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硝酸硝酸酯类药物和麝香保心丸在物和麝香保心丸在稳定性心定性心绞痛控制中的合理使用痛控制中的合理使用上海和黄药业市场部 1慢性慢性稳定性心定性心绞痛痛诊断治断治疗指南指南明确指出：明确指出：慢性稳定性心绞痛的用药目的缓解临床症状减轻症状和缺血发作 改善生活质量降低心血管事件预防心梗和猝死 改善生存,延长生命中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志，2007年3月16日正式发布2缓解症状解症状药物的物的评价价受体阻滞剂证据水平B钙离子拮抗剂证据水平B硝酸酯类证据水平B证据水平据水平B B：资料来源于料来源于单项随机随机临床床试验或多或多项非随机非随机试验。3硝酸甘油百年硝酸甘油百年历程程1846年 意大利化学家 Sobrebro发明了硝酸甘油1867年 诺贝尔发明了安全使用硝酸甘油的方法1867年 Brunton发现亚硝酸戊酯的物质，可缓解心绞痛1879年 Murrell将硝酸甘油稀释后作为心绞痛的治疗药1977年 Ferid Murad 证实硝酸甘油产生NO扩张血管1980年 R.F.Furchgott 发现EDRF1986年 Moncada提出证据证明：EDRFNO1999年 柏林“硝酸酯-120年”大会，纪念临床应用120周年最古老的心血管药物之一419981998年年诺贝尔生理学或医学生理学或医学奖一氧化氮是如何作一氧化氮是如何作为一种信号分子而一种信号分子而发挥作用的作用的纽约纽约州立大学州立大学卫卫生科学中心生科学中心 Robert FurchgottRobert Furchgott得克得克萨萨斯大学医学院斯大学医学院 Ferid MuradFerid Murad加利福尼加利福尼亚亚大学大学 Louis IgnarroLouis Ignarro5veins(capacitance)Arteries(conductance)Arterioles(resistance)Baseline Nitrate dose硝酸硝酸酯的血管活性的血管活性6硝酸硝酸酯抗心抗心绞痛及其他作用痛及其他作用扩张冠状冠状动脉脉降低心降低心脏前、后前、后负荷荷使血流向心内膜的易使血流向心内膜的易损区重新分布区重新分布改善心室重构改善心室重构抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制白抑制白细胞黏附于血管内皮胞黏附于血管内皮Niemeyer M.G.et al:120 years of Nitrate Therapy,2000,907硝酸甘油不良反硝酸甘油不良反应头痛，面色潮痛，面色潮红低血低血压/心率反射性加快心率反射性加快正正铁（高（高铁）血）血红蛋白血症蛋白血症血小板减少症血小板减少症8临床的担心，疑床的担心，疑虑？?9是否存在是否存在“滥用用”对非冠心病的胸痛、胸闷患者静点硝酸酯；血压正常的“胸闷”患者,口服硝酸酯会偶见低血压或剧烈头痛,但临床医师不太注意这一不良反应的重要性;已无心肌缺血发作,如冠脉介入或搭桥术后、心肌梗死但已无心肌缺血症候等,仍然长期口服硝酸酯;对同一患者用药不断加量,或更改剂型;静滴硝酸酯外还口服5-单硝酸普通剂型加缓释剂型,此外还临时舌下含服硝酸甘油。首都医科大学附属北京友谊医院 顾复生 中国医学论坛报2007-10-1110临床使用中的床使用中的问题短期不良反应安全性（禁忌症）对症治疗？凡有“胸闷胸痛”就硝酸甘油给药方法长期是否按医嘱耐药问题对心肌损伤的负面作用对预后的影响11禁忌症合并用药耐药潜在损伤/远期预后硝酸硝酸酯类临床的三个关注床的三个关注12禁忌症和合并用禁忌症和合并用药低血压早期心肌梗死伴严重低血压及心动过速；急性循环衰竭；梗阻性肥厚型心肌病；缩窄性心包炎、心包填塞；严重贫血；青光眼；脑出血或头颅外伤；颅内压增高；西地那非合用13药物合用（例）物合用（例）仅11.25%受调查者知道万艾可合用禁忌(包括硝酸甘油、消心痛)4150岁男性，万艾可使用者占30.63%生命时报关于万艾可使用状况的网络调查，2009年4月14患者教育患者教育是否能按医嘱服用？是否了解合并用药的禁忌？16耐耐药反反应早在1898年，Laws即提出了硝酸酯耐药的概念。耐药反应使其临床价值受到限制。