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支气管哮喘2012贝多芬1770-1827由于哮喘死于维也纳概 述Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways流行病学流行病学全球1.6亿患者儿童青壮年，老年患病率有增高趋势成人男女患病率大致相同发达国家发展中国家城市农村病病 因因遗传因素遗传因素40%家族史患儿双亲大多存在不同程度AHR患者亲属群体患病率亲缘关系越近，患病率越高患者病情越严重，亲属患病率也越高 吸入尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、SO2 感染病毒、细菌、寄生虫 食物鱼、虾蟹、蛋、牛奶 药物心得安、阿司匹林 其它：冷空气、运动、化妆品环境因素环境因素PathophysiologyFACTORS LIMITING AIRFLOW IN ACUTE ANDPERSISTENT ASTHMAP A T H O G E N E S I S 免疫反应 Airway inflammation 神经因素 airway hyperresponsiveness immediate asthmatic reaction(IAR)1530分钟达到高峰，2小时后逐渐恢复正常 late asthmatic reaction(LAT)数十小时后哮喘发作，持续时间长，可达数天变态反应AIRWAY INFLAMMATION炎症学说老观念-痉挛学说-解痉平喘治疗新观念-炎症学说发作期：快速平喘+抗炎（急则治标）缓解期：长期抗炎+平喘（缓则治本）此“炎”非彼“炎”Inflammation非特异性变应性炎症嗜酸性粒细胞浸润为主治疗：糖皮质激素Infection特异性炎症红肿热痛中性粒细胞浸润为主治疗：抗生素神经系统神经系统植物神经系统：受体功能+迷走神经张力非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经系统神经介质：平滑肌舒张因子+平滑肌收缩因子airway hyperresponsiveness概念：气道对各种刺激因子出现过强/过早的收缩反应病理：气道受变应原刺激，炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与，气道上皮损害和上皮下神经末梢裸露airway hyperresponsiveness临床意义：asthma共同病理生理表现AHR机制：家族遗传气道炎症AHR表现：Asthma、嗜烟、上感、COPD粘液分泌过多嗜酸性细胞肥大细胞 抗原Th2 细胞血管扩张新血管形成血浆渗出水肿形成中性粒细胞粘粘 液液 栓栓巨噬细胞/树突状细胞平滑肌收缩肥大/增生胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活哮喘的现代观点病病 理理病 理粘膜层：杯状细胞增殖，气道内粘液栓粘膜下层：微血管通透性，细胞浸润，组织水肿纤维化，平滑肌痉挛，肌层肥厚肺组织：肺气肿Acute on chronic inflammation慢慢 性性 炎炎 症症结结 构构 改改 变变急性炎症急性炎症发作发作激素疗效激素疗效反应反应时间时间哮喘炎症发展过程Barnes PJ急性急性 炎症炎症 慢性慢性 炎症炎症 气道气道 重塑重塑 炎症细胞炎症细胞 上皮损伤上皮损伤 支气管收缩支气管收缩黏膜水肿黏膜水肿 气道分泌气道分泌 气道狭窄气道狭窄 AHR AHR 气道可逆性气道可逆性 症状症状 哮喘哮喘 细胞增殖细胞增殖 胞外基质胞外基质 临临 床床 表表 现现症状先兆：先兆：干咳、喷嚏、流涕、胸闷。夜间/凌晨发作/加重发作：发作：发作性呼气性呼吸困难伴哮鸣音，重者端坐呼吸。数min发作，持续数h数d缓解：缓解：咳嗽、大量白色泡沫痰，继之呼吸困难减轻，哮喘平息。