仿制药研发具体流程模板.doc

仿制药研发具体步骤一、综述依据药品注册管理措施附件二要求，仿制药即是已经有国家药品标准原料药或制剂，该类药品中国已同意生产或上市销售，经过中国外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充足证实。现在新法规对仿制药提出了新要求，关键是以下几点：1、规范对被仿制药品选择标准，即参比制剂选择问题。2、增加同意前生产现场检验。3、根据CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。4、强调了对比研究，是判定二者质量是否一致关键方法之一。5、强化了工艺验证，目标是确保大生产时能一直如一地根据申报工艺生产出质量恒定产品。6、提出了晶型要求，晶型不一样，溶解度和稳定性不一样。分析上述新要求和参考指导标准，从而得出结论:仿制药研发目标是做到规模化生产，强调当地化，以实现“替换性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。1.安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制关键为相关物质，而液体制剂除控制相关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响物质进行控制。所以，必需要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究内容：静态上应包含杂质谱对比，单个杂质对比，杂质总量对比。动态上对比为影响原因试验、加速试验对比，即稳定性对比研究。2.有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂（包含干混悬剂），溶出曲线是关键控制指标1；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂选择很关键，控制点为口感、渗透压、PH及有没有絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是关键控制指标。研究内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。3.晶型：晶型不一样，药品溶解度及稳定性有可能不相同，从而造成生物利用度不尽相同。而某个药品晶型，文件资料极少；制剂中原料晶型测定有一定难度；在做成制剂过程中，又不能确保晶型不产生改变。不过，鉴于仿制药研究特点，溶解度方面可经过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可经过影响原因试验和加速试验对比来说明。二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为1012个月）项目项目内容所需时间一产品信息调研质量标准、工艺处方等一周二前期准备1、参比制剂采购：2、原料采购：3、色谱柱及对照品采购：4、辅料采购：5、包材采购（可放置中试之前）： 30天三处方工艺研究1、 原辅料及参比制剂检验：2、处方工艺探索：1）辅料相容性试验2）处方筛选3、初步验证工艺1）三批小试2）样品检验3）确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证1）中试批量：2）中试生产：3）工艺验证一周两个月半个月半个月四质量研究1、 质量研究项目标选择及方法初步确定 2、 质量标准方法学验证1）质量标准初步验证（在中试之前）2）系统方法学验证（中试产品）3、质量对比研究（稳定性研究期间）一周中试产品后30天30天五稳定性研究1、影响原因试验2、包材相容性试验3、加速试验4、长久试验5、稳定性研究结果评价半个月和加速及长久同时6个月6个月一周六药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托资料整理时用中试产品七申报资料撰写、整理1、综述资料3、 药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试验完成后1个月内八申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。30天九临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂通常可免临床3、局部用制剂通常需做临床试验十申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。一至两个月三、仿制药研发具体步骤：（一）、产品信息调研（约一周完成）： 是否有正当原料提供；临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料；中国及进口制剂剂型及规格；产品质量标准（原研标准、中国首仿标准、药典标准）；原研处方组成及工艺研究资料；药品稳定性资料；专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、中国生产申报厂家数情况）；参比制剂起源等。（二）、前期准备（约30天完成）：1、参比制剂采购：1）首选已进口或当地化生产原研产品；2）假如无法取得原研产品，能够采取质量优良在发达国家上市药品，如在ICH组员国上市同品种，即美国、欧盟或日本等国同品种仿制产品。假如上述国家产品已经进口中国，可采取进口品。3）假如无法取得符合上述要求对照品，则应在充足考虑立题合理性前提下，采取多家中国上市主流产品，进行深入对比研究，所申报产品质量应能达成其中最优产品质量。 