注射用卡瑞利珠单抗致不良反应的分析研究.pdf

46中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE抗肿瘤 用药注射用卡瑞利珠单抗致不良反应的分析研究Analysis on Adverse Reactions Related to Camrelizumab for Injection郭春霞1，高明2*基金项目希思科-恒瑞肿瘤研究基金项目（Y-HR2019）作者简介郭春霞，女，副主任医师，专业方向：肿瘤内科研究。E-mail：。通讯作者高明，男，主任医师，专业方向：肿瘤科内科研究。E-mail：。1 洛阳石化医院肿瘤内科，洛阳 471012；2 郑州大学第一附属医院肿瘤内科，郑州 450052GUO Chun-xia1,GAO Ming2*1 Department of Oncology,Luoyang Petrochemical Hospital,Luoyang 471012,China;2 Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China摘要目的：探讨恶性肿瘤患者应用注射用卡瑞利珠单抗相关不良反应的发生情况，为临床合理用药提供参考。方法：采用回顾性研究，选取 2020 年 1 月2021 年 12 月期间某院收治的 103 例恶性肿瘤患者作为研究对象，所有患者治疗期间均使用注射用卡瑞利珠单抗。观察并统计注射用卡瑞利珠单抗相关不良反应的发生情况。结果：103 例恶性肿瘤患者中发生注射用卡瑞利珠单抗说明书报道的不良反应共 24 种，合计 116 例次。其中，反应性毛细血管增生症发生率最高（52.59%）；其次为甲状腺功能低下（15.52%）；未发生致死性不良反应；不同资料特征的恶性肿瘤患者不良反应发生情况存在一定差异，其中女性、年龄 55 岁的患者不良反应发生率分别高于男性、年龄55 岁患者；注射用卡瑞利珠单抗联合 2 种及以上药物患者的不良反应发生率高于注射用卡瑞利珠单抗联合 1 种药物及单独使用注射用卡瑞利珠单抗患者，注射用卡瑞利珠单抗联合 1 种药物患者的不良反应发生率高于单独使用注射用卡瑞利珠单抗患者。结论：恶性肿瘤患者应用注射用卡瑞利珠单抗治疗时，所引起的不良反应类型较多，发生率较高，且不同性别、年龄段患者的不良反应发生情况也存在一定差异。因此，临床应进一步提高重视，加强合药监测，保障患者用药安全。关键词恶性肿瘤；注射用卡瑞利珠单抗；反应性毛细血管增生症；甲状腺功能低下；发热中图分类号 R969.3 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）02-046-06DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.02.008Abstract Objective:To investigate the adverse reactions related to camrelizumab for injection treatment in patients with malignant tumors,and to provide reference for clinical rational drug use.Methods:A retrospective study was conducted in 103 patients with malignant tumors who were treated in the hospital between January 2020 and December 2021.All patients received camrelizumab for injection during the treatment period,and the occurrence of camrelizumab for injection related adverse reactions was recorded.Results:A total of 24 different adverse reactions reported in the instructions for camrelizumab for injection occurred in 103 patients with malignant tumors,with a total of 116 times.The incidence of reactive capillary hyperplasia was