产前筛查临床应用(遗传学习班).ppt

l产前筛查产前筛查产前筛查产前筛查指通过经济，简便和无创伤的检测方法，从孕妇人群中发现怀某些先天缺陷胎儿的高风险患者，以便进一步采取措施产前诊断，从而最大限度地减少异常胎儿的出生。产前诊断产前诊断高高危危人人群群产前筛查产前筛查畸形终止畸形终止继续妊娠继续妊娠l产前咨询产前咨询是针对各种高危因素，评估本次妊娠发生出生缺陷的风险风险，对父母进行解释，并根据不同的适应症，进行产前诊断，解释产前诊断的结果以及可能的妊娠结局。产产前前诊诊断断高高高高危危危危人人人人群群群群产前咨询产前咨询产前咨询产前咨询阻断畸形阻断畸形阻断畸形阻断畸形儿出生儿出生儿出生儿出生继继续续续续妊娠妊娠估计风险估计风险解释解释背景背景出生缺陷已成为公共卫生问题出生缺陷已成为公共卫生问题我国出生缺陷总发生率高，疾病负担重我国出生缺陷总发生率高，疾病负担重每年出生的缺陷儿约每年出生的缺陷儿约100万，万，其中遗传因素占其中遗传因素占25%经济负担：神经管畸形经济负担：神经管畸形 2亿；亿；唐氏综合征唐氏综合征 20亿亿 先心先心 病病 130亿亿l产前筛查的必要性产前筛查的必要性：发病率高，我国每年约发病率高，我国每年约发病率高，我国每年约发病率高，我国每年约2000200020002000万万万万出生缺陷儿出生，出生缺陷儿出生，出生缺陷儿出生，出生缺陷儿出生，其中出生的其中出生的其中出生的其中出生的DownDownDownDowns s s s儿为儿为儿为儿为2 2 2 2万万万万。单以孕妇年龄单以孕妇年龄单以孕妇年龄单以孕妇年龄35353535岁为筛查的切割值，检出率只有岁为筛查的切割值，检出率只有岁为筛查的切割值，检出率只有岁为筛查的切割值，检出率只有30%30%30%30%3 31%1%。20032003年中国出生缺陷监测中心统计年中国出生缺陷监测中心统计资料显示资料显示85%85%的的DSDS患儿发生于患儿发生于3535岁以下人群。岁以下人群。常用的产前诊断方法为创伤性，有风险，费用高常用的产前诊断方法为创伤性，有风险，费用高常用的产前诊断方法为创伤性，有风险，费用高常用的产前诊断方法为创伤性，有风险，费用高生化筛查技术条件已基本成熟。生化筛查技术条件已基本成熟。生化筛查技术条件已基本成熟。生化筛查技术条件已基本成熟。血清标记物血清标记物1、PAPP-APAPP-APAPP-APAPP-A（妊娠相关蛋白（妊娠相关蛋白（妊娠相关蛋白（妊娠相关蛋白A A A A）2 2 2 2、AFP AFP AFP AFP（甲胎蛋白）（甲胎蛋白）（甲胎蛋白）（甲胎蛋白）3 3 3 3、F-hCGF-hCGF-hCGF-hCG（绒毛膜促性腺激素）（绒毛膜促性腺激素）（绒毛膜促性腺激素）（绒毛膜促性腺激素）4 4 4 4、E3E3E3E3（游离雌三醇）（游离雌三醇）（游离雌三醇）（游离雌三醇）5 5 5 5、抑制素抑制素抑制素抑制素A A A A（Inhibin AInhibin AInhibin AInhibin A）6 6 6 6、血清标记物血清标记物AFP主要在胎儿卵黄囊、肝脏和胃肠道合成。通主要在胎儿卵黄囊、肝脏和胃肠道合成。通主要在胎儿卵黄囊、肝脏和胃肠道合成。通主要在胎儿卵黄囊、肝脏和胃肠道合成。通过胎盘转运、羊膜以及胎儿尿液进入母体血循环过胎盘转运、羊膜以及胎儿尿液进入母体血循环过胎盘转运、羊膜以及胎儿尿液进入母体血循环过胎盘转运、羊膜以及胎儿尿液进入母体血循环和羊水中。