主要学说：巯基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节；NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者）17耐耐药的的诊断断临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果；通过运动试验评价；血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）18防止耐防止耐药的措施？的措施？间歇给药偏时给药联合用药 19间歇歇给药-1-1“低硝酸酯间期”，“零硝酸酯间期”-8小时在间歇期后，内皮细胞和平滑肌细胞通常可恢复对硝酸酯的反应。间歇期取决于药物的半衰期硝酸甘油需大于812h；消心痛需大于1214h。20间歇歇给药-2-2必要时给药稳定性心绞痛体力活动前临时预防性服用硝酸酯，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时不用硝酸酯类药，以避免耐药产生。21偏偏时给药早8点和下午2点服药，用药时间偏在24小时的前8小时内，后16小时不用药，因此后8小时浓度降低，产生8小时的无硝酸酯间期。如静脉输液，要避免24小时连续，只输15-16小时，使内皮细胞和平滑肌细胞有休息恢复的时间。贴膜，贴16小时，后面8个小时需摘下。22 偏偏时给药偏白天的偏白天的8小小时20:000:004:008:0012:0024h16:004:00无硝酸酯间期23“零点零点现象象”-1-1在严重不稳定性心绞痛时，采用间歇给药法或偏心给药法时，在深夜或凌晨时，体内药浓度降低至最低水平，易发生心绞痛，这种现象即所谓的“零点现象”或“反跳现象”。24THANK YOUSUCCESS2024/5/26 周日25.“零点零点现象象”-2-2为避免“零点现象”可采用逐渐增量法，即早、中、晚分别给予消心痛5毫克、10毫克、15毫克，可避免耐药和零点现象。也可采用偏心给药法，并在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药，既可避免硝酸酯耐药，又可避免零点现象的发生。26联合用合用药卡托普利：补充巯基，减少血管紧张素的作用。-受体阻滞剂：肾上腺素能拮抗；抑制神经内分泌激活。自由基清除剂、叶酸：减少一氧化氮灭活，卡维地洛：除具有肾上腺素能拮抗作用外，还具有抗氧化及清除自由基作用。中成药27硝酸硝酸酯类的潜在心肌的潜在心肌损伤在短期内具有减轻再灌注损伤，心肌保护作用。长期、大量使用，胞浆内的超氧阴离子O2-和NO反应可生成有害的过氧亚硝酸阴离子ONOO-，增加体内ONOO-的含量。过量硝酸酯可耗竭平滑肌细胞形成NO必需的巯基,从而影响平滑肌舒张功能,影响心肌供血动脉粥样硬化斑块不稳定特别是产生耐受后,损伤更加严重28心肌保心肌保护/心肌心肌损伤的平衡的平衡短期适量对症长期过量耐受 保保护损伤29硝酸硝酸酯长期治期治疗不能不能显著改善冠心病著改善冠心病预后后J Am Coll Cardiol,2004;44:632-634 支持支持19881988年年YusufYusuf等等.荟萃分析萃分析死亡率降低死亡率降低35%.35%.GISSI-3GISSI-3亚组分析分析7070岁老老人和人和妇女死亡率降低女死亡率降低 不支持不支持GISSI-3GISSI-3ISIS-4ISIS-4死亡率降低无死亡率降低无统计学意学意义7700077000例例30MetaMeta分析分析51项随机临床研究：稳定性心绞痛患者长期服用硝酸盐有利于预防心绞痛发生，改善运动能力，但或无法改善生活质量，51.6%服用硝酸盐的患者出现头痛症状。间歇和连续治疗可显著增加运动持续时间（分别增加31秒和53秒），并显著降低患者的每周突发心绞痛次数（分别降低1.5次和2.89次）。在连续疗法中小剂量硝酸盐可更有效地改善运动能力（运动持续时间增加21秒）；而在间歇疗法大剂量硝酸盐更有效。间歇用药可能产生零时效应。2010，6月17日国际心脏病学杂志（Int J Cardiol）311991年的ISIS-4随机开放试验,58050急性心肌梗死后患者分为三组，分别使用药物：开搏通、单硝酸异山梨酯、Mg治疗。观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为1年。结果:阴性，未能证明单硝酸异山梨酯及Mg对预后有影响，为中性结果。循循证医学医学评价价-1-1321992年的GISSI-3随机开放试验入选18995名急性心肌梗死后患者分三组，分别使用药物：赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂。治疗6周并随访6月。观察预后终点：生存率及左心室功能。结果：阴性，未能证明硝酸甘油对预后有影响。