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神经生物学 绪论NeuroscienceExploring the brain全书分全书分5篇，篇，24章章每章：每章：有目录，导语有目录，导语尽量联系生活实际尽量联系生活实际有有BOX讲解细节讲解细节有彩图（光盘）有彩图（光盘）章末：有以名词为纲的回顾章末：有以名词为纲的回顾 通过回答问题进行总结通过回答问题进行总结 有进一步阅读的资料有进一步阅读的资料 书末有详尽索引书末有详尽索引学习方法学习方法英语教科书：英语教科书：是压力，有后劲是压力，有后劲以学习名词为主，要敢于发音以学习名词为主，要敢于发音综合学科：综合学科：multidisciplinary以功能为主，结合形态以功能为主，结合形态以基础为主，结合临床以基础为主，结合临床教科书内容与讲课内容可能不完全一致，教科书内容与讲课内容可能不完全一致，但鼓励看书（教科书），借机学习专业英语。但鼓励看书（教科书），借机学习专业英语。神经科学 (1990-2000 脑的十年)(2001-2100 脑的世纪)生 命 科 学分子生物学细胞生物学 认知科学开发脑开发人脑 增强智能模拟人脑 智能电脑保护脑寿命延长 PD,AD,中风高速交通 颅脑,脊髓外伤生活节奏 焦虑,抑郁,精神病生活质量 镇痛 祛痛社会开放 吸毒问题了解脑分子 细胞 网络 全脑(离体研究)(无创在体研究)Patch（电）脑地形图 RIA(化学）PET(化学）PCR(基因）fMRI(功能）Confocal CT(形态）(形态）行为变化百年来与神经科学有关的诺贝尔奖获得者选介(I)C.S.Sherrington(英英)18571850190019502000C.Golgi(意意)19261934神经元染色方法神经元染色方法18431852R.Cajal(西班牙西班牙)“神经元学说神经元学说”形形态态190619521932“突触”定名“反射”概念“交互”抑制反射学说反射学说生生理理电电生生理理18891977感觉神经纤维电活动传入冲动大脑诱发电位神经控制骨骼肌运动机制E.D.Adrian(英英)电生理电生理O.Loewi(德德 英英)196118731936（乙乙酰酰胆胆碱碱）神神经经化化学学蛙心灌流实验“迷走物质”19681875H.Dale(英英)神经末梢分泌乙酰胆碱ACh神经化学神经化学18741965194419631888J.Erlanger(美美)H.S.Gasser(美美)阴极射线示波器神经纤维的分类ABC19731881W.R.Hess(瑞士瑞士)脑立体定位仪 hypothalamus方方法法学学创创新新1949电生理电生理OxfCambridge徒手切脑片银染神经元染出神经末梢，发现神经元之间无原生质联系生理科学进展2001，32：187神神经药理学理学分子分子药理学理学百年来与神经科学有关的诺贝尔奖获得者选介(II)1850190019502000J.C.Eccles(澳大利亚澳大利亚)191419031963A.L.Hodgkin(英英)B.Katz(德德 英英)1917A.F.Huxley(英英)细胞内微电极突触后电位抑制性递质突触突触电压钳技术动作电位的离子学说数学方程表述 NM终板电位递质“量子释放”1911动动作作电电位位机机制制19051983U.Von Euler(瑞典瑞典)交感神经递质去甲肾上腺素1970儿茶酚胺代谢影响CAs的药物电生理生理1912J.Axelrod(美美)（儿儿茶茶酚酚胺胺）神神经经化化学学1913(左右脑左右脑)R.W.Sperry(美美)1981“脑功能功能侧化化”D.Hubel(加加 美美)19261924T.Wiesel(瑞典瑞典 美美)信信息息加加工工视视皮皮层层E.Neher(德德)1991B.Sakmann(德德)大脑视觉信息加工视觉系统发育的可塑性膜膜片片钳钳单单通通道道方方法法学学膜片钳技术单个离子通道电流记录1999英，澳CambridgeCambridgeLevi Montalcini 1986 Nerve growth Factor(NGF)(Italy)百年来与神经科学有关的诺贝尔奖获得者选介(3)1850190019502000192619232000P.Greengard(美美)1930E.Kandel(美美)A.Carlsson(瑞典瑞典)神经系统中的信号转导蛋蛋白白磷磷酸酸化化慢慢突突触触传传递递多多巴巴胺胺(Schizophrenia)(Parkingsons Disease)(DA)THDC(DA)(cAMP)(PKA)Slow synaptic transmmissionEffects last for seconds to hoursShort term memory lasts for min.to hrsLong term memory lasts for weeksDe novo中中 国国 神神 经经 科科 学学 的的 发发 展展 开开 创创 者者:张锡钧(协和),冯德培(协和,上海生理所),张香桐(上海生 理所,脑所).