4）假如确实无法取得符合要求已上市对照品，在充足考虑立题合理性前提下，应根据新药研究技术要求进行对应研究。2、原料采购：可选择多个厂家小样进行对比后，采购质量很好（需提供原料厂家资质、发票、检验汇报、标准、购销协议及长久供货协议等证实性文件）。3、色谱柱及对照品采购：在对原料质量标准、查询到制剂质量标准分析基础上，确定标准草案。向原料供给厂家充足了解产品色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。包含：色谱柱型号，规格，生产厂家；对照品种类（含异构体）；对照品规格；对照品用途（UV或含测用）；对照品采购量（注明价格）。4、辅料采购：依据中国辅料应用情况，对原研药处方组成进行合理分析后确定辅料采购（厂里已经有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验汇报、标准、购销合相同证实性文件）。辅料选择标准：首选药用级；无药用级，口服制剂及局部用制剂可选择食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。5、包材采购：在参比制剂购置以后，参考参比制剂包装材料，结合企业情况，确定包材种类（厂里已经有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验汇报、标准、购销合相同证实性文件）：包材种类（口服或注射级）；包材规格（包装规格）；包材药用标准（药典标准或是注册标准）；采购量。 此项工作可放缓。（三）、处方工艺研究:1、原辅料及参比制剂检验（约一周完成）：确定原辅料正当起源；参考药典标准或其它相关标准对原、辅料进行检验；出具检验汇报书。对参比制剂进行全方面检测，检测项目应不仅限于确定制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线测定，对PH值敏感药品制剂测定5%混悬液PH值；液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。经过这一项目，能够基础了解制剂要达成基础性能。2、处方工艺探索1）辅料相容性试验（1）口服固体制剂：经过前期信息调研中，得悉原料性质比较稳定，对辅料及保留条件没有太多要求时：若能查到原研药处方组成，而确定辅料种类和原研药一致情况下，可不做此试验；若在原研药处方基础上，增加辅料种类，只需做增加辅料相容性试验；若查不四处方组成，需做辅料相容性试验。具体做法:选若干种辅料，将辅料和主药按一定百分比混合，取一定量，参考药品稳定性指导标准中影响原因试验方法，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。分别于0天、5天、10天取样。关键考察性状、含量、相关物质等，必需时，可用原料药和辅料分别做平行对照试验，以判别是原料药本身改变还是辅料影响。对原料性质完全不了解，或经过信息调研，得悉原料性质不稳定，对辅料及保留条件有特殊要求时：即使查到原研药处方组成，仍提议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不一样，稳定性也不一样，杂质种类也可能有差异。在这种情况下做法能够相对简单部分。例：经过查找原研药处方，所用辅料为：XXX XXX XXX，在此基础上，将原料和全部辅料按一定常规用量混合，用原料及空白辅料做平行对照，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。分别于0天、5天、10天取样。关键考察性状、含量、相关物质等。 （2）液体制剂：液体制剂可不进行此项试验。2）处方筛选（通常采取单原因试验方法）经过上述辅料相容性试验，对主药稳定性有了基础认识。(1)固体口服制剂：先根据辅料常规用量和常规工艺，以制剂基础性能（如口服固体制剂颗粒可压性、流动性及药片硬度、脆碎度、水分等）为指标进行初步筛选。选出两到三个基础性能合格处方样品，进行溶出度曲线测定，和原研制剂进行比较，找出差距，调整辅料用量，使溶出曲线达成一致。确定两个或三个最好处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响原因研究，研究项目依据辅料相容性试验结果来确定，基础上选择主药敏感原因即可！不要求全部原因全部做。初步确定处方工艺。（2）液体制剂：依据参比制剂基础性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料用量选择。对于防腐剂用量，若能够在原研说明书或质量标准中查询到用量，可直接参考原研药用量。若没有文件资料，需做一抑菌性试验，选择最低有效量。具体做法：首先参考该防腐剂常规用量，然后设定三至四个浓度，能够用等比浓度。比如X常规用量为0.2%1.0%，可选择0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓度来进行试验。试验操作和判定标准参考中国药典附录。选出一至两个基础性能合格处方样品，和原研进行影响原因试验，试验项目可合适简化，如只进行高温60度这一条件即可，初步判定稳定性。初步确定处方工艺。3、初步验证工艺1）用确定处方工艺放大生产三批，样品规模片剂可为1000片/批，液体制剂可为500g/批。并填写生产批统计。2）样品检验（检验标准为参考原研、中国首仿或中国主流产品、药典等拟订本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准）。产品合格，确定处方工艺；产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。