药用包装材料质量统一标准.doc

ISO 15378：原则中文版内容 国际原则化组织/第76技术委员会(IS0/TC76)于制定了1S0 15378国际原则草案(Draft of interrfational standard，D1S)，标题是：药物初包装材料ISO 9001:应用专用规定，包括生产质量管理规范(GMP) 。，形成了借鉴ISO 9001:质量体系药用包装材料质量原则ISO 15378 ：草稿。这个国际原则制定阐明了国际社会对药包材生产公司实行质量管理注重。此处择其要简介其重要内容(略去有些内容可参见ISO 9001：原则) (一)引言引言某些涉及:总则;过程办法;与ISO 9004关系;与其她管理体系相容性。0.1总则本原则把GMP原理和QMS质量管理体系规定规定应用于药物初包装材料。由于初包装材料与药物直接接触，组织(公司)对初包装材料生产和质量控制中领略GMI原理对于患者使用药物时安全性是非常重要。药用包装材料应用GMP应能保证这些材料满足制药工业需求。 采用QMS应当是组织一项战略性决策。一种组织QMS设计和实行受各种需求、详细目的、所提供产品、所采用过程以及该组织规模和构造影响。.ISO 15378重要目是规定协商初包装材料规定。它涉及某些初包装材料专用规定，这些规定出自药物生产、控制等生产质量管理规范。0.2过程办法 本原则勉励在建立、实行QMS以及改进其有效性时采用过程办法，通过满足顾客规定，增强顾客满意。 过程办法在QMS中应用时，强调如下方面重要性： (1)理解并满足规定; (2)需要从增值角度考虑过程; (3)获得过程业绩和有效性成果; (4)基于客观测量，持续改进过程。 ISO 15378引用了以过程为基本QMS模式图，展示了关于过程联系(可参见ISO 9001:)。 此外，称之为“PDCA”(Plan筹划，D0执行，Check检查，Action解决)办法可合用于所有过程。0.3与ISO 9004关系 ISO 9001与ISO 9004为一对协调一致QMS原则，它们相对补充，但也可单独使用。ISO 9001规定了QMS规定，可供组织内部使用，也可用于认证或合同目。在满足顾客规定方面，ISO _9001，所关注是QMS有效性。 与ISO 9001相比，ISO 9004为QMS更宽范畴目的提供了指南。除了有效性，该原则还特别关注持续改进组织总体业绩与效率。对于最高管理者但愿通过追求业绩持续改进而超越ISO 9001规定那些组织，ISO 9004推荐了指南。然而，用于认证或合同不是ISO9004目。 0.4与其她管理体系相容性 ISO 15378涉及了IS09001：所有内容，并增长了初包装材料专用规定，这些专用规定是出自相应药物生产与控制生产质量管理规范。 为了使用者利益，本原则(此处指ISO 9001)与ISO 14001：互相趋近，以增强两类原则相容性。 本原则可使组织可以将自身QMS与有关管理体系如EMS(环境管理体系)、OHSMS(职业健康安全管理体系)等规定结合或整合。 (二)正文某些1.范畴1 .1总则 本原则为需要证明其有能力提供持续满足顾客规定，涉及法规规定和初包装材料原则规定组织规定了药物初包装材料QMS规定。 本原则多次浮现“恰当时”这个术语。当一项规定被此术语限定期，即以为是恰当，除非组织能以文献形式证明其不恰当。如果一项规定对如下两点都是必须，则以为该项规定“恰当”：初包装材料满足所规定规定;和(或)组织实行纠正办法。1.2应用 1S0 15378是一种药物初包装材料应用原则。该原则也合用于第三方对此类产品认证。2.