氯吡格雷在冠心病中的应用及药物相互作用.ppt

直接者如果患者已经接受溶栓治疗，并且已经开始如果患者已经接受溶栓治疗，并且已经开始服用氯吡格雷，则继续服用氯吡格雷治疗；服用氯吡格雷，则继续服用氯吡格雷治疗；如果患者接受溶栓治疗，但是没有接受噻吩如果患者接受溶栓治疗，但是没有接受噻吩吡啶类药物，则给予氯吡格雷或负荷，然后吡啶类药物，则给予氯吡格雷或负荷，然后维持；维持；如果没有接受溶栓治疗，应该给予氯吡格雷；如果没有接受溶栓治疗，应该给予氯吡格雷；或者如果计划进行治疗，应该及时服用普拉或者如果计划进行治疗，应该及时服用普拉格雷，最迟不晚于介入治疗后小时；格雷，最迟不晚于介入治疗后小时；噻吩吡啶类药物在中的使用噻吩吡啶类药物的使用时间如下噻吩吡啶类药物的使用时间如下患者接受支架植入（患者接受支架植入（或或）时）时 ，或，或,至至少少 个月个月;如果噻吩吡啶类药物引起出血风险明显高如果噻吩吡啶类药物引起出血风险明显高于治疗益处时，可以提前停药；于治疗益处时，可以提前停药；噻吩吡啶用药如果患者计划进行术，并且可以等待时，应如果患者计划进行术，并且可以等待时，应该停药等待血小板的功能恢复该停药等待血小板的功能恢复氯吡格雷至少停药天；氯吡格雷至少停药天；普拉格雷至少停药天；普拉格雷至少停药天；除非血运重建或噻吩吡啶服药的益处大于出除非血运重建或噻吩吡啶服药的益处大于出血风险；血风险；氯吡格雷药物相互作用 ()同工酶主要在肝脏表达，但是也见于其他组织，包括小肠及皮肤；药物排泄的第一步是氧化代谢；主要在肝脏进行；如果几种药物同时进行，则产生药物相互作用；参与氯吡格雷代谢的同工酶主要参与的同工酶：主要参与的同工酶：及及 ；较少参与的同工酶：较少参与的同工酶：,氯吡格雷与他汀类药物的相互作用影响他汀类药物代谢的因素影响他汀类药物代谢的因素药理学研究；药理学研究；临床研究；临床研究；影响氯吡格雷代谢的因素物理及遗传因素物理及遗传因素降低，竞争，或抑制活性，继而影响其抗血小板作用；降低，竞争，或抑制活性，继而影响其抗血小板作用；包括代谢活性；包括代谢活性；酶基因多态性；酶基因多态性；他汀类药物：他汀类药物：亲脂性他汀药物亲脂性他汀药物,通过代谢；通过代谢；亲水性他汀：亲水性他汀：,受影响小；受影响小；药理学研究年由首先证实：在人体氯吡格雷通过代谢，而年由首先证实：在人体氯吡格雷通过代谢，而非在兔子实验中证实的在非在兔子实验中证实的在 代谢；代谢；发现：服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷负荷剂发现：服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷负荷剂量，没有达到预期的抗血小板作用；量，没有达到预期的抗血小板作用；此后的药理研究没有重复出以上结果：此后的药理研究没有重复出以上结果：方法不同？方法不同？人群不同？人群不同？剂量不同？剂量不同？基因多态性的影响？基因多态性的影响？氯吡格雷与阿托伐他汀相互作用试验年年设计设计人群人群终点终点结果结果建议建议回顾回顾登记登记名名月死亡月死亡其他其他：无危险无危险回顾回顾性性名名年死亡、卒年死亡、卒中中:其他：其他：无危险无危险回顾回顾登记登记名名死亡、再次、死亡、再次、卒中，卒中，：危险增危险增加加回顾回顾性性名高危名高危危险危险月死亡、卒月死亡、卒中中无危险无危险 相互作用相互作用临临床研究床研究登记研究登记研究 ()()：名患者服用氯吡格雷与阿托伐：名患者服用氯吡格雷与阿托伐他汀钙或其他他汀药物；他汀钙或其他他汀药物；死亡率分别是（死亡率分别是（.).)与与 （）；）；住院病例资料住院病例资料名出院患者天死亡、脑血管事件及再次在名出院患者天死亡、脑血管事件及再次在组明显增加组明显增加(.)(.)；另一项研究发现代谢的他汀比非代谢的他汀未另一项研究发现代谢的他汀比非代谢的他汀未增加不良预后风险；增加不良预后风险；()名植入裸支架患者；名植入裸支架患者；双抗血小板药物治疗至少天；双抗血小板药物治疗至少天；阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，个月；阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，个月；月后每天接受下列药物之一，共月：月后每天接受下列药物之一，共月：；或或 ；或或 ,；或或 ()()；试验实验室观察指标（天及天）实验室观察指标（天及天）血小板聚集率变化百分比；血小板聚集率变化百分比；流式细胞仪测定的血小板聚集率变化；流式细胞仪测定的血小板聚集率变化；临床指标（天，天，年）：临床指标（天，天，年）：死亡、因缺血再次、卒中，消化道出血、溃疡病；死亡、因缺血再次、卒中，消化道出血、溃疡病；没有设计药物相互作用作为终点！没有设计药物相互作用作为终点！