自行缓解/支气管舒张药缓解体征端坐呼吸：被动坐位肺气肿征：桶状胸干性罗音：广泛哮鸣音，呼气相延长寂静胸：极重度哮喘发作时哮鸣音消失重度哮喘：发绀、奇脉、心动过速、胸腹反常运动痰液检查涂片镜检发现嗜酸性粒细胞呼吸功能检查（1）发作时阻塞性通气功能障碍（2）支气管激发/运动试验（+）（3）支气管舒张试验（+）（4）PEF变异率增加bronchial provocation best对象：通气功能在正常预计值70%以上目的：测定气道反应性方法：吸入激发剂激发剂乙酰甲胆碱、组胺、甘露糖醇；运动结果：FEV1下降20%，诊断阳性bronchial dilation test，BDT目的：评价气道可逆性原理：平滑肌舒张药改善气道痉挛，肺功能好转试剂：沙丁胺醇、特布他林及异丙托溴铵bronchial dilation test，BDT阳性标准:FEV1较实验前增加200ml或12%PEF较实验前增加60L/min或20%PEF变异率目的：评价可逆性通气功能结果：24h/昼夜PEF波动20%，提示气道可逆性改变动脉血气分析缺氧：Pa02（哮喘发作）呼碱：PaC02、PH7.45（轻度哮喘）呼酸：PaC02，PH7.35（重度哮喘）代酸：HCO3-，PH7.35（危重哮喘）胸X线检查发作期：急性肺气肿缓解期：无异常特异性变应原检测（1）体外实验：gE测定（2）在体实验：皮肤变应原测试、吸入变应原测试诊诊 断断分分 期期 急性期 非急性期急性发作期症状突发加重呼气流量降低程度轻重不一短期评估方法非急性发作期症状：不同频度/程度检查：通气功能下降长期评估对哮喘康复的指导意义更大气胸、纵膈气肿肺不张支气管扩张间质性肺炎、肺纤维化慢支肺气肿、肺源性心脏病并发症并发症一、心源性哮喘二、喘息性慢支三、支气管肺癌鉴别诊断治治 疗疗 治疗目标治疗目标控制症状，减少复发，避免死亡肺功能维持正常维持长期正常生活、工作和学习治疗原则脱离诱因 药物治疗 药物治疗 缓解发作 预防发作 缓解发作 2激动剂 抗胆碱药 茶碱类药 2 2受体激动剂受体激动剂药理机制激动呼吸道平滑肌细胞2受体激活腺苷酸环化酶细胞内cAMP游离Ca2+（与心肌细胞存在生理差异）平滑肌松弛2肾上腺素受体激动剂控制发作首选药物传统药物：麻黄碱、异丙肾、肾上腺素心血管副作用多，被高选择性2激动剂代替分 类沙美特罗沙美特罗慢效缓效福莫特罗福莫特罗沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林班布特罗班布特罗速效速效长长效效短短效效起效时间起效时间用法 吸入法 口服法 静注法 吸入法法相关用法：首选用法，定量气雾剂(MDI)吸入、干粉吸入、持续雾化吸入相关优点：直接作用，局部浓度高，作用迅速，用量小，不良反应少MDI教育患者定量吸入方法贮雾瓶：儿童重症使用spacer。雾化释出药物在瓶中停留数秒，患者从容吸入其它吸入法干粉吸入：较易掌握超声雾化：重症和儿童，方法简单，易于配合。如沙丁胺醇5mg520ml溶液持续雾化吸入用法用量用法用量短效：短效：沙丁胺醇/特布他林MDI,3-4次/日，每次1-2喷（每喷100g）5-10min见效，维持4-6h长效：长效：福莫特罗4.5g，每次1喷，bid维持12h口服法（短效制剂）沙丁胺醇/特布他林2.4-2.5mg，tid15-30min起效心悸、骨骼肌震颤不良反应较多（长效制剂）缓释型及控制型维持时间较长，用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘注射法指征：严重哮喘药物：沙丁胺醇0.5mg，滴速2-4g/min不良反应：易发心悸抗抗 胆胆 碱碱 药药药理机制夜间哮喘：阻断节后迷走神经M受体，支气管平滑肌舒张多痰患者：减少痰液分泌分 类 异丙托溴铵（短效）噻托溴铵（长效）异丙托溴胺用法用量：每次25-75g