规范性引用文献 ISO 9000:质量管理体系基本和术语 ISO 9001:质量管理体系规定ISO 14644-1:1999干净室及有关控制环境第1某些：空气干净度分类3.术语和定义 ISO 15378原则共收载了62个术语和定义。4.质量管理体系4.1总规定 组织应按本原则规定建立质量管理体系，形成文献，加以实行和保持，并持续改进其有效性。 组织应： (I)辨认QMS所需过程及其在组织中应用; (2)拟定这些过程顺序和互相作用; (3)拟定为保证这些过程有效运营和控制所需准则和办法; (4)保证可以获得必要资源和信息，以支持这些过程运营和对这些过程监视;_ (5)监视、测量和分析这些过程; (6)实行必要办法，以实现对这些过程策划成果和对这些过程持续改进; 组织应按本原则规定管理这些过程。-4.2文献规定4.2.1总则4.2.1.1组织总方针、目和确认办法应形成文献。4:2.1.2在本原则规定一项规定、限度、活动或详细安排中浮现了“形成文献”时，应是加以实行和保持。”4.2.2质量手册4.2.2.1组织应明确规定本原则合用于其经营过程限度。4.2.2.2质量手册应表白QMS中所用文献构造。4.2.3文献控制4.2.3.1组织应保证对文献更改进行评审并得到原负责批准人员批准，或由另一种理解关于背景状况指定负责人批准。4.2.3:2组织应规定至少于份作废控制文献副本应保存期限。4:2.3.3如果在文献上使用电子订立，其订立应得到控制，使其与手订立具备同等安全水平。4.2.4记录控制4.2.4.1电子记录应按对文献规定进行控制。4.2.4.2记录填写应清晰，不能被擦除、并在进行活动后直接进行(依次进行)，并由填写人订立日期和签名。对填写内容修改应订立日期和签名，恰当时做出解释。并使原填写仍可辨认。4.2.4.3组织应规定批放行必要进行双检质量核心过程及其参数，如果第一种检查是由电气设备进行，这应当明确规定出来。4.2.4.4制造过程和控制过程中每一种被辨认质量核心阶段及其参数应进行双检。4.2.4.5对每批初包装材料，组织应建立并保持提供可追溯性记录并辨认产量和批准分布量。4.2.4.6组织应对批文献中需要验证和批准参数进行规定。4.2.4.7应对批文献进行验证和批准。4.2.4.8所有生产、控制、检查、.分布和调查记录应至少保持生产日期后5年或按顾客合同，或至少保持到由生产厂明示药物包装材料有效期后1年。除非与顾客另有合同。4.2.4.9组织应规定考虑了加工日期生产日期。(注:初包装材料记录也许需要保持到顾客规定药物贮存寿命结束。)5.管理职责5.1管理承诺最高管理者应通过如下活动，对其建立QMS并持续改进其有效性承诺提供证据: (1)向组织传达满足顾客和法律法规规定重要性; (2)制定质量方针; (3)保证质量目的制定;一种 (4)进行管理评审; (5)保证资源获得。，. 5 .2以顾客为关注焦点组织应容许顾客或其代表进行审核，评审其QMS(注:顾客对 组织核心规定是适当设施、有能力并经培训人员、一保证产品 完好生产过程和避免交叉污染。)5.3质量方针组织质量方针应涉及如下承诺: (1)本原则合用于其经营过程限度; (2)保证产品完好性; (3)避免任何污染风险、任何错误和任何混淆; (4)建立并保持卫生和环境控制; (5)更改控制系统。5.4策划5.4.I质量目的5.4.2质量管理体系策划5.5职责、权限与沟通5.5.1职责和权限5.5.1.1组织应保持现任负责人员签名记录。.(注:建议有检查过程或双检过程、过程电控制等所有人员签字或使用者辨认清单。)5.5.1.2负责考虑质量核心质量部门应有独立于生产之外进行考虑权限。