基于“气虚痰瘀”病机探讨细胞自噬与冠心病的关系.pdf

医学理论与实践 年第卷第期 基于“气虚痰瘀”病机探讨细胞自噬与冠心病的关系 基金项目:黑龙江省中医药管理局科技计划()通信作者:李雁杨斯琴 李 雁 常艳宾 李 龙 张丽丽 靳艳江 徐永福 曹 蕊 唐 静黑龙江省中医药科学院黑龙江省哈尔滨市 摘要 细胞自噬是细胞程序性死亡的一种其通过利用自身溶酶体对受损蛋白细胞器等进行降解并为多种生化进程提供底物或原料正常程度的细胞自噬对维持细胞内环境的稳定十分重要不足或过度均可能导致疾病的发生细胞自噬的机制与中医学中气的运化功能十分相似中医认为:“气为血之帅血为气之母”若人体正气不足则血液运行无力易致血瘀瘀血阻碍津液运行滞而成痰 其次受损细胞器产生有害物质的过程在中医看来属于“内生痰浊”范畴细胞自噬清除受损细胞器与中医祛痰的治法不谋而合 因此从“气虚痰瘀”病机探讨细胞自噬在冠心病中的作用有助于开辟从微观角度防治冠心病的新思路关键词 气虚 痰浊 血瘀 细胞自噬 冠心病中图分类号:.文献标识码:/根据中国心血管健康与疾病报告 报道:年农村、城市心血管病()分别占死因的.和.其中冠心病患者达 万冠心病是指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病也称缺血性心脏病 医学不断发展无数学者认为细胞自噬与冠心病的形成、发展密切相关或可成为临床治疗新靶点 中医将冠心病胸痛、憋闷、心悸、汗出等症状归为“胸痹”“真心痛”的范畴王清任医林改错曰:“元气既虚必不能达于血管血管无气必停留为瘀”可见气虚可致血瘀 气虚是冠心病发病的始动因素并贯穿于冠心病全程诸病源候论记录了“心痛而多唾者停饮乘心之络故也”临床治疗多以益气活血、宣痹化痰为主要治则 景岳全书曰“痰涎本皆血气若化失其正则脏腑病津液败而血气即成痰涎”脾运化功能失调水液代谢失常停聚凝结生成痰湿痰湿进一步化浊可成瘀 津凝聚而为痰血液留滞而成瘀痰可致瘀痰常夹瘀 本文试从“气虚痰瘀”角度阐明自噬与冠心病之间的联系并探索中医药治疗冠心病的新思路中西医对细胞自噬的认识.细胞自噬产生的原因及过程细胞自噬是细胞在受到一定刺激如寒冷、饥饿、缺血缺氧等诱导细胞自身产生的“自我消化”过程这个过程通过清除受损的蛋白质以及线粒体等各种细胞器维持内环境的稳定又从被降解的受损组织结构中产生氨基酸、核苷酸等物质供给蛋白质与能量的合成使细胞能够适应各种不利环境 细胞自噬分为选择性自噬和非选择性自噬根据其降解底物进入溶酶体的不同可以分为巨自噬、微自噬及分子伴侣介导的自噬细胞自噬的过程为:细胞接受自噬诱导信息后胞质中会出现一个从内质网脱落的小膜囊这个小膜囊可以逐渐延伸包绕待降解底物同时密封为一个双膜结构形成自噬体随后自噬体与溶酶体融合成自噬溶酶体溶酶体水解酶可以降解内膜及其内容物产生诸如氨基酸、核苷酸等物质为细胞再利用生成新的蛋白质和能量.中医对细胞自噬的认识.“气血理论”与细胞自噬 研究表明心肌缺血缺氧后心肌细胞内的自噬体明显增加且溶酶体的活性也增强通过降解受损细胞器或蛋白质以维持细胞在不利环境下生存灵枢经脉云:“手少阴气绝则脉不通脉不通则血不流”心气充沛、气血调和心的正常生理功能才能得以正常运行气、血是构成人体的基本物质气本身所具有的中介、感应、推动作用和血的濡养作用与人体正常生命活动密切相关 细胞自噬降解受损的细胞器和蛋白质这一行为使得气血化生有源“血为气之母”气的作用得以正常发挥需要血的充养“气为血之帅”血濡养作用需要气的正常运行.