3）在证实确定处方工艺可行性后，确定处方工艺。4）检测结果符合质量标准，并和参比制剂一致，出具检验汇报单。4、中试生产及工艺验证依据企业条件及相关指导标准，确定中试生产和工艺验证同时进行。所以，要求上一阶段工作必需扎实，检测结果必需正确无误。1）中试批量：依据法规要求和企业现实状况，确定每批批量为：口服固体制剂投料量为10千克左右，依据此重量来折算万片数；液体制剂也为10千克左右。法规要求：中试产品必需在GMP车间进行生产；所用设备应和未来大生产所用设备相同或原理及设备参数相同；批量为不少于以后大生产1/10。2）中试生产：用确定工艺在车间生产三批中试产品；填写生产批统计。3）工艺验证：搜集、评定整个工艺设计阶段及生产全过程数据资料，确立工艺能连续一致地生产出符合质量要求产品有科学依据证据。资料内容包含：工艺验证立项、方案、审批、汇报、评价和提议、工艺验证证书。（四）质量研究在药品研发中，质量研究是关键。参考指导标准，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目标选择及方法初步确定；质量标准方法学验证；质量对比研究；质量标准制订。1、 质量研究项目标选择及方法初步确定：可称为质量标准草案初步建立（此项工作应在辅料相容性试验之前完成）。1）遵照“就高不就低”标准。结合所查询产品质量标准（原研标准、中国首仿标准、药典标准）和药典对具体剂型要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对对应辅料进行定量研究。对于国家药品标准中收载项目，首先应考虑选择标准中收载检测方法。2）若相关物质检测方法多个并存时，提议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确定方法可行性；如没有杂质对照品，可做一强制降解试验（需要尤其注意是降解程度为10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义），来初步判定检测方法可行性。判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质有效检出、物料平衡。 3）质量标准草案初步建立。2、质量标准方法学验证：具体分为两个方面：方法初步验证和系统方法学验证。1）质量标准初步验证（在中试之前完成）：在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证过程。比如辅料相容性试验、参比制剂和小试产品对比检验、小试产品影响原因试验等，就能够对方法可行性进行一个初步判定。在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中检测方法和条件是否适用，关键考察方法专属性和正确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，经过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确定部分极端条件下，才考虑建立新检测方法，但新方法首先要根据化学药品质量控制研究相关指导标准进行研究，还需经过比较研究证实和原方法含有相同控制程度。所以，标准上不要更换已经有国家药品标准色谱条件。当分离度达不到时，可合适调整流动相百分比。讨论：在前期处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选数据仍然能够放入申报资料中，这和处方筛选目标并不背离，同时也反应出质量研究开展过程。出具三批小试样品检验汇报书。2）系统方法学验证：在初步验证基础上，需对质量标准进行系统方法学验证。方法学验证所用样品应采取中试产品。验证项目（品种及剂型不一样检测项目不一样）：性状；判别(理化判别和光谱判别)；通常检验项（按中国药典制剂通则）；微生度检测（需进行完整方法学验证试验）；溶出度，有些能够和含量一起验证；相关物质（需进行完整方法学验证试验）；含量测定（需进行完整方法学验证试验）、卫生学方法学验证。 其中关键是相关物质和含量方法学验证。相关物质验证内容有：系统适用性：取样品，根据相关物质供试品浓度配制溶液，进样，统计图谱。理论板数应符合要求，分离度应大于2.0或符合要求、拖尾因子应0.8-1.2或符合要求。 有已知杂质而且杂质对照品可取得：配制6份相同浓度杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积相对标准差应小于 2.0%，保留时间相对标准差应不大于 1.0%。另外，理论板数应符合要求，分离度应大于 2.0或符合要求、拖尾因子应0.8-1.2或符合要求。专属性：空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验（高温、强光、强氧化、强酸、强碱等）、已知杂质定位试验、峰纯度检验（二极管阵列检测、质谱检测）。检测限和定量限： 通常采取信噪比法。有已知杂质而且杂质对照品可得，须用已知杂质对照品同时做。信噪比10：1，为定量限；信噪比为3：1，为检测限。 线性关系试验： 最少要做五个浓度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相对于本身对照浓度）系列溶液。取该系列溶液进样，统计色谱图，计算回归方程。 若有已知杂质而且杂质对照品可得，则取已知杂质对照品另作线性关系试验，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。精密度：只做反复性和中间精密度即可。溶液稳定性：正确度：通常以回收率试验进行验证。