DD诊断试剂盒临床试验专项方案.doc

DD诊疗试剂盒
（CNPF法）
临床试验方案

产品名称：（DD）诊疗试剂盒
型号规格：R2（乳胶试剂）：1x4mL R1（缓冲液）： 1x15mL
稀释液：1x8ml D-二聚体标准品：1x 1 mL申请注册单位：XXXX生物技术
申请注册单位联络人：
临床试验单位：XX医院
临床试验类别：已经有同品种同意上市产品临床研究
临床试验责任人：（签字）
统计学责任人：
统计学责任人所在单位：

年 月 日
说　 明

1、 医疗器械产品在临床试验前，必需制订临床试验方案。
2、 临床试验方案由医疗机构和实施者共同设计、制订。实施者和医疗机构签署双方同意临床试验方案，并签署临床试验协议。
3、 市场上还未出现第三类植入体内或借用中医理论制成医疗器械，临床试验方案应该向医疗器械技术审评机构立案。
4、 医疗机构和实施者应该共同制订每病种临床试验例数及连续时间，以确保达成试验预期目标。
5、 临床试验类别分临床试用和临床验证。

目录
一、 临床试验背景
二、 产品机理、特点和试验范围
三、 产品适应症或功效
四、 临床试验项目内容和目标
五、 总体设计（包含成功和失败可能性分析）
六、 临床评价标准
七、 临床试验连续时间及确定理由
八、 每病种临床试验例数和理由
九、 选择对象范围（包含必需时对照组选择），选择对象数量及选择理由
十、 副作用估计及应采取方法
十一、 临床性能评价方法和统计处理方法
十二、 受试者知情同意书
十三、 各方负担职责
十四、 临床试验人员
十五、 伦理委员会意见
十六、 负担临床试验医疗机构意见
十七、 实施者意见

（DD）诊疗试剂盒
临床试验方案

一、临床试验背景
DD诊疗试剂盒为上海XX生物技术产品，DD诊疗试剂盒注册产品标准已经经过复核、含有完善产品自测汇报、现在按新颁发《体外诊疗试剂注册管理措施》需进入临床验证考评。
为了验证其临床适用性，特选择了在中国有一定影响、规模较大、临床样本起源丰富、仪器检测方法优异、操作人员技术熟练上海市交通大学医学院隶属XX医院为临床试验单位。参考中国外相关法规、标准和中国外同类产品技术特点，制订了临床试验方案
二、产品机理、特点和试验范围
1．机理
该试剂盒利用乳胶颗粒作为载体，吸附抗体后碰到待测血浆中对应抗原而发生凝聚，测定胶乳凝聚时吸光度，依据校准曲线计算D-二聚体含量。并能达成一定测试正确性和精密度试剂组合。
2．特点
液体试剂，开瓶直接使用，不需复溶，适适用于乳胶免疫比浊测定法测定D-二聚体。
3．试验范围
本产品试验范围：利用在医疗机构临床中进行人血浆中D-二聚体体外定量分析。
三、产品适应症或功效
本试剂适适用于人血浆中D-二聚体体外定量分析。
D-二聚体测定是诊疗活动性纤溶很好指标，对血栓形成性疾病如弥漫性血管内凝血（DIC）、深静脉血栓形成、脑血管疾病、肺栓塞、肝脏疾病、外科手术后、急性心梗等疾病全部相关键诊疗价值，同时D-二聚体检测还可用于溶栓药品诊疗监测指标。
四、临床试验项目内容和目标
1．目标
经过对本企业试剂盒产品性能指标进行测定和和对照组产品针对同一临床样本对比试验验证和对照产品是否等效从而验证产品在临床测定中适用性和有效性。
2．项目内容
在临床采集样本中，以临床现有同类试剂盒进行检验。要求选择样本覆盖范围应包含D-二聚体水平高、中、低三部分，病例数不得少于200例，方便对测定结果进行统计。将样本进行随机编盲。编盲后样本用（DD）诊疗试剂盒进行检测，并给出检测结果。解盲后，对各个检测结果相关性进行分析，给出统计学结果。
五、总体设计（包含成功和失败可能性分析）
1. 标本起源
本试剂盒临床检测样本为经过同类试剂盒进行检验临床采集血浆样本。
2. 所需耗材和仪器名称
可调微量加液器（ 100-1000μl量程）及对应枪头；
全自动血凝分析仪
3. 试验方案
3.1.1样本要求：空腹静脉采血，109mmol/L枸橼酸钠和全血根据1：9百分比混合均匀（1份抗凝剂＋9份全血）。以2500×g离心15分钟，用塑料移液管取出血浆，在4小时内完成试验。样本所含被测物量应尽可能分散，应包含被测物含量为正常值和异常值临床样本。
3.1.2 样本数量：依据《体外诊疗试剂临床研究技术指导标准》搜集临床血浆样本，由临床单位采取同类试剂盒进行检测，并统计检测结果，检测结果由临床单位保留。要求选择样本覆盖范围应包含D-二聚体水平高、中、低三部分，病例数不得少于200例，（其中0—1/2正常范围约占百分比20%即40例；1/2正常范围—正常范围约占百分比60%即120例；正常范围—2倍正常范围约占百分比10%即20例；2倍正常范围—线性范围约占百分比10%即20例）
3.2 对照产品要求：选择已同意上市且为现在临床普遍认为质量很好同方法或原理产品作为对照产品。同时应注明对照产品生产厂家名称、产品规格型号、注册证号、生产批号、使用期、测试原理。对比试验研究中反复测定结果仍不符样本，应采取其它方法或原理试剂再次深入验证试验，方便对临床研究结果进行分析。
3.3 编盲：将临床采集样本全部随机搁置，由临床试验单位进行样本编号。
3.4 检测前准备：负责临床试验检测人员必需熟悉评价方案；熟悉申报产品检测系统和对照系统中试剂及其检测方法特点，检测程序和仪器操作及维护程序；进行预试验。
3.5 室内质控：检测系统和对照系统全部应建立合适质控程序，应确保检测结果可靠性。
36 样本检测：依据DD诊疗试剂盒使用说明书，由临床试验单位对编盲后样本进行检测，并给出检测结果。
3.7 由临床试验单位对样本结果进行解盲、比对，对不相符样本各自进行复测；对复测仍不相符样品用其它可靠方法加以确定，对结果进行分析评价。
3.8 临床试验单位负责对检测结果进行统计和分析，并提供详实临床验证汇报。
3.9 原始数据：要求保留加样次序、校准品剂量-反应曲线、测定样品DD含量。并将两种试剂盒所测样品浓度值按测定次序对应列表（编号、对照试剂盒测定值、考评试剂盒测定值、病种确定等）。
六、临床评价标准
1． 产品性能
产品性能测定结果应达成下述要求：依据本企业DD）诊疗试剂盒（乳胶免疫比浊法）说明书和仪器操作说明书设定参数。
1.1 正确性
1.1.1 试剂正确性:用已同意上市D-二聚体质控血浆进行三次平行测量测定，取均值。均值在质控血浆许可偏差范围之内。
1.1.2 校准品正确性:用已同意上市D-二聚体试剂盒对校准品进行三次平行测量测定，取均值。均值和校准品标定值不正确度小于10%。
1.2 反复性
1.2.1 试剂批内不精密度:用本企业同一批号试剂对高、中、低值三个样本分别进行反复测定20次，计算变异系数CV，高、中、低值CV不得大于10%（n=20）。变异系数CV计算公式：
CV批内（%）= ×100%
式中：