“内生痰浊”与自噬 内生痰浊的发生主要病变脏腑为脾、肝、肾脾、肝、肾三脏功能失调可见痰瘀气滞嗜食肥甘厚腻脾胃受损运化功能失常聚湿生痰痰浊阻滞情志不畅郁怒伤肝肝气郁滞失于疏泄横逆乘脾脾失健运则积湿为痰疲劳、房事不节或久病体虚易致肾虚肾气肾阳不足肾主水、蒸腾气化功能失常则不能化气行水水湿泛滥日久酿生痰浊 明代孙一奎所著赤水玄珠中描述:“若血浊气滞则凝聚而为痰 痰乃津液之变遍身上下无处不到”他认为气滞血瘀阻碍津液运行可生痰湿然痰浊性黏稠滑腻易滞气机 年第卷第期医学理论与实践阻碍血运导致气滞血瘀、湿浊痰阻血行不畅则脂浊愈积气滞、瘀血、痰浊滞于心脉心脉失养不通则痛可发为胸痹心痛 细胞自噬参与了脂肪细胞的合成与代谢对体内脂质代谢的平衡起着重要的调节作用 一方面细胞自噬通过降解脂肪生成抑制剂和清除细胞器来抑制脂肪细胞的合成另一方面细胞自噬通过裂解回收来促进脂质的消耗和脂滴的分解细胞自噬受到抑制时可出现脂肪变性导致明显的脂质沉积脂滴的数量增多、体积增大沉积于动脉中形成动脉斑块日久动脉管腔出现狭窄甚至闭塞进而导致各种心血管疾病.气化与细胞自噬 气化理论来源于中国古代朴素唯物主义哲学其认为世界万物由气构成气在运动过程中聚而成形故万物生待万物散后可回归为气再次回到宇宙之中此过程循环无端故万物生生不息 素问天元纪大论曰:“物生谓之化物极谓之变”素问六微旨大论篇曰:“故非出入则无以生长壮老已非升降则无以生长化收藏”气机是气化过程的基础和前提 气机是指气的运动人体产生的变化其过程是新陈代谢的过程也是物质与能量转化的过程 颜培正等认为自噬本身就是一种关于信息传递、表达的生理现象属于气的运动内涵范畴而气的运动可能会对细胞自噬过程中信息传递产生影响 黄丽琼等人认为自噬过度或是不足均可引起细胞病变而气化理论可以调节这种太过与不及从而促进或抑制自噬阴阳得以趋于平衡疾病则得以预防和控制细胞自噬与“气虚痰瘀”在缺血缺氧、饥饿等状态下自噬会增强 在中医看来精微水谷不足、正气生成乏源自噬被激活溶酶体可以将自身受损的蛋白质、细胞器等进行自我分解、消化、吸收所产生的能量被用以支撑人体基本生命活动这个过程类似中医所说的阴阳自和、阴阳平衡机制 若是自噬不充分脏腑功能失调精气化生障碍细胞则无法及时清除衰老、受损的蛋白质和细胞器日久容易导致气滞血瘀影响水液代谢形成痰饮、痰湿心脉失养可见胸痹心痛气短乏力最终可能会形成恶性循环 徐渴阳等人通过实验发现当细胞自噬太过自噬蛋白 大量蓄积可以形成血瘀而自噬底物 过度消耗导致气虚 气虚推动无力病理产物 再次堆积而病理产物的堆积又会使气机不调导致气虚加重“自噬失调”“气化不利”两大病机在机体能量生成代谢方面有着一定的相似性 是中医“精气转化”的微观体现 黄贵华等认为细胞自噬是机体处于气虚情况下为了维持生命活动开启“精化气”的过程以及在脏腑功能失调下自我清除内生实邪维持内环境阴阳平衡的机制相一致 王蓓蕾等认为气化表现为“散”和“聚”两种基本形态气化中散的作用减弱而聚的作用太强容易导致津血凝聚成痰饮、瘀血等病理产物而这些代谢产物持续地堆积可以形成恶性循环导致疾病加重 杜婷婷等认为正气严重受损影响水液的代谢水液潴留细胞内水肿形成痰饮而适当的自噬不仅能清除积聚在细胞内的病理产物并且能够将底物循环利用这与“精化气”理论不谋而合 马艺鑫等人认为精微滞留蓄积而为浊弥漫于脉道日久可生痰变瘀痰浊血瘀胶着引发自噬 自噬激活后可通过溶酶体途径降解痰浊血瘀给邪气以出路 