抗苗勒氏管激素在妇产科临床的应用进展_沈太敏.pdf

基金项目四川省干部保健科研课题资助项目(编号:川干研2020-226)通讯作者抗抗苗苗勒勒氏氏管管激激素素在在妇妇产产科科临临床床的的应应用用进进展展Clinical application progress of anti-Mullerian hormone in obstetrics and gynecology沈太敏1,吕 东2SHEN Tai-min,LV dong(1.四川省医学科学院四川省人民医院健康管理中心,四川 成都 610072;2.四川省德阳市人民医院,四川 德阳 618000)摘要 抗苗勒氏管激素(AMH)由睾丸支持细胞和卵巢颗粒细胞分泌,在性腺的发育过程中发挥着重要作用,是卵泡募集和生长至关重要的信号分子。近年研究发现,AMH 能够作为评估卵巢储备功能较为准确的血清标志物。AMH 在女性多种疾病和内分泌领域中的应用越来越受到妇产科及生殖科医学专家的重视,并广泛应用于临床。本文就 AMH 在妇产科临床各领域的应用进展作一综述。关键词 抗苗勒氏管激素;卵巢储备;多囊卵巢综合征;辅助生殖技术中图分类号 R711.59 文献标志码 B 文章编号 1672-6170(2023)03-0162-05 抗 苗 勒 氏 管 激 素(anti-Mullerian hormone,AMH)是转化生长因子(transforming growth factor-,TGF-)超家族成员之一,由女性卵巢颗粒细胞和男性睾丸支持细胞分泌,能调节细胞的发育和分化,在性腺的发育过程中发挥着重要作用,是卵泡募集和生长至关重要的信号分子。近年研究发现,与临床常用的评价卵巢储备功能的其它指标相比,AMH 能够较为准确地评估卵巢储备功能,并且其检测不受月经周期的影响。AMH 作为有效评估卵巢功能的指标,已广泛应用于早发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征、辅助生殖激素、女性恶性肿瘤、绝经年龄预测、子宫内膜异位症等疾病的诊治中。本文将阐述 AMH 在妇产科临床各领域中的广泛应用前景。1 AMH 的生理学基础1.1 AMH 来源 1947 年 Alfred Jost 教授首次在人类男性睾丸支持细胞中检测出 AMH1,它是一种同型二聚体二硫键连接的糖蛋白,分子量为 140kDa,由 560 个氨基酸(aa)中的每一个共价结合的单体组成,属于转化生长因子(transforming growthfactor-,TGF-)超家族成员之一,在调控卵泡生长和发育中发挥一定的作用。AMH 前蛋白需要在aa451 的单碱基切割位点进行切割,以产生 110kDaN 端前区(AMH)二聚体和 25kDa C 端成熟区(AMH)二聚体,它们一起形成稳定的非共价结合复合物。编码人类 AMH 的基因位于 19 号染色体短臂(19q13.3)上。1.2 AMH 生物学作用及血清水平 在男性,AMH最早出现在 8 周胚胎的睾丸支持细胞中,它能诱导雄性苗勒氏管退化,使中肾管在雄激素的作用下发育为附睾等雄性器官;出生后 4 12 个月,AMH 的分泌水平最高,青春期后分泌水平明显下降,成年后分泌水平较低2。在女性,AMH 由卵巢颗粒细胞分泌;胚胎早期由于缺乏 AMH,苗勒管进一步分化为输卵管、子宫和阴道上 1/3 段;36 周女性胎儿的卵巢颗粒细胞几乎检测不到 AMH。出生后,AMH水平逐渐上升,23 岁至 25 岁 AMH 水平达峰值,30岁后 AMH 水平逐渐开始下降,绝经前 5 年 AMH 水平明显下降,绝经期 AMH 水平极低几乎无法检测 3。23 25 岁以前,血清 AMH 与年龄呈正相关;此年龄以后,AMH 与年龄呈负相关4。这种跨年龄的模式在不同种族之间似乎是一致的。然而研究表明5,在不同的年龄段血清 AMH 水平都有相当大的变化;并且不同种族之间,AMH 水平也有差异。中国女性 25 岁时的 AMH 峰值水平高于欧洲女性,但中国女性与年龄相关的下降幅度更大;与白人女性相比,非洲裔美国女性的血清 AMH 水平似乎较低,但年龄依赖性下降的速度较慢。1.3 AMH 测定时间 有研究显示,AMH 在女性月经周期内存在一定波动,但其波动远远小于其他性激素,比较同一月经周期内不同日期检测的 AMH值,差异无统计学意义6。故现在普遍的观点认为,可以在女性月经周期中任意时间检测 AMH。在女性卵泡发育的过程中,AMH 蛋白表达始于初级卵泡阶段。AMH 在调控卵泡生长和发育中发挥一定的作用,AMH 可作为评估卵巢储备能力的指标。