Xi— 样本中被测物浓度测定值；
X — 测定结果平均值；
i — 1，2，3，……，n;
n — 反复测定次数。
1.2.2 校准品瓶内不精密度:用本企业配套试剂对本企业一瓶校准品进行反复测定10次，计算变异系数CV，CV不得大于10%（n=10）。变异系数CV计算公式：
CV瓶内（%）= ×100%
1.2.3 试剂批间不精密度:用本企业三批试剂分别对试剂盒中校准品反复进行10次测量，计算其批间变异系数CV，CV不得大于15%。变异系数CV计算公式：
计算按公式（2）
CV批间 （%） = （s批间 / X总 ）×100% ……（1）
其中s批间按公式（3）
s批间2 （%）= s总2 - s批内2 ……（2）
1.2.4 校准品批内不精密度:用本企业配套试剂对本企业同一批中校准品进行反复测定10次，计算变异系数CV，CV不得大于10%（n=10）。变异系数CV计算公式。
CV批内（%）= ×100%
1.3 线性范围:本企业D-二聚体测定试剂盒（自动胶乳增强免疫测定法）线性范围为50μg/L~5000μg/L，相关系数γ≥0.95。操作方法：将高值临床样本（或校准品）用生理盐水进行倍比稀释，取五个梯度浓度，每个浓度反复测定3次取平均值，计算稀释百分比和对应测定浓度均值进行线性回归分析，计算相关系数γ。相关系数γ计算公式：（经过Excel软件中插入函数CORREL也可求出相关系数）