董平等认为自噬不足或自噬调节能力下降细胞自我产生的病理产物因为无法自我消化而积聚这种现象类似于中医所说气虚血瘀即由于气血亏虚运行无力痰饮、瘀血之邪内生脏腑功能失调冠心病与气虚痰瘀中医无冠心病的病名根据冠心病的症状如胸痛、胸闷、心悸、自汗、气短乏力等约等同于中医的胸痹心痛 张仲景曰“今阳虚知在上焦所以胸痹心痛者以其阴弦故也”认为上焦阳气亏虚、痰浊水饮阴邪上乘闭阻胸阳而发病阳微阴弦是胸痹心痛的基本病机 王阶等研究发现冠心病的主要证候是气虚血瘀中医认为心主血脉全身血脉的运行均有赖于心气的推动和调控作用 若心气充沛则脉道通利血液流畅心气虚乏则无力推动血液运行血行迟缓不能濡养于心不荣则痛血运不畅脉道不利停而成瘀不通则痛 国医大师邓铁涛教授认为冠心病的病机是“正虚为本邪实为标”心气虚贯穿于疾病的发生、发展的全过程心气虚鼓动无力而致瘀血瘀血停于心脉不通则痛 国医大师段富津教授认为胸痹分虚证、实证其中虚证以气虚为多实证以血瘀为最临床中多为虚实夹杂自创“三参丹饮”益气养心、行气活血据临证观察疗效良好 国医大师雷忠义则认为心肝脾肺肾的亏损、气血阴阳的不足是冠心病发生的病理基础痰瘀互结痹阻心脉是冠心病发病的病理关键痰瘀日久可导致耗气伤气心气不足无法濡养心神亦不能推动血液及津液的运行使痰瘀停留于脉络脏腑治当以活血化瘀、补益心气、化痰通络为主 基于此理论自创的雷氏养心活血汤在临床使用上发现能明显减少冠心病心绞痛发作频率有效改善胸痛、胸闷气短、乏力、口渴等症状 顾宁教授创制“宁心痛颗粒”可行气活血、化瘀宣痹 他认为治疗冠心病不能一味使用芳香开窍或利气化痰之品认为其虽一时有效但患者久病气虚长期使用辛散之品使得心脏不堪重负易时愈时作愈发愈频当益气化瘀疗效方能持久 胡志耕教授认为在心绞痛的发病人群中以气虚、血瘀者多见并且认为气虚血瘀是心绞痛的基本病机“因虚致瘀”这一病机贯穿心绞痛发展的始终唯有心气充沛才可维持心脏的正常搏动、稳定其心率和心律、心脏正常发挥收缩和舒张的生理功能维持正常人体生命活动 李庆海教授认为胸痹心痛病是由于各种病因导致正气亏虚、痰瘀互结而痰浊、血瘀两者之间又可互为因果、相互衍生最终痹阻胸阳导致胸痹医学理论与实践 年第卷第期 冠心病与细胞自噬细胞自噬是细胞的一种自我调节在生理状态下心肌细胞适度自噬有助于清除细胞内老化的蛋白质、细胞器实现细胞器更新、维持内环境稳态自噬在心肌缺血的过程扮演着“双重角色”一方面心肌细胞通过自噬降解受损细胞器等大分子物质为细胞提供能量合成的物质基础并维持细胞稳态另一方面自噬过强或不足时可能会导致细胞死亡 冠心病早期心肌缺血使得细胞缺少能量、氧气等心肌细胞的 处于缺乏状态与之同时 水平上升/比值下降 被激活启动自噬降解受损的蛋白质、细胞器不仅能够为“饥饿”细胞关键生命活动提供关键营养素同时通过清除严重受损的线粒体、内质网等细胞器减轻因细胞器受损而带来的应激性损伤 心肌缺血再灌注阶段各种因素刺激下细胞自噬通过清除受损的线粒体阻止凋亡因子释放进入胞质在一定程度上提高了细胞对低氧的耐受力从而起到对细胞的保护作用 然而当心肌缺血再灌注时由于呼吸爆发、氧自由基大量产生、氧化应激、钙离子超载、炎性反应等各种因素使得心肌细胞自噬处于异常状态自噬被过度激活过度激活的自噬可能增加心肌细胞死亡 这个阶段的自噬对心肌细胞危害较大而抑制此阶段的自噬成为研究热点中药调控细胞自噬细胞自噬的启动和抑制环节现代医学尚未有明确的药物可以控制研究发现中药对冠心病相关细胞的自噬具有广泛调控作用益气化瘀祛痰方法对冠心病具有显著干预作用 