2 AMH 在女性疾病中的应用2.1 AMH 与卵巢储备功能 女性的卵母细胞总数是由遗传因素决定的,然后随着时间的推移不断下降。随着卵泡池的消耗,血清抑制素 B(inhibin B,261 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 INHB)水平(由小窦卵泡产生)降低,导致垂体负反馈减弱,血清卵泡刺激素水平(follicle-stimulatinghormone,FSH)逐渐升高,导致早期卵泡募集和血清雌二醇(estradiol,E2)迅速增加。因此,卵巢储备(ovarian reserve,OR),表示残留卵泡池数量,由早期卵泡期的血清 FSH 和 E2 水平决定。窦卵泡计数(antral follicle count,AFC)与剩余的原始卵泡数量密切相关,可以间接测量卵巢储备。评估卵巢储备功能,目前临床上应用的主要指标有:FSH、INHB、E2、AFC 等7。但上述这些指标都容易受到一些因素的影响,包括主观和客观的因素:FSH、E2 受下丘脑-垂体-性腺轴功能影响,INHB 反应敏感性低,AFC 受彩超医生的主观性、超声仪器不同等影响,因而其运用于评估卵巢储备功能具有一定局限性。研究表明,AMH 能够不受下丘脑垂体轴的影响,在女性的月经周期中分泌相对稳定,在卵巢功能下降早期能做出相应反应,不受检测人员、患者等客观因素的影响,能较大程度反应卵巢储备功能8。另有研究表明,用 AMH 评估卵巢储备能力的灵敏度及特异性均高于 AFC9。2.2 AMH 与早发性卵巢功能不全(prematureovarian insufficiency,POI)POI 是指女性在 40 岁之前出现卵巢功能减退的各种症状,例如继发性闭经、不孕等。但是在早期的隐匿期,要鉴别出此疾病很困难。FSH 水平增高是女性生殖系统衰老无可辩驳的标志,然而 FSH 增高在预测 POI 时敏感性较低。研究表明,INHB 降低仅表现在卵巢功能减退前相对较短的时期内,它作为 POI 早期预测因子的作用也有限10。因此,升高的 FSH 和降低的INHB 都可以预测 POI,但是临床灵敏度不够。目前的数据表明,AMH 是预测 POI 的更准确指标,并且可能有助于 POI 的及时诊断11。2.3 AMH 与多囊卵巢综合征(polycystic ovarysyndrome,PCOS)2.3.1 PCOS 中 AMH 水平 PCOS 是女性排卵障碍的主要原因,是妇科最常见的内分泌疾病之一。其临床特征主要为:雄激素过高的临床表现(多毛、痤疮)、持续无排卵、卵巢多囊改变,常伴有胰岛素抵抗和肥胖。PCOS 患者窦前卵泡和小窦卵泡明显增多,在此阶段,AMH 产生最多,卵泡则停滞发育,血清 AMH 水平则显著增高12。有研究发现,无排卵性 PCOS 患者卵泡液中 AMH 浓度是排卵性 PCOS患者的 5 倍13。另有研究表明,无排卵性 PCOS 患者的颗粒细胞与正常女性卵巢的颗粒细胞相比,每个颗粒细胞中 AMH 浓度平均增加了 75 倍。这些数据表明,不仅卵泡数量增加导致了 AMH 浓度增高,而且单个颗粒细胞产生更多的 AMH,也是 PCOS中 AMH 过量产生的原因。卵巢钻孔等卵巢手术可能会降低这些 AMH 水平,但过度积极的手术可能会导致卵巢早衰或功能不全。2.3.2 AMH 反应 PCOS 严重程度 多项研究表明,AMH 浓度与 PCOS 患者临床表现的严重程度相关,包括月经稀发/闭经、雄激素过多症、卵巢多囊性改变和胰岛素抵抗。有研究报道,PCOS 患者中血清 AMH 浓度对闭经有很强的预测能力,当 AMH浓度为 11.4 ng/ml 时,预测闭经的特异性和敏感性分别为 91.7%和 79.4%14。PCOS 患者中,血清AMH 水平与血清雄激素水平呈正相关,表明 AMH可能导致 PCOS 女性发生雄激素过多症15。由于胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高雄激素血症被认为是 PCOS 病理学的关键因素,源自小窦卵泡的膜细胞合成雄激素增加,而 AMH 是由相同的小窦卵泡的颗粒细胞产生,因此,AMH 可以用作雄激素过多的间接标志物。La Marca 等16首次报道了血清AMH 与胰岛素抵抗之间的直接相关性。有横断面研究表明,与没有胰岛素抵抗的 PCOS 患者相比,有胰岛素抵抗的 PCOS 患者血清 AMH 浓度显著升高。