和羊水中。和羊水中。和羊水中。正常情况下，妊娠正常情况下，妊娠正常情况下，妊娠正常情况下，妊娠1616周时母血清周时母血清周时母血清周时母血清AFPAFP浓度可达浓度可达浓度可达浓度可达25ng/ml25ng/ml，以后每周以，以后每周以，以后每周以，以后每周以15%15%的速度递增的速度递增的速度递增的速度递增 至妊娠至妊娠至妊娠至妊娠3030周达高峰。周达高峰。周达高峰。周达高峰。3232周以后逐渐降低。周以后逐渐降低。周以后逐渐降低。周以后逐渐降低。DSDS时母血清时母血清时母血清时母血清AFPAFP降低。比正常平均水平低降低。比正常平均水平低降低。比正常平均水平低降低。比正常平均水平低20%20%。血清标记物血清标记物HCG是胎盘绒毛合体滋养细胞产生的一种糖蛋白是胎盘绒毛合体滋养细胞产生的一种糖蛋白是胎盘绒毛合体滋养细胞产生的一种糖蛋白是胎盘绒毛合体滋养细胞产生的一种糖蛋白激素激素激素激素,由由由由 和和和和 两种亚基以非共价键结合而成。孕两种亚基以非共价键结合而成。孕两种亚基以非共价键结合而成。孕两种亚基以非共价键结合而成。孕中期血中期血中期血中期血hCGhCG呈呈呈呈双峰双峰双峰双峰曲线分泌。曲线分泌。曲线分泌。曲线分泌。第一峰第一峰第一峰第一峰:妊娠妊娠妊娠妊娠8080天左右天左右天左右天左右,100,100天后逐渐下降天后逐渐下降天后逐渐下降天后逐渐下降,180,180天后天后天后天后降至最低降至最低降至最低降至最低,第二峰第二峰第二峰第二峰:妊娠妊娠妊娠妊娠260260天后天后天后天后,孕足月时稍下降。孕足月时稍下降。孕足月时稍下降。孕足月时稍下降。血清标记物血清标记物HCG升高的原因升高的原因DS DS 胎盘功能不良，胎盘缺血胎盘功能不良，胎盘缺血胎盘功能不良，胎盘缺血胎盘功能不良，胎盘缺血IUGRIUGR、妊娠高血压疾病、早产、妊娠高血压疾病、早产、妊娠高血压疾病、早产、妊娠高血压疾病、早产三体畸形三体畸形三体畸形三体畸形 （1818三体、三体、三体、三体、1313三体）三体）三体）三体）血清标志物血清标志物游离雌三醇（游离雌三醇（E3）是由胎儿肾上腺和肝脏合成的甾体类激素，它以是由胎儿肾上腺和肝脏合成的甾体类激素，它以是由胎儿肾上腺和肝脏合成的甾体类激素它以是由胎儿肾上腺和肝脏合成的甾体类激素，它以游离形式直接由胎盘分泌进入母血。整个妊娠期游离形式直接由胎盘分泌进入母血。整个妊娠期游离形式直接由胎盘分泌进入母血。整个妊娠期游离形式直接由胎盘分泌进入母血。整个妊娠期间不断升高。孕中期间不断升高。孕中期间不断升高。孕中期间不断升高。孕中期DSDS母亲血清表现为降低异常。母亲血清表现为降低异常。母亲血清表现为降低异常。母亲血清表现为降低异常。一般降低一般降低一般降低一般降低25%25%。血清标志物血清标志物PAPP-A来源于绒毛周围纤维蛋白，能敏锐反来源于绒毛周围纤维蛋白，能敏锐反来源于绒毛周围纤维蛋白，能敏锐反来源于绒毛周围纤维蛋白，能敏锐反映滋养细胞功能，随着孕周的增大而增多。在映滋养细胞功能，随着孕周的增大而增多。在映滋养细胞功能，随着孕周的增大而增多。在映滋养细胞功能，随着孕周的增大而增多。在早孕期早孕期早孕期早孕期DSDS母血母血母血母血PAPP-APAPP-A表现为降低异常。检测表现为降低异常。检测表现为降低异常。检测表现为降低异常。检测敏感期在孕敏感期在孕敏感期在孕敏感期在孕812812周。