两大事件两大事件:1950:巴甫洛夫“条件反射”学说 1966-1976:“文化革命”期间主要做“针刺麻醉”研究方向研究方向:痛与镇痛:北京:北医,中医研究院 上海:上医大,中科院生理所,脑所，神科所 视 觉:上海:生理所 北京:生物物理所 神经内分泌:西安:四军大(垂体前叶)上海:二军大(甾体受体),北医大(神经免疫)其它（发育，再生，）杂杂 志志:生理学报70%论文属神经生理 1927年创刊(上海生理所)中国神经科学杂志 1998年创刊(上海二军大)中国疼痛医学杂志 1995年创刊(北医大)中国神经解剖杂志 1985年创刊(四军大解剖系）大型专著大型专著:神经科学纲要 1993年 北医大韩济生主编 (156万字)神经科学原理 1999年 北医大韩济生主编 (200万字)学学 会会:中国科学神经学会(1994年成立),1995年会(上海),1997年会(西安),1999年会(北京),2001(香港）研究经费研究经费:“攀登计划”脑功能研究(1992-1997)400万 国家自然科学基金重大课题2项(神经肽,视觉信息 加工）200万 国家自然科学基金委重点课题12项(每项50-90万)973项目两项（1999-）（2000万）(3400万)差差 距距:分子神经生物学,发育神经生物学(美国2.5万)(IBRO 3万会员,1999年以色列)北北 医医 大大 神神 经经 科科 学学 的的 发发 展展神经解剖神经解剖:臧玉淦教授,许鹿希教授 生生 理理:崔宏,周佳音，顾蕴辉，于英心北医大神经北医大神经 痛与镇痛 1965-(韩济生,汤健,任民峰)科学研究所科学研究所 海洛因成瘾的机理与治疗 1992-(韩济生,吴鎏桢)帕金森氏症的基因治疗 1993-(王晓民,韩济生)一院一院 小儿神经:癫痫的发病原理与治疗 (吴希如)神经内科:神经肌肉病,脑血管意外,语言障碍(陈清棠)六院六院 精神病学:抑郁症,酒精成瘾 (沈渔邨)神经科学进展(2000海内外中青年)1.神经发育神经发育,衰老与再生衰老与再生(Neural development,aging and regeneration)182.离子通道与突触传递离子通道与突触传递(Ion channels and synaptic transmission)143.神经系统疾病神经系统疾病(Neural diseases,PD,AD,HD,Psych)114.感觉系统感觉系统(Sensory system,Pain,Visual)75.神经递质神经递质,调质调质,转运体和受体转运体和受体(Neurotransmitters,modulators,transporters and receptors,5-HT,)46.神经免疫与神经内分泌(Neuroimmunology and neuroendocrine)7.新技术(New technology)28.学习与记忆(Learning and memory)29.运动系统(Motor system)2 62神经发育与再生神经发育与再生1.神经营养因子2.突触发生及 其可塑 性(蒲慕明,鲁白)3.神经细胞迁移的分子生物学(饶毅)4.神经干细胞的应用潜力(王伟业)5.脊髓损伤的修复(徐小明)6.视网膜结细胞轴突再生(蘇国辉)7.视神经再生(陈东风)8.神经移植的免疫学(段维明)9.同源盒基因(范明)离子通道与突触传递离子通道与突触传递1.离子通道信号转递与行为的可塑性(吴春放)2.KCNQ钾通道的治疗意义(王克威)3.M通道(王宏声)4.超极化离子通道(俞汉钢)5.神经细胞内钙稳态(徐天乐)6.静息谷氨酸突触与神经可塑性(卓敏)7.胞吐的分子机制(徐涛)8.神经毒(吉永华)9.神经系统疾病神经系统疾病1.帕金森病(王晓民)2.老年痴呆(杜燕生)3.亨廷敦病(李曉江)4.星型胶质细胞与脑缺氧(于常海)巴甫洛夫：非条件反射巴甫洛夫：非条件反射巴甫洛夫：条件反射巴甫洛夫：条件反射复杂的复杂的 操作式条件反射操作式条件反射人的心理活动，学习记忆，计算，思维人的心理活动，学习记忆，计算，思维 肥肥 胖胖 症症能量代谢失衡能量代谢失衡对美食的渴求对美食的渴求药物成瘾药物成瘾身体依赖：戒断症状身体依赖：戒断症状精神依赖：心瘾精神依赖：心瘾痛与镇痛痛与镇痛感知功能感知功能情绪反应情绪反应肥肥 胖胖 症症能量代谢失衡能量代谢失衡对美食的渴求对美食的渴求药物成瘾药物成瘾身体依赖：戒断症状身体依赖：戒断症状精神依赖：心瘾精神依赖：心瘾痛与镇痛痛与镇痛感知功能感知功能情绪反应情绪反应疼痛的现代研究方法疼痛的现代研究方法清醒动物神经元单位放电 多通道记录 多通道脑电与脑诱发电位研究人体功能磁共振成像(fMRI)Ascending pathways of painDD.Price，science vol 288，9，June 2000外侧痛觉系统：外侧痛觉系统：痛感觉：背角深层-外侧丘脑-初级与次级体感皮层内侧痛觉系统：内侧痛觉系统：痛情绪：背角浅层-内侧丘脑-岛叶-前扣带回ABCSchematic drawing of microarrays（微电极芯片）（微电极芯片）Microarrays may be one-,two-or three-dimentionalMicrowires are grouped together to occupy a target area-10-505100.02.55.07.510.0SI-10-505100.02.55.07.510.0VP外侧通路 the lateral pathway：Contralateral biasIpsilateralContralateralControlSurprise(-ln