2.3.3 AMH 与 PCOS 治疗效果 有研究表明,血清 AMH 浓度的变化与治疗后 PCOS 表现的改善之间存在密切关联。在 PCOS 中使用二甲双胍治疗 6个月后,AMH 浓度显著降低17。El-Halawaty 等18发现,在肥胖 PCOS 患者中,用克罗米芬诱导排卵后,有应答者的 AMH 浓度比无应答者的 AMH 浓度显著降低,这表明 AMH 在对克罗米芬治疗的应答中起作用。2.4 AMH 与辅助生殖技术(assisted reproductivetechnology,ART)ART 目前经历了比较巨大的发展,在各种辅助生殖技术中,女性使用促排卵药物后,由于卵巢储备功能不同,从而不同个体卵巢对超排卵的反应性是不同的。准确可靠地计算单个剂量很重要,因为刺激不足和过度刺激都可能导致辅助周期取消。此外,过度反应可能导致卵巢过度刺激综合征的发生。因此如何正确评估和预测控制性超排卵的反应性,从而制定个性化的促排卵方案,仍然是 ART 中的一个主要问题。Broer 等 19荟萃分析表明,AMH 在预测卵巢过度反应(定义为超过 15 个卵母细胞的产量)和预测卵巢反应不佳方面具有较高的准确性。预测过度反应的回归分析显示,AMH 的曲线下面积(AUC)为 0.81(95%CI,0.76 0.87);在预测卵巢反应不佳时,AUC 为0.78(95%CI,0.72 0.84)。因此,AMH 水平有助于预测卵巢对促排卵药物的高反应性和低反应361 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 性。从而可以针对不同患者进行准确的评估,制定个性化的促排卵方案,减少各种并发症的发生。然而 Broer 等20研究表明,AMH 对体外受精和胚胎移植术(IVF)后妊娠率的预测值非常低。另外一项荟萃 分析通过重新评估 20 项随机对照试验也证实了这一结果21,尽管 AMH 水平能预测卵巢在控制性超排卵中的反应性,但它并不能提高妊娠率和活产率。因此,血清 AMH 水平在 ART 的临床应用仍有待进一步研究。2.5 AMH 与恶性肿瘤 2.5.1 AMH 与妇科恶性肿瘤 长期以来,AMH 一直被确定为成人颗粒细胞瘤的肿瘤标志物,并且在高达 93%的病例中,血清 AMH 浓度升高22。AMH可能对上皮性卵巢肿瘤具有抗增殖作用,机制尚不明确,目前的研究已经提出了一些假说,包括抑制干细胞因子、激活凋亡途径以及在上皮性卵巢癌细胞的 G1/S 检查点停止细胞周期23。由于干细胞因子是肿瘤侵袭、转移和耐药性发展的重要介质,因此 AMH 对其的抑制,理论上可以降低产生这些结果的可能性,并增加恶性肿瘤患者的 5 年生存率。因此,重组 AMH 在上皮性卵巢癌的靶向治疗中具有很大的前景。2.5.2 AMH 与恶性肿瘤化疗后的卵巢功能评估 众所周知,化疗会对卵巢功能产生不利影响,并增加治疗后卵巢功能不全的风险。近年来许多研究分析了恶性肿瘤患者化疗前和化疗后的 AMH 水平,尤其是针对乳腺癌化疗前后的 AMH 水平研究相对较多。一致认为在化疗后,AMH 水平迅速下降到几乎无法检测到的水平24,因为化疗破坏了产生AMH 的发育卵泡。随后卵巢功能的恢复因女性个体差异而不同。研究显示,化疗后发生卵巢功能不全的乳腺癌患者,其化疗前 AMH 水平明显低于化疗后恢复月经的患者,这提示乳腺癌患者化疗前AMH 水平可预测化疗后引起的卵巢功能不全。然而,卵巢恢复的个体差异可能会限制 AMH 的预测价值。Decanter 等25研究表明,化疗前 AMH 水平相似的乳腺癌患者,接受了相同的化疗方案,化疗 6个月后恢复月经的乳腺癌患者比没有恢复月经的乳腺癌患者,AMH 水平增加地更早且更快。并且,较低的化疗后 AMH 水平也增加了化疗引起的卵巢功能不全的风险。2.6 使用血清 AMH 预测绝经年龄 Depmann等26分析了 6 项研究的 AMH 水平,表明血清 AMH可以预测绝经时间。最近一项研究表明,45 49 岁研究对象中,AMH 水平极低、检测不到的女性,有60%的概率在 5 年内进入更年期27。另外一项多种族研究分析了 AMH 水平对最终月经期(FMP)的预测,该研究纳入了 1537 名绝经前女性,随访至闭经 12 个月。在 48 岁以下的女性中,AMH 值10pg/mL 预测 12 个月内达到 FMP,有 51%的阳性预测值;36 个月内达到 FMP,阳性预测值增加到78%。在 51 岁以上的女性中,12 个月内达到 FMP 和36 个月内达到 FMP,阳性预测值分别为 79%和 97%28。