周。周。周。正常参考值正常参考值正常参考值正常参考值。血清标志物血清标志物抑制素抑制素A（Inhibin A）是一种二聚体的是一种二聚体的糖蛋白，妊娠期抑制素糖蛋白，妊娠期抑制素A由黄体继而胎盘由黄体继而胎盘合成。合成。与与HCG相同在怀有相同，在怀有DS儿的孕妇血清中儿的孕妇血清中Inhibin A。有有资料料显示，示，Inhibin A在在DS儿的母体儿的母体血清水平为血清水平为1.79MOM,假阳性率假阳性率5%。表1：各种不同血清标记物筛查特性及临床意义比较标记物名称来源适用孕周阳性表现阳性检出率胎儿缺陷目前适用评价AFP胎肝15-21DS NTD30%DS、各类三体综合征，神经管缺陷作用肯定，普遍使用HCG胎盘14-21DS 40%DS、各类三体综合征有被-hCG替代趋势a-hCG 胎盘14-21DS30DS、各类三体综合征作用与-hCG相似，但较少使用-hCG胎盘8-21DS51DS、各类三体综合征作用肯定，普遍使用E3胎儿肾上腺胎肝、胎盘14-21DS18-3体30DS、各类三体综合征作用有争议，使用较普遍PAPPA-A胎盘合体滋养层8-14DS54同上作用肯定，应用逐渐增多，孕早期首选Inhibin-A胎盘合体滋养层、黄体14-21DS41同上 作用有争议，应用逐渐增多CA125蜕膜，羊膜上皮细胞14-21DS22DS作用不肯定，因用较少NR-NAP不清9-27DS79DS应用较少，须扩大明确定其作用 SP-1 滋养层 5-9 DS 38 DS、各类三体综合征 作用肯定，因用较少 u分类：分类：1.按孕龄分：按孕龄分：妊娠早期妊娠早期妊娠中期妊娠中期2.按检查方法分：按检查方法分：生化筛查生化筛查超声筛查超声筛查3.按疾病种类分Downs综合征产前筛查神经管畸形（ONTD）产前筛查u母血清生化筛查的内容母血清生化筛查的内容甲胎蛋白（甲胎蛋白（甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）f-hCGf-hCG （Free Free hCGhCG）未结合雌三醇（未结合雌三醇（未结合雌三醇（未结合雌三醇（uE3 uE3）妊娠相关血浆蛋白妊娠相关血浆蛋白妊娠相关血浆蛋白妊娠相关血浆蛋白-A-A（PAPP-APAPP-A）u在各阶段孕龄中的组合在各阶段孕龄中的组合710W PAPP-A+超声检查超声检查11 14W AFP+超声检查超声检查15 20W f-hCG+uE3+AFPl病原病原：遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素环境因素环境因素环境因素环境因素孕妇年龄孕妇年龄孕妇年龄孕妇年龄 发病率随孕妇年龄增加而增加。发病率随孕妇年龄增加而增加。发病率随孕妇年龄增加而增加。发病率随孕妇年龄增加而增加。年龄年龄年龄年龄3030岁岁岁岁 发病率约发病率约发病率约发病率约 1/10001/1000 35 35岁岁岁岁 1/2701/270 40 40岁岁岁岁 1/1001/100 45 45岁岁岁岁 1/251/25机体内环境因素机体内环境因素机体内环境因素机体内环境因素 