p)Time(Sec)内侧通路 the medial pathway：Bilateral unbiased response -10-50510ACC0.02.55.07.510.0-10-50510MD0.02.55.07.510.0IpsilateralContralateralControlSurprise(-ln p)Time(Sec)脑内两套痛觉编码体系的功能磁共振(fMRI)测试疼痛 感觉感觉 与 情绪情绪的可分离性分别加以评分评分的可能选择性地加以干预干预Rainville PHypnotic suggestions dissociate pain sensation and pain affectRainville P et al.1997,Science 277:968-971.Hofbauer RK et al.2001,J Neurophysiol 86:402-411.不同品系小鼠电针镇痛效果比较Wan et al.Pain 2001Pain threshold and the effect of 2 Hz EA analgesia in B10 and B6 mice1.0-1.5 mALow respondersHigh respondersHereditory difference between B6 and B10 miceH9 (chromosome X)Igh2 (chromosome 12)Lv (chromosome 4)Festing,199259-67 cM segment on chromosome 4 McClive et al,19944 loci and 2 segments on chromosomes 2,11,13 and 16 Slingsby et al,1995Pain/analgesia-related genes in B10 and B6 miceOprd1 OR (Chr 4 64.8 cM)Htr6 5-HT6 R (Chr 4 64.9 cM)Htr1d 5-HT1D R (Chr 4 66.0 cM)Htr1da 5-HT1D R (Chr 4 66.2 cM)Htr1db 5-HT1D R (Chr 4 66.2 cM)Adra1b NA1b R (Chr 11 19.0 cM)Gabra1 GABAA1 R (Chr 11 19.0 cM)Gabrg1 GABAA1 R (Chr 11 19.0 cM)Devi L.A.Oligomerization of Opioid Receptors 2002Bioluminesence resonance energy transfer(BRET)technique for testing the distance between two molecules100慢性疼痛的研究韩济生韩济生 北京大学神经科学研究所合作者：张张 旭旭 中科院神经科学研究所39830160重点项目结题验收汇报2003年2月22-24日Study on Chronic Pain MechanismsGenePeptideProteinIn vitroIn vivoCognitive(DRG)Pain related11 229 ESTNovelGenesOFQNSTEMGDNFMu OR Delta ORIh Ion ChannelHistochem stainingCell culturePatch clampingAcute PainChronic Pain inflammatory neuropathic nerve lesion fMNRPain related brain areasOptimal parametersfor EA treatmentTrends in Neuroscience,2003;26:17-22 Firing RateResponse/ReleaseTransmitterPeptidesThomas Hokfelt,1991,Neuron 7:867-879经典神经递质神经肽阿阿 片片 肽肽opioid peptides aaYearOpiod receptor电电 针针 (Hz)脑脑 啡啡 肽肽Enkephalins 51975+2-内内 啡啡 肽肽-endorphin 311976+2强强 啡啡 肽肽Dynorphins 171979 +100孤孤 啡啡 肽肽Orphanin FQ 17 1995 内内 吗吗 啡啡 肽肽Endomorphins 41997+2内内内内 源源源源 性性性性 阿阿阿阿 片片片片 肽肽肽肽Endogenous Opioid PeptidesEndogenous Opioid PeptidesEffects produced by EA of different frequenciesEffects produced by EA of different frequencies2 Hz 100 HzNaloxone reversibility of EA analgesia(ID50,mg/kg)0.5(mu,delta OR)20(kappa OR)Induction of the release of neuropeptides in the spinal