the highest,accounting for 52.59%,followed by hypothyroidism,accounting for 15.52%.No fatal adverse reactions were observed.Significant differences in the incidence of adverse reactions in patients with malignant tumors were observed based on different data characteristics.The incidence of adverse reactions is higher in women and patients over 55 years old compared to men and patients aged 55 years old.The incidence of adverse reactions in patients treated with a combination of two or more drugs of camrelizumab for injection is higher than that in those treated with a combination of one drug of camrelizumab for injection or camrelizumab for injection alone.Furthermore,the incidence of adverse reactions in patients treated with the combination of camrelizumab for injection and one drug is higher than that in patients treated with camrelizumab for injection alone.Conclusion:Numerous adverse reactions were observed in patients with malignant tumors treated with camrelizumab for injection,and the incidence is high.Sufficient attention should be paid in the clinic to enhance the monitoring of rational drug use and ensure the safety of patients.Key words malignant tumor;camrelizumab for injection;reactive capillary hyperplasia;hypothyroidism;fever注射用卡瑞利珠单抗为我国自主研发的一种人源化程序性死亡受体 1（programmed death-1，PD-1）单克隆抗体，可通过与 PD-1 特异性结合的方式阻断 PD-1/程序性死亡受体配体 1（programmed death-ligand 1，47第 21 卷2024 年第 2 期抗 肿 瘤 用 药PD-L1）信号通路的传导，解除 T 淋巴细胞的免疫抑制，增强机体免疫反应及应答，从而发挥抗肿瘤的作用1-2。目前，已有研究证实3-4注射用卡瑞利珠单抗对肺癌、肝癌、食管癌等恶性肿瘤均具有较好的治疗效果。自 2020 年 12 月 28 日起，注射用卡瑞利珠单抗已被纳入国家医保药品目录，药品价格平均降幅超过 80%，这意味着将有更多的恶性肿瘤患者可使用注射用卡瑞利珠单抗进行治疗，减轻了患者的经济负担，且可获得较好的生存获益。相关研究表明5，注射用卡瑞利珠单抗临床疗效确切，但同样会产生反应性毛细血管增生症、贫血、乏力等不良反应。因此，注射用卡瑞利珠单抗的安全性成为临床关注的重点问题。既往研究报道6大多对注射用卡瑞利珠单抗引起的不良反应进行个案分析，但关于注射用卡瑞利珠单抗致不良反应的系统性、全面性分析报道仍较少。基于此，本研究旨在通过分析注射用卡瑞利珠单抗相关不良反应的发生情况，以期为临床合理用药及采取针对性措施减少其不良反应提供参考。