r=
式中：
—— 测定管溶液浓度均值；
—— 和测定管溶液浓度相对应稀释百分比；
i —— 1,2，3，……，n；
n —— 测定样本数。
2． 对比试验统计分析
配对t检验统计分析得出P＞0.05；线性相关分析得出r＞0.95 P＜0.001 。统计出两种产品检测结果没有统计学差异且显著性相关。
七、临床试验连续时间及确定理由
本品最终是在临床上测定样本并给出相关测定结果，从而作为疾病诊疗辅助方法，所以临床验证最关键是大量、含有统计学意义临床样本测试和对比，测定样本平均时间比较短，通常10分钟一个。但搜集样本3周，试验1周，估计整个试验需要4周。
八、每病种临床试验例数及确定理由
依据国家对体外诊疗试剂临床研究技术指导标准，DD诊疗试剂为第二类医疗器械产品，临床研究总样本数最少为200例。我们确定2家三甲医疗卫生单位。每家样本数为200例，总计400例。
九、选择对象范围（包含必需时对照组选择），选择对象数量及选择理由
临床血浆样本，均为医院同期门诊及住院病人样本，选择这些样本是因为这些项目就是利用到这些就诊病人身上，所以很有代表性。D-二聚体阳性率为____%，D-二聚体含量测定，可将原发纤溶亢进检出率提升至_____%以上
十、副作用估计及应采取方法
1．DD试剂盒为体外诊疗试剂，不会对受试者产生不良作用。
2．本产品验证临床样本是人血浆，对试验人员隐含一些病毒感染可能性，所以本试验应由受过训练操作人员严格根据说明书要求来操作。严格实施医学检验操作规程，可完全避免危险发生。
十一、临床性能评价方法和统计处理方法
11.1偏倚估量数据分析
作图
（1）试验系统每次测定值和相对应对照系统每次测定值作散布图；
以上以试验系统作Y轴，对照系统作X轴，作散布图。
（2）试验系统和对照系统每次测定值之差和对应对照系统均值作图(中心水平线为零)。
11.2目测线性，计算相关系数
目测线性，非线性段可截去；如线性范围太短，则停止评价。对线性段作相关分析，要求r>0.975，如r<0.975， 应扩大样本量以扩大数据范围。
11.3建立回归方程并分析
计算a值及b值,列出线性回归方程式。
Y=a+bX----------------------------（3）
按下列方程式计算平均偏倚B及试验系统和对照系统测定值差值标准差SD。
B=Σ(Yi-Xi)/N-----------------------(4)
----------------(5)
(其中B是合适浓度范围内估量预期(平均) 偏倚； X为对照系统测定值；Y为试验系统测定值；SD为两系统测定值差值标准差)
计算医学决定水平(Xc) 处预期偏倚估量值()及其95%区间。
-----------------------(6)
-----------(7)
11.4结果判定和解释:
将医学决定水平预期偏倚可信区间和许可误差限值相比较(许可误差推荐为小于或等于1/2CLIA88或室间质评可接收范围)。预期偏倚可信区间小于要求许可误差限值,试验系统可被接收；预期偏倚可信区间大于要求许可误差限值, 试验系统不被接收。
11.5 统计学分析
试验系统和对照系统之间结果作配对t检验。如t检验有显著差异则二者有系统误差，需要深入分析原因（可能和参考区间相关）必需时需要重新设计临床试验方案。
11.6一致性数据分析
可按下表进行统计分析试验系统和对照系统一致性：
表1. 配对计数资料统计表

对照系统
阳性 阴性
合 计
试验 阳性
系统 阴性
a b
c d
a+b
c+d
合 计
a+c b+d
a+b+c+d
对上述基数资料进行Kappa一致性分析，Kappa系数>0.8，为高度一致，认为两系统等效； 0.4定试剂盒（乳胶免疫比浊法）属于体外诊疗试剂，在临床试验中不需要和患者直接接触，不向病人提供检测汇报，且试验结果只用于对比研究，不作为辅助诊疗依据，不会给受试者带来任何风险，所以“知情同意书”这项内容能够省略。

十三、各方负担责任
实施者职责：
　　（一）依法选择医疗机构；
　　（二）向医疗机构提供《医疗器械临床试验须知》；
　　（三）和医疗机构共同设计、制订医疗器械临床试验方案，签署双方同意医疗器械 临床试验方案及协议；
　　（四）向医疗机构无偿提供受试产品；
　　（五）对医疗器械临床试验人员进行培训；
医疗器械临床试验人员应该含有以下条件：
　　（一）含有负担该项临床试验专业专长、资格和能力；
（二）熟悉实施者所提供和临床试验相关资料和文件。
（三）负责医疗器械临床试验医疗机构应该确定主持临床试验专业技术人员作为临床试验责任人。临床试验责任人应该含有主治医师以上职称。
　负责医疗器械临床试验医疗机构及临床试验人员职责：
　　（一）应该熟悉实施者提供相关资料，并熟悉受试产品使用；
　　（二）和实施者共同设计、制订临床试验方案，双方签署临床试验方案及协议；
　　（三）如实向受试者说明受试产品具体情况，临床试验实施前，必需给受试者充足时间考虑是否参与临床试验；
　　（四）如实统计受试产品副作用及不良事件，并分析原因；发生不良事件及严重副作用应该如实、立即分别向受理该医疗器械注册申请省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局汇报；发生严重副作用，应该在二十四小时内汇报；
　　（五）在发生副作用时，临床试验人员应该立即做出临床判定，采取方法，保护受试者利益；必需时，伦理委员会有权立即中止临床试验；
　　（六）临床试验中止，应该通知受试者、实施者、伦理委员会和受理该医疗器械注册申请省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，并说明理由；
　　（七）提出临床试验汇报，并对汇报正确性及可靠性负责；
　　（八）对实施者提供资料负有保密义务。

十四、临床试验人员
临床试验人员
职务
职称
所在科室
署名

检验科

检验科

检验科

十五、伦理委员会意见：

（盖章）年 月 日

十六、负担临床试验医疗机构意见：

（盖章）年 月 日

十七、实施者意见

（盖章）年 月 日