在年龄45 岁的女性中,AMH 10 pg/mL 在预测FMP 中的敏感性和阳性预测值较低。Kruszyska等29发现,logAMH 一个单位下降与 1.75 年绝经有关。因此,在育龄后期的女性中,AMH 水平的评估可能有助于预测绝经年龄。然而,大多数预测模型都基于单一的 AMH 测量值,并假设每个女性的下降模式相当。事实上,AMH 水平随年龄而下降,在个别女性中差异很大,这表明 AMH 不会遵循统一的下降轨迹。因此使用个体 AMH 下降模式,可以提高对绝经年龄的预测。根据目前的研究,血清 AMH 对绝经年龄的预测价值仍存在争议。大多数研究分析了不同的年龄范围、随访时间和 AMH 检测,因此难以直接比较。需要纳入多变量的验证研究,来确定预测绝经年龄的特定 AMH 阈值。2.7 AMH 与子宫内膜异位症 子宫内膜异位症是与女性生育能力和绝经年龄相关的一种疾病,是指子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫体以外的部位。卵巢子宫内膜异位症可能通过侵入卵巢组织而影响卵巢储备。Romanski 等30研究提示,患有子宫内膜异位症的女性与对照组相比,AMH 水平较低。但另有研究却提出,子宫内膜异位症与较低的 AMH 水平并不存在单一的关系,Younis 等31发现,将单侧卵巢子宫内膜异位症患者与双侧卵巢子宫内膜异位症患者相比较,AMH 水平差异无统计学意义。这对子宫内膜异位症损害卵巢储备功能的观点提出了挑战。3 总结AMH 是卵泡募集和生长至关重要的信号分子,是迄今评估卵巢储备功能较为准确的血清标志物。AMH 在女性多种疾病和内分泌领域中都有着重要的临床价值。例如早发性卵巢功能不全、PCOS、辅助生殖技术、卵巢颗粒细胞瘤、恶性肿瘤化疗后卵巢功能评估、绝经年龄预测、子宫内膜异位症等。血清 AMH 的一个显著优势是在月经周期内及周期间的变异性很小。但不同人种之间,AMH 在不同年龄段的参考范围存在差异,国内外尚未建立完善的AMH 的统一标准,在临床上还需进行大样本的深入研究,来评估其安全性和有效性,从而证实及增强461 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 AMH 的临床应用价值。参考文献1 JossoN.ProfessorAlfredJost:thebuilderofmodernsexdifferentiationJ.Sex Dev,2008,2(2):55-63.2 Xu HY,Zhang HX,Xiao Z,et al.Regulation of anti-Mllerianhormone(AMH)in males and the associations of serum AMH withthe disorders of male fertilityJ.Asian J Androl,2019,21(2):109-114.3 Mamsen LS,Btkjr JA,Kristensen SG,et al.High Variability ofMolecular Isoforms of AMH in Follicular Fluid and Granulosa CellsFrom HumanSmallAntralFollicles J.FrontEndocrinol(Lausanne),2021,12:617523.4 Akira I,Tomoko N,Satoko O,et al.Anti Mllerian hormone asa marker of ovarian reserve:What have we learned,and whatshould we know?J.Reprod Med Biol,2016,15(3):127 136.5 Ozzola G.Anti-Mllerian hormone:A brief review of the literatureJ.Clin Ter,2017,168(1):e14-e22.6 Welsh P,Smith K,Nelson SM,et al.A single-centre evaluation oftwo new anti-Mullerian hormone assays and comparison with thecurrent clinical standard assayJ.Human Reproduction,2014,29(5):1035-1041.7 Victoria M,Labrosse