叶酸缺乏，四氢叶酸还原酶基叶酸缺乏，四氢叶酸还原酶基叶酸缺乏，四氢叶酸还原酶基叶酸缺乏，四氢叶酸还原酶基因突变，低甲基化可能有关因突变，低甲基化可能有关因突变，低甲基化可能有关因突变，低甲基化可能有关l临床表现：临床表现：不良不良产前筛查模式产前筛查模式孕妇血清学检查异常孕妇血清学检查异常孕妇血清学检查异常孕妇血清学检查异常染色体检查异常染色体检查异常染色体检查异常染色体检查异常孕期超声检查异常孕期超声检查异常孕期超声检查异常孕期超声检查异常产科医生咨询产科医生咨询产科医生咨询产科医生咨询遗传学咨询遗传学咨询遗传学咨询遗传学咨询高危病史：高龄、不良分高危病史：高龄、不良分高危病史：高龄、不良分高危病史：高龄、不良分娩史、遗传病家族史、不娩史、遗传病家族史、不娩史、遗传病家族史、不娩史、遗传病家族史、不良用药史、妊娠合并症等良用药史、妊娠合并症等良用药史、妊娠合并症等良用药史、妊娠合并症等更加详细的胎更加详细的胎更加详细的胎更加详细的胎儿超声检查儿超声检查儿超声检查儿超声检查儿科专业咨询出生后儿科专业咨询出生后儿科专业咨询出生后儿科专业咨询出生后新生儿的干预措施和新生儿的干预措施和新生儿的干预措施和新生儿的干预措施和预防等预防等预防等预防等是否致死性是否致死性是否致死性是否致死性畸形畸形畸形畸形否否否否是是是是继续妊娠密切随访继续妊娠密切随访继续妊娠密切随访继续妊娠密切随访新生儿手术新生儿手术新生儿手术新生儿手术治疗治疗治疗治疗新生儿检查新生儿检查新生儿检查新生儿检查儿科随访儿科随访儿科随访儿科随访存活存活存活存活终止妊娠终止妊娠终止妊娠终止妊娠胎儿胎盘病理检查胎儿胎盘病理检查胎儿胎盘病理检查胎儿胎盘病理检查死亡死亡死亡死亡分娩分娩分娩分娩多科会诊需要解决的问题多科会诊需要解决的问题:该患者是否需要进一步检查胎儿疾病可能的诊断是哪些该疾病是否致死性是否需要终止妊娠胎儿继续妊娠需要随访哪些指标分娩后新生儿的预后如何是否需要在新生儿期及时手术可能的手术方式出生缺陷产前诊断的临床模式经多科讨论决定的处理可分为三类经多科讨论决定的处理可分为三类:对于那些致死性胎儿疾病对于那些致死性胎儿疾病对于那些致死性胎儿疾病对于那些致死性胎儿疾病,须通过三位以上的专须通过三位以上的专须通过三位以上的专须通过三位以上的专家家家家(产科、儿科、病理等产科、儿科、病理等产科、儿科、病理等产科、儿科、病理等)确认并签字后确认并签字后确认并签字后确认并签字后,建议终建议终建议终建议终止妊娠止妊娠止妊娠止妊娠,同时遵循知情同意的原则同时遵循知情同意的原则同时遵循知情同意的原则同时遵循知情同意的原则;围产儿出生后可能存活的围产儿出生后可能存活的围产儿出生后可能存活的围产儿出生后可能存活的,产后经及时手术等处产后经及时手术等处产后经及时手术等处产后经及时手术等处理后预后较好者理后预后较好者理后预后较好者理后预后较好者,产后有儿科随访产后有儿科随访产后有儿科随访产后有儿科随访,并告知新生儿并告知新生儿并告知新生儿并告知新生儿期就诊流程期就诊流程期就诊流程期就诊流程;在妊娠期如处理及时在妊娠期如处理及时在妊娠期如处理及时在妊娠期如处理及时,并需要一定的干预来改善并需要一定的干预来改善并需要一定的干预来改善并需要一定的干预来改善围产儿预后的患者围产儿预后的患者围产儿预后的患者围产儿预后的患者,制定妊娠期和新生儿期的治制定妊娠期和新生儿期的治制定妊娠期和新生儿期的治制定妊娠期和新生儿期的治疗方案疗方案疗方案疗方案,与相应专科联系与相应专科联系与相应专科联系与相应专科联系,共同完成围产期的处理共同完成围产期的处理共同完成围产期的处理共同完成围产期的处理DownsDowns综合征筛查流程图综合征筛查流程图 