现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料采用回顾性研究，选取 2020 年 1 月2021 年12 月期间某院收治的 103 例恶性肿瘤患者作为研究对象，其中男性 81 例，女性 22 例；年龄55 岁者24 例，55 岁者 79 例；膀胱癌 2 例，贲门癌 1 例，胆管癌 2 例，肺癌 32 例，肝癌 35 例，结肠癌 1 例，前列腺癌 1 例，软组织肉瘤 1 例，肾癌 1 例，食管癌 20 例，胃癌 5 例，牙龈癌 1 例，胰腺癌 1 例；注射用卡瑞利珠单抗联合用药情况：单独使用注射用卡瑞利珠单抗者 19 例，注射用卡瑞利珠单抗联合 1 种药物者 50 例，注射用卡瑞利珠单抗联合 2 种及以上药物者 34 例。纳入标准：经病理组织活检确诊者。于医院接受规范化治疗者。可耐受本研究治疗药物者。年龄18 岁者。单一恶性肿瘤者。符合国家药品监督管理局批准的注射用卡瑞利珠单抗治疗适应症（如肿瘤、肝癌、食管癌、鼻咽癌、胆管癌、胃癌等）者。排除标准：妊娠期或哺乳期女性者。治疗前存在心、肾等重要脏器功能异常者。治疗中途转院者。合并自身免疫性疾病或严重心脑血管疾病者。既往接受过PD-1或抗PD-L1抗体治疗者。1.2 治疗方法所有患者均使用注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字 S20190027，规格 200mg/瓶）治疗：肺癌者：200mg/次，静脉注射，每 3 周 1 次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。肝癌者：3mg/kg，静脉注射，每 3 周 1 次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。食管癌及其他恶性肿瘤者：200mg/次，静脉注射，每 2 周 1 次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。与其他化疗药物联合使用时，应首先静脉滴注注射用卡瑞利珠单抗，间隔 30min 以上后再给予其他化疗药物。1.3 评价标准通过不良反应因果关系评定标准 5 项原则7判断恶性肿瘤患者应用注射用卡瑞利珠单抗治疗后不良反应包括免疫相关性不良反应（如免疫性肝炎、免疫性肠炎）、输液反应（如发热）以及可能发生的脱靶效应（如骨髓抑制）与注射用卡瑞利珠单抗的关联性。其中，临床事件发生在与药物使用相对合理的时间内，可用合并症或者其他药物的作用来解释，可以缺少去激发试验的信息为“可能有关”；临床事件发生在与药物使用相对合理的时间内，不能归因于合并症或其他药物的作用，对于去激发试验的反应是合理的，尚不需要再激发试验的信息为“很可能有关”；临床事件发生在与药物使用相对合理的时间内，不能用合并症或其他药物的作用来解释，对于去激发试验的反应是合理的，有明确的药理学或生物学性质，必要时给予再激发试验为“肯定有关”。此外，参照新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019 年版）8中相关内容进48中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE抗肿瘤 用药行不良反应分级：轻度反应、不需要治疗为 1 级；中度反应、需要治疗为 2 级；中度反应、威胁患者生命，但可恢复为 3 级；严重反应、加速死亡或直接致死为 4 级。1.4 统计学方法应用 SPSS 25.0 软件处理分析数据。计量资料经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布以xs表示；计数资料以n（%）表示。2 结果2.1 恶性肿瘤患者不良反应发生情况103 例恶性肿瘤患者中发生注射用卡瑞利珠单抗说明书中报道的不良反应共24种，合计116例次。其中，反应性毛细血管增生症发生率最高（52.59%）；其次为甲状腺功能低下（15.52%）；未发生致死性不良反应（表 1）。表 1恶性肿瘤患者不良反应发生情况不良反应例次占比（%）反应性毛细血管增生症6152.59白癜风10.86皮疹32.59皮肤色素沉着10.86骨髓抑制32.59免疫性肠炎21.72免疫性肝炎10.86口腔糜烂10.86肝功能下降43.45低钾血症10.861 型糖尿病10.86甲状腺功能低下1815.52垂体炎21.72乏力21.72发热54.31咳嗽10.86不良反应例次占比（%）呼吸困难10.86烧心10.86反酸10.86面部肿胀10.86腹胀10.86纳差10.86体重减轻10.86白细胞减少21.72合计116100.00续表2.2 不同资料特征的恶性肿瘤患者不良反应发生情况本研究结果提示，不同资料特征的恶性肿瘤患者不良反应发生情况存在一定差异。