留一条引导链与AGO2蛋白以及其他蛋白质相互作用形成RNA诱导的沉默复合物，称为RISC，这种复合物就是成熟的microRNA，长度约在192 5个核苷酸。在生物体基因沉默发生过程中，靶基因的 mRNA与microRNA的序列互补，两者结合之后，沉默复合物RISC将会通过两种方式将mRNA灭活：一种方法是引起mRNA的降解，另一种方法是阻止核糖体与mRNA结合，从而抑制其翻译。在这两种情况下，mRNA都不会被翻译成蛋白质4。2microRNA与冠心病的形成2.1microRNA与动脉粥样硬化动脉粥样硬化（Atherosclerosis，A S）是一种由内皮损伤和内皮下脂蛋白潴留引起的动脉壁慢性炎症性疾病，特别是在血流紊乱的部位。冠心病的病理生理基础是AS的形成，动脉粥样硬化斑块的发生、进展和最终破裂是大多数心血管相关死亡的基础5。AS 的最早变化形式是适应性或病理性内膜增厚。通过对健康冠状动脉和有早期病变的冠状动脉进行基因芯片分析，发现 miR-29、m iR-10 0、m iR-155、m iR-19 9、m iR-2 2 1、m iR-36 3、m iR-49 7 和 miR-508表达上调，miR-490、m iR-12 7 3和miR-1284表达下调。而在有粥样硬化斑块的动脉中，miR-21、m iR-210、mi R-34a、mi R-146 a/b 及miR-181显著上调6.7 。有实验通过观察氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）增殖和凋亡的影响发现，miR-92a-3p具有强大的抗动脉粥样硬化潜能，ox-LDL以浓度和时间依赖性的方式诱导HUVECs调亡和氧化应激。研究其机制显示，miR-92a3p 通过靶向SIRT6表达，激活MAPK信号通路，促进HUVECs调亡，抑制ox一LDL诱导的HUVECs增殖8 。三七皂苷R1（NG R1）被认为是抗AS药物，而ox-LDL诱导HUVECs调亡、炎症和氧化应激。NGR1通过激活HUVECs中TLR4/NF-kB通路促进miR-221-3p的表达，从而减轻ox-LDL的负面作用。其中 TLR4是miR-221-3p的一个靶点。这项对 NGR1的作用机理的研究为治疗 AS提供了更多的理论依据9.10 1。以上发现均表明AS与microRNA之间有着密切的联系，阐明两者之间的关系将为冠心病的诊断与治疗提供帮助。2.2microRNA与脂代谢异常血脂异常是心血管疾病和其他代谢性疾病的危险因素，是形成AS的主要危险因素，例如高水平的低密度脂蛋白胆253固醇（LDL-C）和低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）会促进AS。因此，分析高脂血症（HL）相关的miR-NAs是一种潜在的工具，可以在脂代谢相关疾病中获得新的预后标志物。有实验通过分析miRNAs在HL动物不同组织中的特异性分布，确定了三种与脂质代谢相关的miRNAs，分别是：hsa-miR-223-3p、h s a-m iR-2 1-5p 和 hsa-miR-146a-5p。这些miRNA在HL肝和心脏中的表达水平升高。功能性生物信息学分析表明，这些miRNAs参与了HL条件下改变的生物过程的调节，如脂质代谢过程、脂肪细胞分化、平滑肌细胞的调节和心脏隔膜发育11。控制 LDL和 HDL丰度与功能的miRNA的发现扩展了我们对控制血浆脂蛋白水平的调控途径的理解。miR一12 2是第一个被发现与脂蛋白代谢有关的miRNA，其在肝脏中高度表达，体内实验证实，抑制miR-122有助于降低血浆胆固醇水平，加速脂肪酸氧化代谢，而肝脂肪酸合成和胆固醇合成速率降低，肝脂肪变性显著改善，并伴有几种脂肪生成基因的减少，这些结果表明，miR-122是成年人胆固醇和脂肪酸的关键调节剂12 1。2.3microRNA与血管平滑肌功能的关系血管平滑肌细胞（VSMCs）结构及功能的改变可促进动脉粥样斑块形成及诱导斑块不稳定，与AS的发生发展密切相关13。外源性凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1（LO X-1或OLR1）过表达可显著促进人主动脉平滑肌细胞（HASMCs）的增殖和迁移，实验发现 miR-let-7g可以抑制VSMCs中LOX-1蛋白的表达，从而抑制其在ox-LDL作用下的迁移和增殖能力，对冠心病的发生、发展具有保护作用6 。有实验证实LOX-1是miR-let-7g的潜在靶点，miR-let-7g通过直接与LOX-1的3非翻译区结合，显著抑制了LOX-1在ASMCs中的表达14。这表明，miR-let-7g可通过靶向LOX-1信号传导途径表现出抗动脉粥样硬化活性。有实验发现miRNA-223可通过抑制HASMCs增殖和迁移运动来预防动脉粥样硬化性心血管病。血小板源性生长因子-BB（PD G FBB）可诱导HASMCs增殖和迁移，经PDGFBB处理的HASMCs中miR-223的表达呈剂量和时间依赖性下调，而激活T细胞的核因子5（NFA T 5）上调。功能增益和功能丧失研究表明，miR一2 2 3通过靶向NFAT5抑制了PDGF-BB诱导的HASMCs增殖和迁移，并且miR-223和NFAT5可能是AS的潜在治疗靶点15。2.4microRNA与炎症反应炎症在AS的发生发展及形成过程中也起着关键作用。