J,Krief F,et al.Anti Mllerian Hormone:More than a biomarker of female reproductive function J.JGynecol Obstet Hum Reprod,2019,48(1):19-24.8 Lambert-Messerlian G,Plante B,Eklund EE,et al.Levels ofantimllerian hormone in serum during the normal menstrual cycleJ.Fertil Steril,2016,105(1):208-213.9 Hadlow N,Brown SJ,Habib A,et al.Qantifying the intraindividualvariation of antimllerian hormone in the ovarian cycleJ.FertilSteril,2016,106(5):1230-1237.10Zhang F,Liu XL,Rong N,et al.Clinical value of serum anti-mullerian hormone and inhibin B in prediction of ovarian responsein patients with polycystic ovary syndromeJ.J Huazhong UnivSci Technolog Med Sci,2017,37(1):70-73.11 Anderson RA,Nelson SM.Anti-Mu llerian Hormone in theDiagnosis and Prediction of Premature Ovarian InsufficiencyJ.Semin Reprod Med,2020,38(4-05):263 269.12Pellatt L,Hanna L,Brincat M,et al.Granulosa cell production ofanti-Mullerian hormone is increased in polycystic ovariesJ.J ClinEndocrinol Metab,2007,92(1):240-5.13Das M,Gillott DJ,Saridogan E,et al.Anti-Mullerian hormone isincreased in follicular fluid from unstimulated ovaries in women withpolycystic ovary syndrome J.Hum Reprod,2008,23(9):2122-6.14Tal R,Seifer DB,Khanimov M,et al.Characterization of womenwith elevated antimullerian hormone levels(AMH):correlation ofAMH with polycystic ovarian syndrome phenotypes and assisted re-productive technology out-comesJ.Am J Obstet Gynecol,2014,211(1):59.e51-58.15Cassar S,Teede HJ,Moran LJ,et al.Polycystic ovary syndromeand anti-Mullerian hormone:role of insulin resistance,androgens,obesity and gonadotrophinsJ.Clin Endocrinol(Oxf),2014,81(6):899 906.16La Marca A,Grisendi V,Dondi G,et al.The menstrual cycle reg-ularization following D-chiro-inositol treatment in PCOS women:aretrospective studyJ.Gynecol Endocrinol,2015,31(1):52-6.17 Bani Mohammad M,Majdi Seghinsara A.Polycystic OvarySyndrome(PCOS),Diagnostic Criteria,and AMHJ.Asian