cordEnk,-EP,EM,GalaninDynorphin,CCK-8Neural pathways revealed by lesion,stimulation,c-fos expression,etc.Arcuate N.hypothalamusParabrachial N.Chronic Inflammatory Pain（炎症痛）+Neuropathic pain（神经源性痛）+Spinal spastic pain（肌痉挛痛）0+0281624485d0102030hrcontrolneedling2 Hz100 Hzn=11-12*Time after EANumber of Paw Lifts from cold plate/5 minThe Cumulative Effect of Electroacupuncture on Cold-induced Neuropathic Pain3735Hzm m2 15 100EM/ENK/EP d d DYNAntinociception andTreatment of drug addictionFrequency of electroacupunctureNeuropeptides released in CNSOpioid receptorsPhysiological and therapeutic effectsNeurochemical Basis of Acupuncture EffectsDREAMPeptide released in CNSEnkDynEnk+DynAB2 Hz2 Hz100 Hz100 Hz30691215 s2 Hz100 Hz Hamza,M.A.et al.(1999)Effect of the frequency of transcutaneous electrical nerve stimulation on the postoperative opioid analgesic requirement and recovery profile.Anesthesiology 91,1232-8 Wang,B.G.et al.(1997)Effect of the intensity of transcutaneous acupoint electrical stimulation on the postoperative analgesic requirement.Anesth.Analg.85,406-13 El-sayed,A.et al.(1999)Percutaneous electrical nerve stimulation for low back pain.A randomized crossover study.JAMA 281,818-823 Hamza,M.A.et al.(1999)Effect of the duration of electrical stimulation on the analgesic response in patients with low back pain.Anesthesiology 91,1622-7 Hamza,M.A.,et al.(2000)Percutaneous electrical nerve stimulation:a novel analgesic therapy for diabetic neuropathic pain.Diabetic Care 23,365-370 实验研究结果的实验研究结果的 临床验证临床验证 Clinical verification of basic research11Nerve pathways for low and high frequency EA analgesia 100 Hz 2 Hz-endEnkDynPBNArcuate N.Hypoth.PAGMedullaDHNR.Primary Motor Area(R-MI)R.Supplementary Motor Area(R-SMA)Brain areas involved in AA:fMRI studies in humansPositive correlation43 41R.Hippocampus(R-Hi)L.Hippocampus(L-Hi)44Brain areas involved in AA:fMRI studies in humansNegative correlation42Right Primary Motor AreaRight Supplementary Motor AreaLeft Secondary Somatosensory AreaLeft InsulaRight Secondary Somatosensory AreaLeft Superior Temporal GyrusRight ThalamusRight Anterior Cingulate CortexRight HippocampusRight HippocampusRight Primary Somatosensory AreaRight InsulaEffects of 2 Hz EA on the brain fMRI SummaryBrain Areas2 Hz100 