女性患者不良反应发生率高于男性；年龄 55 岁患者不良反应发生率高于年龄55 岁患者；注射用卡瑞利珠单抗联合 2 种及以上药物患者的不良反应发生率高于注射用卡瑞利珠单抗联合 1 种药物及单独使用注射用卡瑞利珠单抗患者，注射用卡瑞利珠单抗联合 1 种药物患者的不良反应发生率高于单独使用注射用卡瑞利珠单抗患者（表 2）。表 2不同资料特征恶性肿瘤患者不良反应发生情况项目例数（例）不良反应发生例数（例）发生率（%）性别男性814555.56女性221463.64年龄（岁）55241354.1755794962.0349第 21 卷2024 年第 2 期抗 肿 瘤 用 药项目例数（例）不良反应发生例数（例）发生率（%）恶性肿瘤类型膀胱癌2150.00贲门癌11100.00胆管癌2150.00肺癌321959.38肝癌352160.00结肠癌11100.00前列腺癌100.00软组织肉瘤100.00肾癌11100.00食管癌201260.00胃癌5360.00牙龈癌11100.00胰腺癌11100.00联合用药情况单独使用19947.37联合 1 种药物502958.00联合 2 种及以上药物342676.47续表3 讨论恶性肿瘤已成为威胁人类健康的严重公共卫生问题之一，多数患者确诊时已是中晚期，错过了进行根治性手术治疗的机会，故需采取其他手段进行治疗9。近年来，免疫治疗作为一种新型疗法已逐渐被人们所关注，并用于治疗中晚期恶性肿瘤患者10。目前，免疫检查点分子主要包括PD-1/PD-L1 及细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4，其相应的免疫检查点抑制剂，如阿替利珠单抗、帕博利珠单抗、注射用卡瑞利珠单抗等，已相继用于治疗恶性肿瘤。其中，注射用卡瑞利珠单抗作为一种 PD-1 抑制剂，对 PD-1 具有较高的亲和力，可阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，逆转或减弱肿瘤细胞的免疫耐受及逃逸作用，重新激活 T 淋巴细胞并恢复免疫系统识别，最终达到杀伤肿瘤细胞的作用11-12。续广娟等13研究显示，免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤时可引起反应性毛细血管增生症、白癜风、甲状腺功能低下、口腔糜烂、反酸等一系列免疫相关性不良反应，累及皮肤、内分泌及消化系统等，降低患者对治疗的耐受性，影响治疗效果，导致患者预后不良。因此，分析探讨恶性肿瘤患者应用注射用卡瑞利珠单抗治疗时的不良反应发生情况对于提高治疗安全性及促进患者疾病转归至关重要。本研究结果显示，103 例恶性肿瘤患者中发生注射用卡瑞利珠单抗说明书中报道的不良反应共 24种，其中反应性毛细血管增生症发生率最高，占52.59%；其次为甲状腺功能低下，占 15.52%；未发生致死性不良反应。分析原因如下：反应性毛细血管增生症。反应性毛细血管增生症为注射用卡瑞利珠单抗引起的皮肤不良反应中最常见的一种，以真皮层毛细血管增多及毛细血管内皮细胞增生为主要病理学特征，易破溃出血，属于一种皮肤免疫应激性反应14。注射用卡瑞利珠单抗治疗恶性肿瘤患者时，可过度激活机体免疫功能，破坏皮肤组织内促血管生成因子与血管生成抑制因子之间的动态平衡，从而导致局部毛细血管内皮细胞异常增生，形成反应性毛细血管增生症15-16。王峰等17研究指出，注射用卡瑞利珠单抗引起反应性毛细血管增生症的发生率约 77.1%，多数患者在首次用药后 24 周内出现，且随着用药次数增加，累及皮肤范围逐渐扩大，停药后 12 个月可完全消退，不留明显瘢痕。本研究中，反应性毛细血管增生症发生率与上述研究结果类似，提示注射用卡瑞利珠单抗引起反应性毛细血管增生症的发生率较高。当患者出现反应性毛细血管增生症时，可根据患者病情进行局部治疗，如外科切除或激光治疗；若存在破溃出血，则予以50中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE抗肿瘤 用药抗感染治疗，尽可能降低不良反应对机体产生的负面影响，促进疾病转归。甲状腺功能低下。目前认为，注射用卡瑞利珠单抗除对恶性肿瘤患者 T 淋巴细胞功能产生一定影响外，还可通过对 T 淋巴细胞依赖性及非依赖性活化 B 淋巴细胞的调节作用促进炎症因子及趋化因子释放，引起甲状腺组织的炎症性损伤，导致甲状腺功能出现障碍，影响甲状腺组织分泌甲状腺激素，进而出现甲状腺功能减退症状18。此外，有研究指出19，注射用卡瑞利珠单抗还可通过 B 淋巴细胞介导的炎症反应损伤胰岛 B 细胞，导致胰岛 B 细胞分泌胰岛素出现障碍，从而造成机体血糖水平升高，最终引发糖尿病。