无已知杂质，可不做。有已知杂质，须做加样回收试验验证正确度。讨论：相关物质检测中，要检测是杂质，而不是原料。所以，认为在有已知杂质对照品，而且在标准中对此杂质进行了单独控制时候，方法学验证内容应围绕着已知杂质展开，不能够用原料来替换。当无已知杂质对照品时，才用原料替换。在做强制降解试验时，提议同时用空白辅料平行做强制降解试验，尤其是含有特殊辅料，如防腐剂等在紫外有吸收辅料。相关强制降解试验，不仅是方法学验证内容，而且是对产品降解路径、杂质谱及产品稳定性判定过程。仿制药相关指导标准要求仿制品和原研药应比较杂质谱、杂质量及降解路径。所以，提议把研试品和原研药平行进行强制降解试验（均约10%），这么能够直观比较二者降解路径是否一致；降解物是否有差异；检验方法对二者专属性差异（因为确定方法多是原研药检测方法）。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同关键手段。相关强制降解试验中物料平衡问题：首先，降解强度为10%左右，不超出10%。有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。做峰纯度检验（二极管阵列检测），二极管阵列检测作用不仅是峰纯度检验，另外，还反应出杂质及主药总体紫外吸收情况。能够计算在不一样波优点物料平衡情况（按具体品种而定）。计算方法：经过和正常样总峰面积对比。具体做法：提议取一定量样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进行个原因降解试验，再和此母液做正常样进行对比，这么做出结果才可靠。3）出具三批中试样品检验汇报书。3、质量对比研究（采取中试产品）：质量对比研究是判定仿制药和被仿制药质量 “一致性”或“等同性”关键方法，能够全方面了解产品质量特征，为仿制药注册标准建立提供依据。1） 溶出曲线对比研究：通常采取在四种溶出介质（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中溶出曲线对比方法，用f2因子法（f250）来比较原研药和仿制品曲线相同性。注意事项：用于比较两种制剂含量差值应在 5%以内。 计算时所选择时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必需一致；且计算时间点应不少于 3个；因为该计算结果有依靠于比较时间点个数特征，故在溶出率 85%（缓释80%以上）以上时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。除 0时外，第一选择时间点溶出结果变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最终时间点溶出结果变异系数应不得过 10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性角度考虑给予处理。2） 杂质对比研究（此项内容可和方法学验证同做）：对于相关物质检验，因为原料药制备工艺、制剂处方工艺不一样，仿制药杂质种类和被仿制药可能不一样，所以要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质种类和含量情况。可经过强制降解试验及影响原因试验对比研究，来比较仿制药和原研药杂质种类、降解路径及杂质大小。对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采取方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂强制降解试验。要求以下：假如研制产品中杂质含量超出了国家标准要求，或研制产品中含有已上市产品中未含有新杂质，则提议首先经过改善处方工艺降低杂质含量或种类，使不高于被仿制药。不然需要分析杂质安全性并提供相关数据，必需时应进行相关安全性试验。假如国家标准中未要求杂质检验或程度，研制产品杂质含量不能显著高于已上市同品种杂质实测值，杂质种类也不得更多，不然也需要分析杂质安全性并提供相关数据，必需时应进行相关安全性试验。3） 检测方法对比研究（和方法学验证同时进行）：如研究发觉国家药品标准中部分检测方法不适适用于研制产品，为深入验证是检测方法存在问题，还是研制产品本身存在质量问题，能够采取被仿制药进行对比研究。4、质量标准制订（结合对比研究结果、稳定性研究结果制订）：1）可在国家药品标准基础上，参考国外药典及参考文件，增加必需检测项目。2）检测方法：如新建方法和国家药品标准中收载方法相比无显著优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位验证，提议仍采取国家药品标准中收载方法。3）程度：有多个方法可参考时，程度制订遵照“就高不就低”标准。4）分别制订货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准，写入申报资料。（五）稳定性研究（中试产品）1、影响原因试验：取中试一批和参比制剂，除去内包装，分散为单层置适宜条件下进行。通常包含高温（60或40度）、高湿（92.5%、75%）、光照试验。分别于第5天和第10天取样检测，关键考察性状、含量、相关物质，高湿增加吸湿增重项。以上为影响原因稳定性研究通常要求。依据药品性质必需时能够设计其它试验，如考察pH 值、氧、低温、冻融等原因对药品稳定性影响。对于需要溶解或稀释后使用药品，如注射用无菌粉末、溶液片剂、干混悬剂等，还应考察临床使用条件下稳定性。2、包材相容性试验：包材选择参考原研制剂，最好和原研材质相同。