医疗器械临床试验中常见问题与解决方法.ppt

医疗器械临床试验中常见问题与解决方法讨论内容一、试验样本量的确定二、假设检验和等效性检验三、疗效观察及合并用药四、自愈性疾病的观察五、观察指标单因素的剥离六、对照组的“等效性”一、样本量的确定试验样本量到底应该多少例？是否每个试验的样本量都为30例？30例样本怎么分组1确定主要疗效评价指标；确定主要疗效评价指标；2确定所采用的统计分析方法；确定所采用的统计分析方法；3选取相应的计算公式；选取相应的计算公式；4确定合理的参数并计算（确定合理的参数并计算（=0.05，=0.2）；）；5正确解读计算结果；正确解读计算结果；6考虑其它因素（脱落、分层等）；考虑其它因素（脱落、分层等）；推荐：推荐：郑青山，孙瑞元，陈志扬.新药临床非劣性及等效性试验中的新药临床非劣性及等效性试验中的例数估算和等效标准例数估算和等效标准.中国新药杂志，2003，12（5）：368-371 二、假设检验和等效性检验实例：某治疗呼吸机，主要评价指标之一为测量血氧饱和度。试验采用等效的试验设计，采用随机、平行、开放的试验方法，试验仪器和对照仪器分别治疗和测量试验组人群和对照组人群。试验组和对照组血氧饱和度均值做t检验。结果：结果：P0.05。结论：结论：试验仪器和对照仪器在血氧饱和度测量上等效(或疗效没有差异)。统计方法如算得P0.05,都不能说两组等效，更准确和清晰的表达应是：当前的数据尚不足以认为，两组间疗效的差异有统计学意义。原因：可能当前数据样本数较少，或实验误差较大；如适当增加样本数，或减小实验误差，有可能获得P0.05 “等效”等效性检验首先按专业要求设定等效标准或其上下限（H，L），如试验组疗效均数在参比组疗效均数的等效上下限范围内，且均有统计学意义（P0.05），则认为两组基本等效。等效性检验它进行了上限和下限两个方向的单侧 检验，故常用“双向单侧 检验（two one-side t test）”分析，必须上下两个方向均为（P0.05），才能做出“两组基本等效”的结论。如果只检验下限方向，则称为“非劣性检验”三、疗效观察及合并用药实例：某超短波治疗机，主要评价指标之一为疼痛，疼痛的评价采用VAS（visual analogue scale）方法。入选受试者为门诊腰或膝关节退行性病变患者。每次治疗时均进行疼痛VAS评价。结果：结果：部分患者在治疗中出现疼痛加剧的情况。结论：结论：仪器治疗无效？甚至加重病情？原因：原因：因入组的是门诊患者，部分患者在入组前服用止痛药物治疗（芬必得）。试验中停用止疼药物，故此出现疼痛加重的现象。解决方法：解决方法：（1 1）所有入组受试者均服用统一的止痛药物（伦理学考虑）所有入组受试者均服用统一的止痛药物（伦理学考虑）（2 2）在排除标准中加入）在排除标准中加入“治疗前治疗前2 2天内服用天内服用 止痛药物者止痛药物者”四、自愈性疾病的观察实例：实例低频治疗仪，功能是刺激“迎香穴”，缓解感冒症状（鼻塞、流涕等），选择适应症为感冒鼻塞患者（包括病毒性感冒）。疗效评价时间点为治疗前、治疗后20天（因该仪器起效较慢，故此最后一次访视定为治疗后20天）。结果：结果：统计分析结果疗效显著，末次随访后绝大患者都为治愈。统计分析结果疗效显著，末次随访后绝大患者都为治愈。部分受试者评价仪器在治疗中疗效不明显。部分受试者评价仪器在治疗中疗效不明显。结论：出现悖论？解释：病毒性感冒为一自愈性疾病，疾病周期基本在7-10天（体质弱者可能会延长）。故此上述试验将访视终点设在第20天，患者其实早已治愈，故此此末次访视点设置不合理。解决方法：在疾病各阶段设置放视点主要疗效指标增加时间指标（起效天数、痊愈天数等）五、观察指标单因素的剥离实例：某磁疗机，主要功能是消炎止痛，故此评价指标之一为疼痛，疼痛的评价采用VAS（visual analogue scale）方法。入选受试者为门诊腰或膝关节退行性病变患者。问题：入选了标准规定不严，一部分门诊患者就诊前已经服用止痛药，常用止痛药：芬必得；狗皮膏；扶他林软膏；麝香虎骨膏；消炎痛栓剂；结论：疼痛指标为仪器治疗效+药物疗效综合效果，而不是仪器的单独疗效。解决方法：（1）入组患者禁止合并使用影响疗效药物。（2）所有患者均使用同一种药物。六、对照组的“等效性”医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定“医疗器械临床验证方案应当证明受试产品及已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性”。问题：问题：上述阐述存在一个前提假设，即已上市产品是有效的。理解：理解：试验产品及对照产品等效即可？对照组无效或疗效不好实例：实例：某震动排痰机临床试验，对照组选择某一上市震动排痰机，以排痰效果为评价指标，结果，二者等效。加入一组常规手动拍背排痰，结果，二仪器排痰效果均远远低于手动拍背排痰。结论：？解决方法：解决方法：对于疗效不确定的产品，尤其是一些新技术，由于诊断或治疗的标准尚无法确定，故此临床评价时应加入常规治疗组（有效组）作为对照；即设为试验组、对照组和常规治疗组。医学资料仅供参考,用药方面谨遵医嘱