5.5.2管理者代表最高管理者应指定二名管理者，一无论该成员在其她方面职责如何，应具备如下方面职责和权限:(1)保证QMS所需过程得到建立、实行和保持； (2)向最高管理者报告QMS业绩和任何改进需求； (3)保证在整个组织内提高满足顾客规定意识。5.5.3内部沟通.5.5.3.1本原则GMP和法律法规规定应与各级适当组织进行沟通。5.5.3.2质量核心状况应按照二个形成文献程序定期向最高管理者报告。(注:沟通过程涉及质量方针沟通、管理评审沟通、内部质量审核成果沟通和纠正与防止办法沟通。)5.6管理评审(请参见150 9001:)5.6.1总则5.6.2评审输人5.6.3评审输出6.资源管理6.1资源提供 组织应拟定并提供如下方面所需资源:(1)实行、保持QMS并持续改进其有效性;(2)通过满足顾客规定，增强顾客满意。6.2人力资源6.2.1总则 基于恰当教诲、培训、技能和经验，从事影响产品质量工作人员应是可以胜任。6.2.2能力、意识和培训 组织应: (1)拟定从事影响产品质量工作人员所必要能力; (2)提供培训或采用其她办法以满足这些需求;(3)评价所采用办法有效性; (4)保证员工结识到所从事活动有关性和重要性，以及如何为实现质量目的作出贡献； (5)保持教诲、培训、技能和经验恰当记录。6.2.2.1应定期进行恰当培训，涉及理解七 (1) GMP; (2)污染和交叉污染风险; (3)产品被污染后对于最后使用者(患者)潜在危害; (4)规定程序任何偏离对顾客产品质量影响; 应在规定期间间隔进行恰当再培训。6.2.2.2暂时性人员也应得到培训或处在已培训人员监督之下。聘任顾问时，应保持顾问鉴定记录及其所提供服务类型。6.2.3维护活动6.2.3.1当某些维护活动或缺少这种维护会影响产品质量时，组织应对这种维护活动(如，生产过程、系统和设备)建立形成文献规定。6.2.3.2应保持这些维护记录。6.2.3.3组织应保证按GMP对基本设施进行管理、操作、清洁和保 持，以避免产品污染(涉及微粒物质及适当微生物控制)。应对也许会影响初包装材料质量电脑系统操作、维护和安全进行充分控制。6.2.3.4应保持质量核心设备及其安装成套技术文献。5.2.4公用设施6.2.4.1应评估所有公用设施(如空气、气体和蒸汽)对初包装材料质量潜在影响和任何有关风险。5.2.4.2在必要使污染为最小状况下，应提供适当通风和排放系统。应特别注意再循环系统。6.2.4.3如果水直接与初包装材料或其原材料接触，或用于清洗与产品接触设备，应规定并且控制其质量。6.3基本设施(请参见1S0 9001:) 应实行并保持一种有效、形成文献昆虫控制程序。6.4工作环境 组织应拟定并管理为达到产品符合规定所需工作环境。6.4.1应采用下列规定: (1)如果人员与初包装材料之间有接触，或工作环境会对初包装材料导致不良影响，组织应建立形成文献卫生、清洁和人员着衣规定。 (2)如果工作环境条件会对初包装材料质量有不良影响，组织应建立形成文献工作环境条件规定和形成文献程序或监视和控制这些工作环境条件作业指引书。 (3)如恰当，应建立详细条件并形成文献，控制已受到污染或也许受到污染初包装材料，以防止其她初包装材料、工作环境或人员受到污染。6.4.2干净室(区)应按I50 14644-1进行分级，且应按ISO 14644-2或等同原则进行监视(操作)。6.4.3组擎扬女拟定也许导致初包装制眯斗受到污染风险并加以控制，如:(1)人员卫生和健康； (2)人员着衣、饰物(涉及纹身);- (3)抽烟、饮食、嚼食和人员服药; (4)废品解决和销毁。7.产品实现(请参见ISO 9001:)7.1产品实现策划7.1.1产口实现策划应考虑初包装材料持续加工需求。策划还应考虑取样和留样需要。7.1.2组织应建立整个产品实现过程中风险管理形成文献需求。