但注射用卡瑞利珠单抗如何导致甲状腺组织及胰岛功能异常的具体机制仍不清楚。建议临床在恶性肿瘤患者使用注射用卡瑞利珠单抗治疗时常规检测甲状腺功能及血糖水平，对于无症状或仅有轻度甲状腺功能减退及血糖升高症状的患者给予继续观察，对于 2 级及以上甲状腺功能减退及血糖升高症状的患者可给予甲状腺激素替代治疗及降糖药物治疗。消化系统、运动及循环系统、全身不良反应。注射用卡瑞利珠单抗治疗恶性肿瘤是通过激活或改善机体免疫系统功能的方式杀伤肿瘤细胞实现的。但该药物可能会导致免疫系统过度激活，引起炎症反应，损伤胃肠道、肝脏等部位正常组织细胞，影响胃肠道及肝脏功能，从而引起免疫性肠炎、腹胀、纳差、乏力、发热等不良反应。此外，注射用卡瑞利珠单抗还会过度激活机体中的 T 淋巴细胞，导致T 淋巴细胞在识别肿瘤细胞的同时也能识别正常肝细胞，损伤正常肝组织，从而诱发免疫性肝炎20-21。李琳等22研究显示，卡瑞利珠单抗可导致免疫相关骨骼肌及心肌损伤等不良反应的发生，本研究结果也与上述研究结果相似。因此，当恶性肿瘤患者在使用注射用卡瑞利珠单抗治疗期间出现消化系统、运动及循环系统、全身不良反应时，建议医生完善对患者心脏、骨骼等的影像学检查和对肝功能、血常规及心肌酶的检测，必要时可减少注射用卡瑞利珠单抗的使用量，同时给予对症治疗，以减轻不良反应对患者产生的损伤，提高用药安全性。血液系统不良反应。骨髓抑制、白细胞减少等为注射用卡瑞利珠单抗致血液系统不良反应的常见类型。其发生机制尚未明确，可能与使用注射用卡瑞利珠单抗治疗的患者体内可产生药物依赖性抗体有关。药物依赖性抗体可通过免疫复合物激活补体，损伤骨髓造血细胞，导致血小板及白细胞减少，引起血小板减少症、白细胞减少症、贫血等血液系统疾病23。因此，建议临床加强对恶性肿瘤患者血小板、白细胞、血红蛋白等血液指标的监测，若患者出现严重血液系统不良反应，需及时调整注射用卡瑞利珠单抗的使用量，并给予糖皮质激素、铁剂等药物对症治疗，以减轻患者不良反应。此外，本研究还统计了不同资料特征恶性肿瘤患者的不良反应发生情况，结果显示，女性、年龄 55 岁患者不良反应发生率分别高于男性、年龄55 岁患者，且随着注射用卡瑞利珠单抗联合用药种类的增多，患者不良反应的发生率也随之增加。分析原因可能为：相较于男性，女性体内雌激素含量高会在一定程度上影响机体对注射用卡瑞利珠单抗的吸收与代谢，导致其在体内蓄积，加重药物对胃肠道及其他组织器官的损伤，从而增加了不良反应的发生风险24。而与年龄55 岁的患者相比，年龄 55 岁的患者机体各项器官功能衰退程度更严重，对注射用卡瑞利珠单抗的耐受性及对药物的吸收与代谢能力相对更差，因此治疗过程中不良反应的发生率更高25。另外，随着注射用卡瑞利珠单抗联合用药种类的不断增多，机体胃肠道、肝脏等负担会逐渐加重，且各种药物的毒性作用会相互叠加，损伤组织器官，引发更多的不良反应。因此，临床应加强对女性、年龄 55 岁、多药联用等高风险患者的关注及相关指标的检测，并根据患者病情、耐受性及药物相互作用制定更加合理的用药方案，尽可能降低不良反应发生率。综上所述，恶性肿瘤患者使用注射用卡瑞利珠51第 21 卷2024 年第 2 期抗 肿 瘤 用 药单抗治疗所引起的不良反应类型较多，发生率较高，且不同资料特征患者的不良反应发生情况也存在一定差异，临床应进一步提高重视，加强用药监测，保障患者用药安全。然而，本研究仍存在一定局限性，如纳入样本量较少，且为单中心研究，研究结果具有一定地域局限性，今后还需开展大样本量、多中心的研究进一步分析，以提高研究结果的可信度。参 考 文 献1 LUO HY，LUJ，BAIYX，et al.Effect of camrelizumab vs placebo added to chemotherapy on survival and progression-free survival in patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma：the ESCORT-1st randomized clinical trialJ.JAMA，2021，326（10）：916-925.2 裴克，刘彩虹，肖淑娜等.卡瑞利珠单抗治疗食管癌患者引起的反应性皮肤毛细血管内皮增生症的真实世界研究J.中国合理用药探索，2023，20（7）：86-92.3 ZHOU CC，CHENGY，HUANGYC，et al.Camrelizumab plus 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