15-20周母血清筛查周母血清筛查 Downs风险风险 Downs风险风险1/270 1/270 超声检查再次确定孕龄超声检查再次确定孕龄 孕龄不正确孕龄不正确 孕龄正确孕龄正确 超声胎龄确定后超声胎龄确定后 重新计算重新计算MOM 不做进一步检查不做进一步检查 提供产前咨询提供产前咨询 =1/270胎龄正确超声波检查、再次确定孕龄超声胎龄确定后重新计算MoM不作进一步检查羊水AFP、染色体核型分析/高分辨超声提供遗传咨询Downs风险=1/270Downs风险1/270产前筛查与临床（产前筛查与临床（2）早、中期产前筛查孕妇参与率（%）20002002 24.3%（1886/7761）20032004 81.6%（4725/5790）筛查阳性率20032004 8%，376/4725 DS的发生率20002002 1/88520032004 1/1758（早期引产干预结果），3例未接受产前筛查而出生产前筛查与临床（产前筛查与临床（2）8227例 AFP值 64例，21例胎儿发育异常2.0MOMAFP2.5MOM 112例，早产率为32%，胎儿窘迫 Apgar评分7为9.8%，双胞胎为 6.25%，自然流产为2.78%。早孕 1179例,DS高风险67例,稽留流产 21例,葡萄胎 2例。中孕 3851例,筛查出DS高风险323例,18-三体高风险14例,神经管畸形高风险23例,筛查阳性率9 1%(349/3851)。DS风险孕妇85人羊诊断为DS1例,3例未被检出。无脑儿1例,部分性葡萄胎1例,胎儿宫内发育迟缓()1例,死胎1例。其他出生缺陷2例,（脑孔脑畸形,为新生儿肛门闭锁各 1例）产前筛查与临床（产前筛查与临床（3）1140例,开放性NTD 5例(0 44%),流产18例(1 58%),死胎13例(1 14%),产前筛查与临床（产前筛查与临床（2）产前筛查1209例产前诊断279例 其中：DS高风险 100例；高龄 31例；畸形引产 7例 100例 其中羊水 85例；脐带血15例 产前筛查与临床（产前筛查与临床（2）DS高风险（100）高龄（31）畸形引产（10）46xy(7)/46xys(53)；46xde(cx E24)；46xx21pstk+；46xy,1qh+；46xy,14ps+；46xx,13p+；46xy,15p+；46xx,21pstk+；46xy,2p+；47xy+dd(22)(q13+)；46xxiav(9)(p11q13)；46xx,9qh+；47xxdel(2)(q-)+mar(1)/；46xx22pstk+；46xx22pss mar；92,3个细胞xxyy46，xx14ps+；47,xx,+18；46,xx55/92xxxx5；46xy,1qh+；46xx9qh+?46xx,15ph+;46xx,16ph+49xxx;46xx,20p+产前筛查的发展方向产前筛查的发展方向母血清母血清孕早期筛查孕早期筛查：应用PAPP-A、f-HCG结合NT厚度，阳性检出率可高达90%孕早期筛查孕早期筛查超生筛查超生指标NT厚度、鼻骨等测量联合母血清生化筛查 颈部透明带厚度 Nuchal translucency 检出率检出率Detection rate 10周时超声和血清Ultrasound versus serum 10 weeks5%假阳性假阳性 false-positives1%假阳性假阳性 false-positives