应保持风险管理所形成记录。7.2与顾额关于过程（请参见ISO 9001：）7.2.1与产品关于规定拟定7.2.2与产品关于规定评审、7.2.3顾客沟通7.2.3.1组织应建立并保持一种形成文献反馈体系，以便以潜在和实际质量问题提供预警，并且便于顾客输人到纠正办法体系中去。7.2.3.2当顾客规定期，组织与顾客协商更改在批准之前需得到顾客书面批准，还是只需向其告示更改过程应得到顾客批准。7.3设计和开发7.3.1设计和开发策划组织应有形成文献设计和开发程序。其中涉及风险评估、GMP有关方面考虑以及任何也许影响顾客和最后病人潜在风险。7.3.2设计和开发输人7.3.3设计和开发输出7.3.4设计和开发评审7.3.5设计和开发验证7.3.6设计和开发确认7.3.7设计和开发更改控制7.4采购7.4.1采购过程7.4.1.1组织应在使用如下材料之前，对其供方进行批准： (1) 原材料 (2)质量核心加工助剂帝 (3)干净室内使用包装材料7.4.1.2所有会影响产品质量外部承包服务(涉及发源、实验室服务、灭菌、校准服务和资格证明服务、维护、清洁、卫生、昆虫控制和垃圾承包人)应根据所具有风险得到控制。7.4.1.3对生产和控制初包装材料征询顾问应被以为是供方。7.4.1.4质量核心材料和服务供方应得到质量部门或质量部门指定人员批准。7.4.1.5组织在质量核心活动中使用实验室应符合本国际原则有关规定。7.4.1.6如果采用外包进行灭菌，组织应保证其过程符合7.5.1和7.5.2规定。7.4.1.7质量核心原材料来源更改应得到控制。7.4.2采购信息 采购信息应表述拟采购产品，恰当时涉及: (1)产品、程序、过程和设备批准规定; (2)人员资格规定; . (3)质量管理体系规定。 与供方沟通前，组织应保证所规定采购规定是充分与适当。 根据所需可追溯限度，组织应保持有关采购信息，即文献和记录。7.4.3采购产品验证7.4.3.1购进材料在得到批准放行使用之前，应是物理上或是管理上材料平衡。7.4.3.2应保持验证记录。7.4.3.3取样活动应按取样办法，用设计成避免污染程序、设施和设备来进行。7 .5生产和服务提供7.5.1生产和服务提供控制 组织应策划并在受控条件下进行生产和服务提供。 合用时，受控条件应涉及: (1获得表述产品特性信息; (2)必要时，获得作业指引书; (3)使用适当设备; (4获得和使用监视和测量装置; (5)实行监视和测量; (6)放行、交付和交付后活动实行; (7)对一项控制程序变化应描述管理变化方式; (8)应对标志、标签和包装操作予以特别关注，从而提供有效控制和仿止出错; (9)应规定管理过程偏离形成文献程序;应记录质量核心偏离。7.5.1.1产品干净度和污染控制7.5.1.1.1组织应建立并保持形成文献初包装材料干净度规定和防止设备或产品污染程序。7.5.1.1.2干净区内或控制区所有生产过程，涉及环境控制、生产、过程中控制和初包装材料包装应符合规定区域条件和操作指标。干净室应有气闸。7.5.1.1.3在受控环境条件中生产过程应由顾客和组织协商。7.5.1.1.4下列状况下组织应对初包装材料建立形成文献规定: (1)当时包装材料灭菌前和(或)使用前由组织清洗时; (2)当时包装材料是非无菌供应，使用中干净度又很重要时补 (3)当制造中过程媒介从产品上需要被除去时。7.5.1.1.5贮存容器及其所属歧管，装线和卸线应得到标记。7.5.1.1.5对大容量容器(筒)装卸之前应特别予以注意(如标记、完好性和清洁度)。7.5.1.1.7应建立书面初包装材料制造用设备清洁程序。清洁设备记录对于初包装材料生产很核心，应予支持。