一般认为，Ox-LDL会刺激内皮细胞分泌大量细胞黏附分子、细胞趋化因子等促炎因子，这是炎症的开始16.17。研究表明，在AS早期出现的炎症反应阶段，miRNA2 2 3起到保护作用18 。miRNA-223是一种在骨髓富集的microR-NA，在许多炎症条件下会发生代谢失调，研究发现中性粒细胞炎症反应（伤口反应）增加，这主要是由于典型核因子一kB（NF一kB）通路的激活增强19。另外，miR2 2 3介254导的嗜中性粒细胞伤口反应和NF-kB激活的调节不仅涉及吞噬细胞，而且还涉及上皮细胞，Culla/b、T r a f6 和Tabl被确定为miR-223的直接靶标，在受损上皮中，miR-223水平下降，上述靶标基因水平升高。而后有大量实验论证miR-223通过作用于Culla/b、T r a f6 和Tab1等靶基因，控制NF-kB通路从而抑制了中性粒细胞的炎症反应18-2 1。另外，在人冠状动脉内皮细胞（HCAEC）损伤模型中发现，miR-138表达显著下调，而PI3K、A k t和eNOS的mRNA表达显著上调，经进一步研究结果表明上调的miR一138 可通过抑制PI3K/Akt/eNOS信号通路减轻血管内皮细胞的损伤和炎症反应2 2 。3microRNA对冠心病的诊断价值越来越多研究表明，microRNAs可以参与调节心肌梗死的病理生理过程。传统上，心肌梗死的诊断是基于某些心肌生物标志物的临床异常水平，包括肌钙蛋白，这也是急性心肌缺血的心脏生物标志物2 3。但是，心肌梗塞后肌钙蛋白水平升高需要34h，可能会错过AMI临床治疗的关键窗口2 4。因此，探索更加早期、灵敏的生物标志物是有必要的。目前正在进行大量的研究，以确定生物标志物来预测心血管疾病的演变。最近，许多研究集中在miRNA上，以尝试鉴定不稳定型心绞痛（UAP）和AMI相关的生物标志物2 5。例如，循环miR-17-5p，mi R-12 6-5p 和miR-145-3p已被确定为AMI的新生物标志物2 6 。动物研究表明，富集心肌细胞的miR-208b和miR-499最早在动脉闭塞后一个小时就释放到外周血中2 7 。因此，它们已被提议作为AMI患者的潜在诊断标记物。临床实验发现 ACS 患者的 miR-208b 和 miR-499 的血浆水平显著升高，进一步表明它们可能成为ACS患者诊断或预后的有前途的生物标志物2 8。一项观察性临床研究结果显示：miR-142、m iR-2 2 3、m iR-155和 miR-92a的血浆水平可以很好地预测股动脉搭桥术后外周动脉疾病（PAD）患者的心血管事件（CVEs)，并且血浆miR一142 水平可以作为预测PAD患者术后CVE发展的独立生物标志物2 。评估110 名急诊胸痛患者发病 2 h 内的血清中 miRNA-499和miRNA2 10 的表达水平，发现与非心源性胸痛患者相比，UAP和AMI组的患者中 miRNA一49 9 和miRNA-210的表达水平显著升高。进一步研究表明，血清miR499和miR一2 10 这两种miRNA可用作诊断UAP和NSTE-MI的3h内生物标志物，这两种物质可能都是潜在的新型生物标志物，可用于加快急性冠脉综合征的诊断30 1。对34位AMI患者，31位UAP患者和2 2 位健康对照者的血清分析证实，AMI和UAP组血清外泌体中miR-126和PTEN的表达水平显著高于健康组，且AMI组的表达水平显著高于UAP组。相比之下，AMI 和UAP组的血清外泌体中miR-21的表达水平显著低于健康对照组，并且在AMI和UAP组之间没有显著差异。这项研究发现UAP和AMI患者血清外泌体miR-21、m iR-12 6 和PTEN的表达与健康对照组心血管康复医学杂志2 0 2 4年4月第33卷第2 期ChinJCardiovascRehabilMed，A p r il2 0 2 4，V o l.33No.2相比有所不同，尽管差异方向不同。这一发现说明miR一21、m iR-12 6 和PTEN可能在不同方向充当冠状动脉疾病的诊断生物标志物2 4。4小结与展望综上所述，microRNAs 以有益或有害的方式参与冠状动脉疾病进展的各个方面，并在冠心病的早期诊断中具有重要价值。可以预见，microRNAs将有望成为冠心病诊断的新型生物标志物，并且成为治疗冠状动脉疾病的潜在分子靶标，然而将microRNAs运用于临床诊断及治疗还需进一步研究验证。参考文献：1 Chen X,Wang R,Chen W,et al.Decoy receptor-3 regulatesinflammation and apoptosis via PI3K/AKT signaling pathway incoronary heart disease JJ.Exp Ther Med,2019,17(4):2614-2622.2 Feinberg MW,Moore KJ.MicroRNA Regulation of Athero-sclerosisJ.Circ Res,2016,118(4):703-720.3 Islas JF,Moreno-Cuevas JE.A MicroRNA Perspective onCardiovascular Development and Diseases:An Update J.IntJMol Sci,2018,19(7):2075.4J Cavarretta E,Frati G.MicroRNAs in Coronary Heart Disease:Ready to