对于口服固体制剂，用确定包装做加速试验及长久试验即可；对于液体制剂和半固体制剂，需考察包材材料中成份（尤其是添加剂成份）是否会渗出至药品中，引发产品质量改变（如力百汀塑化剂事件）。就企业现有条件来讲，这项是难点，只有经过和包材商沟通，请包材商进行自我控制。 3、加速试验：取拟上市包装三批样品进行，提议在比长久试验放置温度最少高15条件下进行。通常可选择 402、RH755条件下进行 6 个月试验。在试验期间第 0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在 6 个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著改变，则应在中间条件 302、RH655同法进行 6个月试验。具体温度，能够参考原研药说明书中贮藏一项。讨论：相关稳定性试验对比研究，法规要求研制产品稳定性不得低于已上市产品稳定性。在经过强制降解试验和影响原因试验对比以后，对二者稳定性有了一定程度了解。若产品本身比较稳定，参比制剂可只取0月和加速6月时样品来进行对比。若产品本身就不稳定，提议参比制剂和三批中试制剂同时进行对比。4、长久试验：长久试验是在上市药品要求贮存条件下进行，目标是考察药品在运输、保留、使用过程中稳定性，能直接地反应药品稳定性特征，是确定使用期和贮存条件最终依据。取三批中试样品在 252、RH6010条件进行试验，取样时间点为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。长久试验时间选择应依据产品稳定性情况、和被仿制药稳定性比较情况、确定使用期等综合考虑。申请注册时，通常应提供不少于6个月长久稳定性研究资料。5、稳定性研究结果评价依据稳定性研究结果，结合原研药情况，确定包装材料、贮藏及使用期。（六）药理毒理研究1）大多数仿制药研究只需要提供药理毒理文件研究资料即可，这中情况下能够查阅中国外文件数据，找到该药品药理毒理资料进行整理归纳总结。2）局部用制剂应在GLP试验室，依据品种需进行刺激性、过敏性、溶血性试验。如丙酸氟替卡松鼻喷剂需进行刺激性试验。（七）申报资料撰写、整理（稳定性试验完成后1个月内）1、综述资料1）药品名称。2）证实性文件。需注意科技查新汇报委托查询，通常在稳定性试验中期委托查询。3）立题目标和依据（有国家局颁布撰写技术指导标准，能够在查询资料后即可撰写）。4）对关键研究结果总结及评价（有国家局颁布撰写技术指导标准，能够在进入稳定性考察后撰写）。5）药品说明书、起草说明及相关参考文件（依据原研药说明书）。6）包装、标签设计样稿。2、药学研究资料（附件2为715项）仿制药（六类）根据国家局颁布CTD格式来撰写。5类药，临时根据附件2提交。1） CTD格式申报关键研究信息汇总表2） CTD格式申报资料撰写要求附：色谱数据和图谱提交要求药品注册申报资料所附色谱数据和图谱纸面文件可参考国家食品药品监督管理局药品审评中心公布药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）相关内容准备，提议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱试验内容。用于准备药品注册申报资料色谱数据纸面文件应采取色谱数据工作站自动形成输出文件形式，内容应包含以下相关信息：一、标明使用色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有色谱图谱头信息，包含：试验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injection time）正确到秒，对于软件本身使用 “acquired time”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述，需说明是否就是进样时间。 二、应带有存盘路径数据文件名。这是原始性、追溯性关键信息，文件夹和文件名命名应合理、规范和便于图谱整理查阅。 三、色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标识线、理论板数等。申报资料色谱数据纸面文件还应包含色谱数据审计追踪信息（如色谱数据修改删除统计及原因）。说明：对于选择CTD格式提交申报资料申请人，应根据本要求整理、提交药学部分研究资料和图谱。申报资料格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交资料，应在对应项下注明“参见附件（注明申报资料中页码）。4、 药理毒理研究资料16）药理毒理研究资料综述（依据相关技术指导标准）21）局部用制剂提交：过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、黏膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料和文件资料。4、临床试验资料28）中国外相关临床试验资料综述。29）临床试验计划及研究方案。30）临床研究者手册。31）知情同意书样稿、伦理委员会同意件。32）临床试验汇报。后两项为报生产时所需资料。（八）申报临床及申报现场核查1）将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。2）动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。（九）临床研究固体口服制剂做生物等效性；溶液剂通常可免临床；局部用制剂通常需做临床试验。（十）申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。