7.5.1.1.8设备应按所装物品和清洁状态进行标记。7.5.1.1.9在有些材料(如玻璃、铝、纸)生产中材料容许混合或被返工。应规定返工参数并与顾客协商。7.5.1.1.10除非顾客批准，初包装材料中应不使用重新粉碎再使用热塑性废料。7.S.I.1.lI应在各包装操作之间有一种包装和标签设施清场检查，以便全面清除下一操作中不需要材料和文献。应对清场活动进行记录。7.5.1.2无菌初包装材料特殊规定组织应对每个灭菌批所用灭菌过程过程参数保持记录。灭菌记录应可追溯到每个批或初包装材料。7.5.2生产和服务提供过程确认(请参见ISO 9001:)7.5.2.1组织应辨认其操作中质量核心过程，即那些对初包装材料质量有影响过程。当过程输出成果无法由后续监视或测量进行验证时，该类过程控制应通过确认进行证明并形成文献。7.5.2.2应通过风险评估拟定质量核心过程以及控制这些过程所必要进行确认工作限度。应针对产品质量特性进行风险分析。7.5.2.3初包装材料生产和实验所用技术体系(如机器、生产线、构造生产组件等)应按照形成文献风险评估进行鉴定。7.5.2.4当设施、设备和过程有较大变化会影响产品质量时，应进行确认和鉴定。 注:确认过程变化控制是组织变化控制方针构成某些。7.5.2.5恰当时，应按照与顾客合同对一种独立产品进行确认。7.5.2.6应对测定质量核心原材料、中间过程中产品或最后产品可接受性所用实验设备进行校准，恰当时，还应对其进行鉴定实验。7.5.2.7应记录确认成果(见4.24)。应保持确认记录直到设备、过程和.(或)产品整个寿命期后2年，或与顾客协商期限。7.5.2.8应在适当条件下进行足够数量功能实验，从而验证质量核心过程所用软件中数据可追溯性、传递性、精准度和保持性，应对系统进行检查，例如用引人对的和不对的数据办法。7.5.2.9应记录这些实验和检查成果（见4.2.4）。7.5.2.10电子记录应得到保护，防止丢失和意外损坏，并以容许更新方式存在。若无法达到以上规定期，应保存复印件直至报废后2年期限，或与顾客协商期限。注:关于数据保护、管理和软件确认，详见IEC 60601-1-4，GAMP（自动化生产质量管理规范）指南，和GFR21第11某些。7.5.2.11如果任何核心过程是采用外包，组织应保证过程符合上述规定。7.5.2.12无菌初包装材料7.5.2.12.1若需要灭菌时，组织应对灭菌过程确认建立形成文献程序。灭菌过程在初次使用前应得到确认。灭菌过程确认成果记录应予保存(见4.2.4)。7.5.2.12.2当规定灭菌时，组织应使初包装材料经受一种确认过灭菌过程并记录所有灭菌过程控制参数。如果灭菌过程是采用外组织应保证该过程符合上述规定(见7.5.2)。 注:见LS014937:医疗保健产品灭菌-消毒剂特性及医疗器械灭菌开发、确认和常规控制普通规定。7.5.3标记和可追溯性 恰当时，组织应在产品实现全过程中使用适当办法辨认产组织应针对监视和测量规定辨认产品状态。7.5.3.1组织应建立并保持形成文献程序，以便追踪所有材料从来源到产品实现过程，规定风险评估所需限度及其记录(见4.2.4，8.3和8.5)。7.5.3.2批生产记录应随每一批或辨认号进行编号。7.5.3.3应保存质量核心设备记录(见4.2.4)。这些记录还应涉及生产操作中所随着清洁和维护活动。7.5.3.4组织应建立并保持形成文献规定，保证返回给组织初包装材料(如返工使达到规定规定)得到标记并始终与正常生产产品相区别。 当规定有可追溯性规定场合，组织应控制并记录产品惟一性标记（见4.2.4）。7.5.4顾客财产(请参见ISO 9001:)7.5.5产品防护在内部解决和交付到预定地点期间，组织应针对产品符合性提供防护，这种防护应涉及标记、搬运、包装、贮存和保护。