循循证医学医学评价价-2-233Nakamura等的“国际多中心心肌缺血前瞻性观察”,1042名心肌缺血患者，提示长期使用长效硝酸酯增加死亡风险。Ishikawa等，随机化开放研究，1002名患者硝酸酯类长期作用研究，可能有害。循循证医学医学评价价-3-334在慢性在慢性稳定性心定性心绞痛治痛治疗指南中的价指南中的价值硝硝酸酸酯类药为内内皮皮依依赖性性血血管管扩张剂，能能减减少少心心肌肌需需氧氧和和改善心肌灌注，从而改善心改善心肌灌注，从而改善心绞痛症状。痛症状。硝硝酸酸酯类药会会反反射射性性增增加加交交感感神神经张力力使使心心率率加加快快。因因此此常常联合合治治疗慢慢性性稳定定性性心心绞痛痛。联合合用用药的的抗抗心心绞痛痛作作用用优于于单独用独用药。35祖国医学祖国医学对冠心病的冠心病的认识黄帝内经：心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩甲间痛，两臂内痛”（心绞痛）“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”（心肌梗死）太平惠民和剂局方：代表药：苏合香丸卒发心痛是由寒凝心脉所致，芳香温通之剂，可以温经散寒，芳香透窍，故有迅速温寒止痛之效36苏合香丸合香丸宋代太平惠民和剂局方古方1313味味药冠心冠心苏合丸合丸1974年朱砂（含硫化汞）朱砂（含硫化汞）青木香（含青木香（含马兜兜铃酸）酸）苏冰滴丸冰滴丸1976年冰片含量高冰片含量高1979年价格高价格高药丸大丸大人参人参苏合香丸合香丸麝香保心丸麝香保心丸1981-至今2.85mm2.85mm微粒丸微粒丸1994,1994,运运动平板平板试验、消心痛消心痛对照照证实麝香麝香保心丸保心丸疗效效1995,1995,明确麝香保心丸明确麝香保心丸的内皮保的内皮保护作用作用1998,1998,明确明确扩张冠脉、冠脉、减少心梗面减少心梗面积和心室和心室重构作用重构作用2002,2002,被被证实为第一个第一个促促进治治疗性血管新生性血管新生的中成的中成药麝香保心丸的麝香保心丸的历史沿革史沿革900900多年前，世界上第一部多年前，世界上第一部药典典太平惠民和太平惠民和剂局方局方即确立了芳香温通法的地位。即确立了芳香温通法的地位。2010,2010,多中心双盲多中心双盲对照照研究研究项目启目启动国家基本国家基本药物物国家基本医国家基本医疗保保险甲甲类中国中国驰名商名商标国家中国家中药保密品种保密品种国家十一五科技支撑国家十一五科技支撑计划划国家重大新国家重大新药创制制专项3738MetaMeta分析：有效治分析：有效治疗心心绞痛痛39运运动平板平板实验：提高心肌耐缺氧能力：提高心肌耐缺氧能力金椿等上海医金椿等上海医药1995 1995 年第年第1111期期总运运动时间运运动至心至心绞痛痛发作作时间运运动至至ST段段压低低1mm时间运运动终点至点至 ST段回复段回复时间P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05王受益,戴瑞鸿,金椿.麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的临床观察.中国中西医结合杂志,1996,16(12):717-720硝酸硝酸酯类对照研究照研究P0.05P0.0541头痛不良反痛不良反应更少更少与硝酸异山梨酯相比，副作用更小SFDA不良反应中心监测，上市以来未见严重不良反应%资料来源：中国中西医结合杂志 1996 年第16卷第12期 P717-780P0.05P0.05P0.0542减少心减少心绞痛再痛再发朱慧，罗心平等 麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价，中国中西医结合杂志2010，843“中中药制制剂也可救心也可救心”硝酸酯类麝香保心丸缓解症状无统计学差异不良反应头痛、面色潮红、心率反射性加快和低血压 含服偶有舌麻感，偶见胃肠道不适禁忌症低血压、心瓣膜病或肥厚型梗阻性心肌病 孕妇禁用其他药物耐受、药物失效未见远期预后+2009,中国医学论坛报44麝香保心丸麝香保心丸缓解心解心绞痛痛禁忌症少，病史不明的情况不良反应较少-无低血压，头痛药物稳定性，无需特殊条件保存在患者对硝酸酯类药物禁忌、担心出现低血压、或不能耐受其副反应时，可使用麝香保心丸缓解心绞痛症状。45与硝酸与硝酸酯类联合的策略合的策略慢性稳定性心绞痛运动前的预防“零时现象”中的使用减少硝酸酯用量，减少不良反应防治硝酸酯类耐药性产生46超越症状超越症状缓解解血管长期保护，改善预后血管新生作用，促进自身代偿47谢 谢！48THANK YOUSUCCESS2024/5/26 周日49.