Enter the Clinical Arena?J.Biomed Res Int,2016,2016:2150763.5 Yu F,Tie Y,Zhang Y,et al.Circular RNA expression profilesand bioinformatic analysis in coronary heart disease J.Epig-enomics,2020,12（5):439-454.6 Johnson JL.Elucidating the contributory role of microRNA tocardiovascular diseases（a r e v i e w）J.Va s c u l Ph a r m a c o l,2019,114:31-48.L7J Di Gregoli K,Mohamad Anuar NN,Bianco R,et al.MicroR-NA-181b Controls Atherosclerosis and Aneurysms ThroughRegulation of TIMP-3 and Elastin J.Circ Res,2017,120(1):49-65.8J Xu Y,Miao C,Cui J,et al.miR-92a-3p promotes ox-LDLinduced-apoptosis in HUVECs via targeting SIRT6 and activa-ting MAPK signaling pathway J.Braz J Med Biol Res,2021,54(3):e9386.9 Zhu L,Gong X,Gong J,et al.Notoginsenoside R1 upregulatesmiR-221-3p expression to alleviate ox-LDL-induced apop-tosis,inflammation,and oxidative stress by inhibiting theTLR4/NF-kB pathway in HUVECs J.Braz J Med Biol Res,2020,53(6):e9346.1o Zhao J,Cui L,Sun J,et al.Notoginsenoside Rl alleviates oxi-dized low-density lipoprotein-induced apoptosis,inflamma-tory response,and oxidative stress in HUVECS through modula-tion of XIST/miR-221-3p/TRAF6 axis J.Cell Signal,2020,76:109781.11 Barbalata T,Zhang L,Dulceanu MD,et al.Regulation of mi-croRNAs in high-fat diet induced hyperlipidemic hamsters心血管康复医学杂志2 0 2 4年4月第33卷第2 期ChinJCardiovascRehabilMed,April2024，V o l.33No.2J.Sci Rep,2020,10（1):2 0 549.12 Esau C,Davis S,Murray SF,et al.miR-122 regulation oflipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting J.CellMetab,2006,3(2):87-98.13袁帅，廖思聪，王大新血管平滑肌细胞与动脉粥样硬化关系的研究进展实用心脑肺血管病杂志.2 0 18，2 6（2）：6-8，12.14 Liu M,Tao G,Liu Q,et al.MicroRNA let-7g alleviates ath-erosclerosis via the targeting of LOX-1 in vitro and in vivoJ.Int J Mol Med,2017,40(1):57-64.15 Su F,Shi M,Zhang J,et al.MiR-223/NFAT5 signaling sup-presses arterial smooth muscle cell proliferation and motility invitroJ.Aging,2020,12（2 4):2 6 18 8-2 6 198.16 沈胤伯，谭博，薛元，等颈动脉和冠状动脉粥样硬化的对比分析医学综述，2 0 18，2 4（2 2）：448 6 4490.17杨秀红，王玉强，杜正任，等.高脂血症冠状动脉内皮损伤相关的微小RNA研究进展J.