防护也应合用于产品构成某些。7.5.5.1组织应编制并保持形成文献用限定贮存寿命或必须特定贮存条件控制产品程序。这一特定贮存条件应得到控制并记录。应通过数据对贮存寿命进行论证。7.5.5.2产品应被明确标记、隔离、并完好地贮存，制止外物质污染或交叉污染。产品所用包装应是清洁和适当。交付应配有相应文献。该交付文献应是详细到批。7.5.5.3如果重复使用包装容器，则所有此前标签应被清除或被毁坏。包装容器应按照形成文献程序进行清洁或验证其是清洁。7.5.5.4初包装材料任何特殊运送或贮存条件应在标签上标记出来并得到遵循。7.6监视和测量装置控制(请参见ISO 9001:)7.6.1应对自动检测设备(如:100%照相检测系统和条码阅读器)进行定期、有记录挑战性实验，以验证其功能持续有效性。7.6.2当顾客或顾客代表规定期，应能向其提供与顾客产品(不涉及组织保密知识产权)关于生产和控制数据，以供验证生产过程、过程中和最后控制以及实验能力是适当。8.测量、分析和改进(请参见ISO 9001:)8.1总则组织应策划并实行如下方面所需监视、测量、分析和改进过程: (1)证明产品符合性; 注:这一规定既合用于中间产品，又合用于初包装材料。 (2)保证质量管理体系(QMS)符合性; (3)一持续改进QMS有效性。 这应涉及对记录技术在内合用办法及其应用程序拟定。8 .2监视和测量8.2.1顾客满意$.2.2内部审核8.2.3过程监视和测量 质量部门应保证质量核心偏离得到调查、解决并形成文献。8.2.4产品监视和测量 应按照形成文献程序对任何超过技术规范(OOS)活动进行调查，并记录其成果。8.2.4.1进厂检查和实验 应建立和保持所用所有材料规定。进厂材料应得到检查或按规定规定进行验证。8.2.4.2过程中控制8.2.4.2.1按照形成文献程序规定，组织应在加工过程中对产品进行检查和实验。8.2.4.2.2应规定取样程序，保证样品对于被评估过程具备代表性。样品不应再回到生产区或棍人初包装材料批中。8.2.4.2.3应在设备故障或能使过程停止暂时中断发生之后，进行附加过程中控制。8.2.4.3最后检查 如果规定进行最后检查，则应在其完毕后进行批放行。 注:最后检查可以不涉及所有技术参数。8.2.4.4留样 应按照顾客规定进行留样。8.2.4.5批放行 批放行至少应进行批文献评审。8.3不合格品控制8.3.1不合格材料或产品在未拟定纠正办法或其她办法前应予隔离。当以为用再加工和(或)再解决来纠正时，应对再加工对产品任何不良影响进行风险评估并形成文献(见4.2.3和7.5.1)8.3.2再加工和(或)再解决应按照一种由质量部门批准过形成文献程序进行。8.3.3如果初包装材料是在干净条件下形成，任何再加工应在相似条件下进行。8.3.4再加工程序应得到顾客批准，如果这是一项已规定规定。8.3.5任何不合格品放行建议均应经由顾客批准并形成文献让步。8.3.6拒收初包装材料应按照形成文献程序废弃或销毁。8.4数据分析 组织应建立并保持形成文献程序，涉及用以辨认不合格品或其她质量问题存在或潜在因素数据分析规定。8.5改进8 .5.Z持续改进 作为公司管理方针一某些，持续改进应作为风险管理一某些。8.5.2纠正办法8.5.2.1组织应及时调查所有顾客抱怨，并将所拟定纠正办法与所有生产和与生产有关部门沟通。办法应尽快按照商定期间表得到实行;应保存调查记录。8.5.2.2顾客抱怨没有形成纠正办法和(或)防止办法应得到论证并记录。8.5:3防止办法 组织应拟定办法，以消除潜在不合格因素，.防止不合格发生。防止办法应与潜在问题影响限度相适应，