王娓娓等通过实验发现灯盏花素能够促进缺血心肌细胞自噬缓解氧化损伤提高心肌细胞活力 王丽红等认为三七总皂苷能够激活/线粒体自噬信号通路从而减少心肌细胞/损伤 曹策等通过研究认为积雪草苷能够降低/诱导的 心肌细胞损伤降低、含量和 蛋白水平减少细胞自噬 王晓平等通过实验发现由丹参和三七组成的丹七片可以一方面通过 通路促进自噬体的形成另一方面通过 通路促进自噬溶酶体的降解进而恢复自噬流减轻心肌损伤 心肌缺血缺氧期黄芪、地黄、虎杖、紫苏等可以通过激活/通路促进自噬再灌注阶段陈皮、枳实、葶苈子等中药通过激活/通路抑制自噬减少因心肌细胞的过度自噬导致的心肌细胞死亡小结自噬是一个高度调控的过程在冠心病的发展进程中起着至关重要的作用 是期望能人为干预的过程也是未来治疗冠心病的一个新靶点 自噬的激活机制具有多样性然而目前尚未有能调控自噬的药物问世中药具有广泛调控冠心病相关细胞自噬的作用益气化瘀祛痰对于治疗冠心病具有显著干预作用 益气活血化痰药在调控自噬方面发挥了重要作用然而中医药对细胞自噬的研究尚处于起步阶段如何运用现代生物学技术动态监测“补气活血化痰法”调控机体细胞的自噬功能寻找作用于自噬基因及分子层面的靶向治疗药物仍需我们进一步探讨研究其研究前景十分广阔参考文献 中国心血管健康与疾病报告(冠心病部分内容).心肺血管病杂志():.葛均波徐永健.内科学.北京:人民卫生出版社.郑法雷赵素梅李雪梅等.范可尼综合征的临床特点与生化异常.中华内科杂志():.唐梦灵胡治强袁思琪等.类鼻疽杆菌通过抑制自噬调控 细胞胞内脂质代谢.第三军医大学学报():.中医专项研究对经典中药成方进行疗效再评价.中医药导报():.颜培正张庆祥王诗源等.气与细胞自噬的相关性.中医杂志():.黄丽琼黄贵华纪云西等.细胞自噬与中医“阴阳”及“气”理论相关性探讨.辽宁中医杂志():.赵军师建平党赢.椎动脉型颈椎病的血管内皮细胞自噬与血瘀气虚关系探讨.中医学报():.徐渴阳苏晓倩包剑锋.扶正化瘀胶囊对气虚血瘀型肝纤维化模型大鼠细胞自噬基因 和 的干预作用.浙江中西医结合杂志():.黄贵华纪云西吴大力等.细胞自噬与中医气虚痰瘀关系探讨.中医杂志():.王蓓蕾阮越勇于洋等.从中医“气化”角度探讨自噬现象.中华中医药杂志():.杜婷婷张志明.基于中医气血津液理论探讨细胞自噬与心肌缺血再灌注损伤的相关性.中华中医药杂志():.马艺鑫张妮贾连群等.基于“痰浊血瘀”病机探讨自噬与动脉粥样硬化的关系.时珍国医国药():.董平宋敏董万涛等.基于气虚血瘀理论探讨血管内皮细胞自噬与椎动脉型颈椎病的关系.中华中医药杂志():.王阶李军姚魁武等.冠心病心绞痛证候要素与应证组合研究.中医杂志():.高尚社.国医大师邓铁涛教授辨治冠心病心绞痛验案赏析.中国中医药现代远程教育():.唐明哲李志翔牛丁忍等.国医大师段富津教授活用“三参丹饮”治疗胸痹验案举隅.中医药学报():.石伊娜陈金锋杨波等.雷忠义国医大师论治冠心病痰瘀互结致气虚证的探究/.辽宁中医药大学学报:.:/./.吴同启顾宁.顾宁教授从气虚血瘀论治冠心病经验撷菁.辽宁中医药大学学报():.李营杨丽敏陈贤等.胡志耕教授基于气虚血瘀论治胸痹.中西医结合心脑血管病杂志():.(下转第 页)年第卷第期医学理论与实践 .():.袁磊磊 杨吉刚.影像学方法在甲状腺相关眼病诊疗中的临床应用进展.临床和实验医学杂志 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