HzR-Sensory II+L-Sensory II+R-Broadman Area 24+R-Thalamus+L-Insular+R-Primary Motor Area+R-Supplementory MA+L-Superior Temporal Gyrus+R-Broadman Area 40+L-Broadman Area 24+L-Nucleus Accumbens+PONS+R-Hippocampus-L-Hippocampus-R-Amygdala-肥肥 胖胖 症症能量代谢失衡能量代谢失衡对美食的渴求对美食的渴求药物成瘾药物成瘾身体依赖：戒断症状身体依赖：戒断症状精神依赖：心瘾精神依赖：心瘾痛与镇痛痛与镇痛感知功能感知功能情绪反应情绪反应7255786100010203040506070809010019901993199720002002 Heroin addicts in China(ten thousand)80%-85%heroin addictsHeroin addiction:can acupuncture help针刺是否能戒除海洛因成瘾？H.A.N.SHans Acupoint Nerve Stimulator(HANS)韩韩 氏氏 穴穴 位位 神神 经经 刺刺 激激 仪仪Threshold(mA)of afferent fibers activated by EA(HANS)at different frequenciesA012345672 Hz0.6 ms15 Hz0.3 ms100 Hz0.2 msTypes of nerve fibers*Threshold of excitation(mA)AACEffect of HANS on heart rate of heroin addictsDay of treatment1234567891060708090100110120130Control2 Hz2/100 Hz100 Hzn=13-16*Heart Rate(beat/min)Body Weight(kg)01234567891011Days of Treatment45505560Control2Hz2/100Hz100Hz(n=26-32)Effect of HANS on Body Weight during Opiate Withdrawal*The dose of The dose of BPNBPN needed by Heroin Addicts needed by Heroin Addicts during detoxification during detoxificationBPN Dose(BPN Dose(mg/dmg/d)1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010 11111212 1313 1414Days of Treatment Days of Treatment (n=14)(n=14)0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.5*BuprenorphineBuprenorphine HANS+BPN HANS+BPN *P0.001,compared with BPN group P0.001,compared with BPN group CRAVING:the most difficult issue一朝吸毒，终身想毒。1 1 MonthMonth0 05050100100Relapse Rate(%)Relapse Rate(%)*P0.05,compared with BPN group P0.05,compared with BPN group 92%92%78%78%57%57%71%71%100%100%100%100%HANS Decreases Heroin Relapse Rate of the Heroin addicts 2 2 MonthMonth 3 3 MonthMonthBPN(n=12)BPN(n=12)HANS+BPN(n=14)HANS+BPN(n=14)*The auto-track conditioned place preference(CPP)instrumentMorphine-induced conditioned place preference(CPP)Dose-dependent effect*p0.05,*p0.01,*p 100 Hz100 Hz 2 HzElectroacupuncture treatment for drug addictionVTAOpiateGABANAcDADATCocaineEuphoriaEnkDynElectroacupuncture2 Hz100 HzPresynaptic inhibitionSubstitutionA100 bp2000 bp1000 bp750 bp500 bp250 bpDL 2000 NSCPP2 Hz100 HzrestrainGAPDH(532 bp)PPD(250 bp)Effect of 100Hz EA on the level of PPD mRNA in NAc of CPP rats