MDI，tid100-150g/min持续雾化吸入药代动力：10min起效，维持4-6h联合用药：2受体激动剂不良反应：口苦/口干感噻托溴铵选择性M1、M3受体拮抗剂泰乌托品持续时间24h不良反应少茶茶 碱碱 类类 药药药理机制平滑肌细胞内PDE抑制，cAMP，支气管平滑肌舒张刺激肾上腺分泌肾上腺素增强气道纤毛清除功能和抗炎作用药理机制强心、利尿、扩冠兴奋呼吸中枢，呼吸肌收缩低浓度具有抗炎和免疫调节作用口服给药 适应症：轻中度哮喘发作和维持治疗氨茶碱：控（缓）释型茶碱：控制夜间哮喘每日6l0mgkg作用维持12-24小时不良反应较少静脉给药适应症：危重症哮喘，近24h内未用过茶碱类药物氨茶碱：负荷量46mgkg，注射速度不大于0.25mg/（kg.min），维持量0.60.8mg(kgh)，总量不大于1.0g日多索茶碱：作用与氨茶碱相同，不良反应较轻不良反应不良反应恶心、呕吐心动过速、心律失常、血压下降尿多呼吸中枢兴奋抽搐死亡非适应症非适应症发热妊娠小儿、老年肝肾功能障碍甲状腺功能亢进注意事项注意事项监测：安全血药浓度6-15g/ml配伍：西咪替丁(甲氰咪胍)、奎诺酮类、大环内酯类药减慢茶碱排泄预防发作预防发作 糖皮质激素糖皮质激素 LT调节剂调节剂 其他药物其他药物 糖皮质激素糖皮质激素n局部抗炎作用n药物直接作用n所需剂量较少 n不良反应较少 吸入给药表4 常用吸入型糖皮质激素剂量高低与互换关系 药 物 低剂量（ug）中剂量（ug）高剂量（ug）二丙酸倍氯米松 200500 5001000 1000 布地奈德 200400 400800 800 丙酸氟替卡松 100250 250500 500 口服给药重度持续（四级）哮喘吸入大剂量激素无效短半衰期药物：泼尼松、甲泼尼龙 静脉用药 发作严重琥珀酸氢化可的松4001500mgd甲泼尼龙80500mgd无激素依赖倾向者可在短期（35天）内停药有激素依赖倾向者症状控制后改口服给药，逐步减少用量白三烯调节剂白三烯调节剂 减轻症状、改善肺功能、减少恶化倾向 作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素 减少激素剂量，提高激素疗效其他药物其他药物色甘酸钠 酮替酚抗组胺药物 减少口服激素剂量急性发作期治疗急性发作期治疗缓解气道阻塞纠正低氧血症，恢复肺功能预防恶化/复发防止并发症治疗目的治疗目的轻度治疗2受体激动剂：发作时吸入短效制剂口服控释片糖皮质激素：200-500g每日定时吸入联合用药：茶碱控释片200mg/d抗胆碱药异丙托溴胺气雾剂中度中度 2激动剂：规则吸入口服长效制剂持续雾化吸入糖皮质激素：每日吸入500-1000g口服联合用药：抗胆碱药吸入氨茶碱静脉注射LT拮抗剂口服重度重度/危重度危重度2激动剂：持续雾化吸入静脉滴注联合用药：抗胆碱药氨茶碱静脉滴注LT拮抗剂口服糖皮质激素：琥珀酸氢化可的松甲泼尼龙地塞米松，病情缓解后改口服重度重度/危重度危重度维持水、电解质平衡纠正酸碱失衡：pH值7.20时补碱氧疗：病情恶化时无创通气机械通气预防感染非急性发作期治疗非急性发作期治疗 方案调整方案调整 第2级：轻症起步方案第3级：重症起步方案升级：哮喘未控制降级：哮喘控制3个月复诊：每3个月1次脱敏疗法脱敏疗法季节前免疫法季节前免疫法非特异性疗法非特异性疗法脱敏疗法脱敏疗法药理机制：产生免疫耐受用法用量：标化质量（standard quality,SQ）单位特异性变应原(如瞒、花粉、猫毛等)疫苗，起始浓度100SQ-U/ml，每周皮下注射1次，剂量由低至高。15周达维持量，治疗1年疗效评估：反应良好可坚持3-5年脱敏疗法脱敏疗法局部反应：5%-30%，皮肤红肿、疹痒全身反应：荨麻疹、结膜炎/鼻炎、喉头水肿、支气管痉挛、过敏性休克注意事项：死亡率1/10万以下，需要在有抢救措施的医院进行教育管理教育管理患者确立信心提高认识观察病情治疗方法复诊防治医护医患沟通病情评估长期管理随诊保健系统计划预后因人而异规范治疗控制率95%COPD肺源性心脏病为人民健康服务为人民健康服务