PacJ Cancer Prev,2017,18(1):17-21.18El-Halawaty S,Rizk A,Kamal M,et al.Clinical significance ofserum concentration of anti-Mullerian hormone in obese women withpolycystic ovary syndrome.Reprod.Biomed J.Prod BiomedOnline,2007,15(5):495-499.19Broer SL,van Disseldorp J,Broeze KA,et al.Added value ofovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction ofovarian response and ongoing pregnancy:an individual patient dataapproachJ.Hum Reprod Update,2013;19(1):26-36.20Broer 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文献标志码 B 文章编号 1672-6170(2023)03-0166-04 IgA 肾病(IgA nephropathy,IgAN)仍然是我国终末期肾病(end stage kidney disease,ESKD)最主要的原因之一,需要进一步研究其发病机制和防治策略。大量的研究证实 IgAN 是一种自身免疫介导性疾病,IgA1 的合成和糖基化异常导致血清中半乳糖缺陷型 IgA1 增加,导致后续的一系列病理生理过程。目前,IgAN 比较公认的发病机制是四重打击学说1,2。补体系统的异常活化是 IgAN 发病机制的重要环节,局部和全身补体的激活促进了肾脏的炎症级联反应,加重了肾脏损伤。但补体活化与 IgAN发病相关的机制尚不完全清楚。目前的主要证据多来源于 IgAN 患者循环和肾脏局部补体活化,而尿液作为临床更容易获得的标本,可动态观察补体的变化,近年来成为研究的重要手段之一。越来越多的证据表明,IgAN 患者存在尿液补体成分异常的证据,且与 IgAN 发病及疾病进展相关3。本文将回顾 IgAN 尿液补体异常的研究证据,有助于进一步了解 IgAN 的发病机制。1 IgAN 发病机制概述IgAN 是世界上最常见的原发性肾小球肾炎,可导致患者平均预期寿命减少 6 10 年4,5,具有重大的个人和社会经济损害。因此,加强对 IgAN 发病机制的认识具有重大意义。目前认为 IgAN 发病机制的启动环节是 IgA1 糖基化异常。在此基础上提出的“四重打击”学说6受到了众多学者的认可,其理论框架如下所述。第一次打击:循环中半乳糖缺陷型 IgA 1(Gd-IgA1)水平升高。IgAN 患者的血清 IgA1 的 O-糖链缺乏半乳糖,导致 N-乙酰半乳糖胺末端残基暴露,成为自身抗原7。第二次打击:抗聚糖抗体 IgG 或 IgM 识别 Gd-IgA1。第三次打击:包含 Gd-IgA1 的免疫复合物形成。第四次打击:免疫复合物沉积在肾小球系膜,导致系膜细胞增殖和补体激活,最终出现肾衰竭。IgAN 发病机制的“四重打击”学说表明补体激活参与了疾病的发生发展。目前,已有的许多证据表明补体系统异常活化在 IgAN 疾病严重性和活动性中具有重要作用。同时,正在进行的补体抑制剂的临床试验也将深入了解补体活性在 IgAN 发病机制中的重要性。2 补体系统补体蛋白的早期知识源于 19 世纪发现的正常血浆中的热不稳定成分,该成分通过抗体增强了细菌的调理作用,并使抗体能杀死细菌。补体系统由近 60 种可溶性和表面表达的蛋白质组成8。补体激活的途径有三种:经典途径(CP)、替代途径(AP)和凝集素途径(LP)9,三条途径汇聚成终末途径(TP),最后产生膜攻击复合物 C5b-9(MAC)。此外,液相和膜结合相补体调节蛋白调控免疫的动态平衡,防止补体的不适当激活(图 1)。当 C1q 与免疫复合物 IgG 或 IgM 的 Fc 区的补体结合位点相结合时,经典途径被激活。随后 C1r和 C1s 被激活,形成活化的 C1qrs。C1qrs 裂解 C4和 C2,形成经典途径的 C3 转化酶(C4b2a)。在此途径中,液相调节蛋白 C1 抑制剂(C1INH)发挥重661 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期