B0.00.51.01.5Grey scale ratios(PPD/GAPDH)Treatment*#n=4NSCPP2 Hz100 HzrestrainEffect of 2Hz EA on the level of PPE mRNA in NAc of CPP rats Grey scale ratios(PPE/GAPDH)0.000.250.500.751.00NSCPP*#2 Hz100 Hzrestrainn=42000 bp1000 bp750 bp500 bp250 bp100 bpDL2000CPP2 Hz100 HzrestrainGAPDH（532 bp）PPE（402 bp）NS美国权威性美国权威性“物质滥用物质滥用”教科书教科书Joyce Lowinson 等主编等主编第第4版，版，2004“针刺戒毒针刺戒毒”一章一章由韩济生编写由韩济生编写肥肥 胖胖 症症能量代谢失衡能量代谢失衡对美食的渴求对美食的渴求药物成瘾药物成瘾身体依赖：戒断症状身体依赖：戒断症状精神依赖：心瘾精神依赖：心瘾痛与镇痛痛与镇痛感知功能感知功能情绪反应情绪反应肥胖的发展趋势肥胖的发展趋势肥胖发病机理肥胖发病机理GenesEnvironmental factors HANSHANS治疗肥胖症：人体研究结果治疗肥胖症：人体研究结果048121620242832-4-3-2-10 A HANS B C HANS Dn=16Time(week)ABCD-4-3-2-10*HANS(3 time/week)Change of body weight(kg)梁门，一对。天枢，一对。水道，一对。梁丘，公孙。频率：2/100 Hz每周3次每次30 分钟 大鼠实验结果（高能食物引起肥胖）大鼠实验结果（高能食物引起肥胖）Diet-induced Obesity(DIO)After 14 weeks02468101214160100200300400500600700High energy diet(n=80)Normal diet(n=20)*Time(week)Body weight(g)ControlDRDIO0100200300400500600700800*#High energy dietBody weight(g)*P0.001 vs.control and DR;#P0.05 vs.Control促进摄食和抑制摄食的神经肽促进摄食 feedingNPY,Orexin,AGRP,MCH抑制摄食 feedingLeptin,CART,a-MSH,CRHNPYOrexinAGRPMCHCARTLeptin-MSH Insulin瘦胖ThinObese100Hz036912151821242730Time(day)9092949698100102104106108110Body weight (%)DIO大鼠实验结果（体重大鼠实验结果（体重%）Restrain2Hz大鼠实验结果（体重差值）大鼠实验结果（体重差值）*P0.001 vs.DIO;#p0.01,#P0.001 vs.RestrictionDIORestrain100 Hz2 Hz大鼠实验结果（大鼠实验结果（ACTHACTH）Normal DR DIO Restrain 100Hz EA 2Hz EA051015202530*High energy diet*Plasma ACTH (ng/ml)*P0.05 vs.Normal,DR and DIO.大鼠实验结果（能量摄取）大鼠实验结果（能量摄取）*P0.001 vs.other groups;#P0.001 vs.2Hz and 100 Hz EA group CART -MSHControlDiet induced ObesityDiet ResistantRestrain100Hz2HzCART immunoreactivity in hypothalamusControlDiet induced ObesityDiet ResistantRestrain100 Hz 2Hz-MSH immunoreactivity in hypothalamus大鼠实验结果（免疫组化）大鼠实验结果（免疫组化）n=5NormalDRDIORestrain100Hz EA0255075100125 *High energy diet CART positive cells in ARCHigh energy dietNormalDRDIORestrain100Hz EA2Hz EA010203040506070*a-MSH positive cells in ARC *2Hz EACART-MSH 国际神经科学神经科学领域：英国TiNS杂志（2003）国际针灸针灸领域：德国SEIRIN针灸奖（2002）国际戒毒戒毒理论：美国“物质成瘾”经典教科书 临床戒毒戒毒实践：韩氏戒毒一年以上不复吸20例36年针灸研究，12年戒毒研究所获成绩Trends in Neuroscience,2003;26:17-22 International SIERIN Acupuncture Award 2002Dusseldorf,Germany 美国权威性美国权威性“物质滥用物质滥用”教科书教科书Joyce Lowinson等主编等主编第第4版，版，2004“针刺戒毒针刺戒毒”一章一章由韩济生编写由韩济生编写