中国动脉硬化杂志，2 0 2 0，2 8(8):721-727.18 徐宵峰，王双双，林少沂，等：miRNA-223在冠状动脉粥样硬化性心脏病发展过程中的调控机制J生命的化学，2 0 19，39(2):360-366.19 Zhou W,Pal AS,Hsu AY,et al.MicroRNA-223 Suppressesthe Canonical NF-kB Pathway in Basal Keratinocytes to Damp-en Neutrophilic Inflammation J.Cell Rep,2018,22（7):1810-1823.20 Wang H,Hao P,Zhang H,et al.MicroRNA-223 inhibits li-popolysaccharide-induced inflammatory response by directlytargeting Irak1 in the nucleus pulposus cells of intervertebraldiscJJ.IUBMBlife,2018,70（6):47 9-49 0.21 Zhao G,Jiang K,Yang Y,et al.The Potential TherapeuticRole of miR-223 in Bovine Endometritis by Targeting the NL-RP3InflammasomeJJ.Front Immunol,2018,9:1916.22 Li JB,Wang HY,Yao Y,et al.Overexpression of microRNA-138 alleviates human coronary artery endothelial cell injuryand inflammatory response by inhibiting the PI3K/Akt/eNOS255pathway J.J Cell Mol Med,2017,21(8):1482-1491.23 Collet JP,Thiele H,Barbato E,et al.2020 ESC Guidelinesfor the management of acute coronary syndromes in patientspresenting without persistent ST-segment elevation J.EurHeart J,2021,42(14):1289-1367.24 Ling H,Guo Z,Shi Y,et al.Serum Exosomal MicroRNA-21,MicroRNA-126,and PTEN Are Novel Biomarkers for Di-agnosis of Acute Coronary Syndrome JJ.Front Physiol,2020,11:654.25 Gholamin S,Pasdar A,Khorami MS,et al.The potential forcirculating microRNAs in the diagnosis of myocardial infarc-tion:a novel approach to disease diagnosis and treatment J.Curr Pharm Des,2016,22(3):397-403.26 Xue S,Liu D,Zhu W,et al.Circulating MiR-17-5p,MiR-126-5p and MiR-145-3p Are Novel Biomarkers for Diag-nosis of Acute Myocardial Infarction J.Front Physiol,2019,10:123.27 Wang GK,Zhu JQ,Zhang JT,et al.Circulating microRNA:a novel potential biomarker for early diagnosis of acute myocar-dial infarction in humansJ.Eur Heart J,2010,31(6):659666.28 Wang W,Li T,Gao L,et al.Diagnostic and prognostic im-pact of circulating microRNA-208b and microRNA-499 inpatients with acute coronary syndrome J.Biomark Med,2020,14(2):87-95.29 Barbalata T,Moraru OE,Stancu CS,et al.Increased miR-142 Levels in Plasma and Atherosclerotic Plaques from Periph-eral Artery Disease Patients with Post-Surgery CardiovascularEvents J.Int J Mol Sci,2020,21(24):9600.30 Shalaby SM,El-Shal AS,Shoukry A,et al.Serum miRNA-499and miRNA-210:A potential role in early diagnosis of acute coro-nary syndrome JJ.IUBMB life,2016,68(8):673-682.(收稿日期：2 0 2 1-0 415)口口口口书讯2021年7 月，由科学技术文献出版社（北京）出版，我刊主编刘江生主编的康复心脏病学正在全国书店热销。该专著集国内2 0 余位知名专家历时6 年完成，计12 3万字，被誉为我国心脏康复发展史全集，具有很强的权威性、指导性和实用性，深受读者欢迎。欲购者请与我刊编辑部（0 591-8 7 8 41459、0 591-8 7 8 312 30）联系，将半价供书，每本仅需12 9元。口二心血管康复医学杂志编辑部口2024年4月3 0 日口口