:():()试验试验与他汀合用并未增加风险与他汀合用并未增加风险死亡，及卒中在两组分别为：死亡，及卒中在两组分别为：；：；：；与临床试验结果没有一致性结果；临床试验结果没有一致性结果；个试验提示两者合用具有增加风险可能；个试验提示两者合用具有增加风险可能；个其他试验（其中个使用大负荷剂量个其他试验（其中个使用大负荷剂量)：阿：阿托伐他汀钙与普伐他汀与其他他汀比较，托伐他汀钙与普伐他汀与其他他汀比较，并未使临床预后恶化并未使临床预后恶化!氯吡格雷与的相互作用的细胞色素代谢抑制酶有有特异性；抑制酶有有特异性；不可逆抑制胃酸分泌终末步骤质子泵功能；不可逆抑制胃酸分泌终末步骤质子泵功能；在肝脏同工酶不同程度代谢，主要是和；在肝脏同工酶不同程度代谢，主要是和；体外实验：对抑制效能体外实验：对抑制效能兰索拉唑和泮托拉唑最强；兰索拉唑和泮托拉唑最强；其次是奥美拉唑；其次是奥美拉唑；埃索拉唑，雷贝拉唑弱；埃索拉唑，雷贝拉唑弱；临床资料与住院病人资料住院病人资料名出院病人，处方者，再次住院及死亡危名出院病人，处方者，再次住院及死亡危险增加；险增加；老年心梗出院服用者再次住院危险增加；老年心梗出院服用者再次住院危险增加；保险登记资料中，支架植入后处方者，年保险登记资料中，支架植入后处方者，年死亡，脑血管事件及再次危险增加；死亡，脑血管事件及再次危险增加；荟萃分析 项研究，共名病人；项研究，共名病人；研究终点为，死亡，支架内血栓；研究终点为，死亡，支架内血栓；结果：结果：.;:;:;.;:;:;(.;:;:;(.;:;:;使用，明显受基础心血管危险影响，仅在使用，明显受基础心血管危险影响，仅在高位患者中起作用；高位患者中起作用；JAmCollCardiol2010;56:13443 ()JAmCollCardiol2010;56:13443()随机对照，双盲试验；目的:评估奥美拉唑对氯吡格雷疗效的影响；治疗：支架植入患者支架植入患者 阿司匹林片阿司匹林片 奥美拉唑20mg/d,7天安慰剂终点：天时血小板活化指数（终点：天时血小板活化指数（).,.,JACC Vol.51,No.3,2008VASPvasodilator-stimulatedphosphoproteinVASP是反映血小板对氯吡格雷反应的指标，反应的指标，VASP越高，血越高，血栓形成的风险越高。它不受其栓形成的风险越高。它不受其他抗血小板药物例如阿司匹林他抗血小板药物例如阿司匹林的影响！的影响！结果 J Am Coll Cardiol 2008;51:25660与对维持剂量的影响试验前瞻性随机对照研究；前瞻性随机对照研究；行患者名；行患者名；药物：药物：;观察指标：观察指标：()()；)()J Am Coll Cardiol 2009;54:114953 临床试验名患者年后临床分析名患者年后临床分析未用的患者心血管不良事件发生率未用的患者心血管不良事件发生率 ；（平均使用月）使用者相对风险增加；（平均使用月）使用者相对风险增加；包括心梗住院，脑卒中，再次；包括心梗住院，脑卒中，再次；兰索拉唑兰索拉唑 ;埃索美拉唑埃索美拉唑 ;泮托拉唑泮托拉唑 不同间并无明显差异；不同间并无明显差异；奥美拉唑与氯吡格雷年发表了服用奥美拉唑者对氯吡格雷低反应，尽管服用年发表了服用奥美拉唑者对氯吡格雷低反应，尽管服用剂量；剂量；奥美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用奥美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用是的底物与抑制剂，影响氯吡格雷的抗血小板作用；是的底物与抑制剂，影响氯吡格雷的抗血小板作用；泮托拉唑对氯吡格雷的作用不明显；泮托拉唑对氯吡格雷的作用不明显；与氯吡格雷没有相互作用的药物与氯吡格雷没有相互作用的药物；小 结回顾性研究结果提示：回顾性研究结果提示：与氯吡格雷合用时，与不良事件相关；与氯吡格雷合用时，与不良事件相关；研究结果的不一致性；相关或不相关！研究结果的不一致性；相关或不相关！前瞻性研究前瞻性研究试验：接受患者；试验：接受患者；双抗血小板治疗：阿司匹林与氯吡格雷基础上，双抗血小板治疗：阿司匹林与氯吡格雷基础上，随机给予奥美拉唑或安慰剂；随机给予奥美拉唑或安慰剂；例入选，平均随访时间天；因资金而提前终止例入选，平均随访时间天；因资金而提前终止（计划例）。（计划例）。与不良事件间没有相关性！与不良事件间没有相关性！奥美拉唑明显减少胃肠道出血，症状性消化道奥美拉唑明显减少胃肠道出血，症状性消化道溃疡，胃肠道梗阻或穿孔。溃疡，胃肠道梗阻或穿孔。有关的要点应用抗血小板治疗出血危险因素应用抗血小板治疗出血危险因素既往出血史；既往出血史；年龄增加；年龄增加；激素；激素；抗凝药物应用；抗凝药物应用；感染；感染；危险因素越多，出血风险越大。危险因素越多，出血风险越大。有关的要点应用及受体拮抗剂（）均能减少出血，的降低优于；应用及受体拮抗剂（）均能减少出血，的降低优于；建议用于由上消化道出血史者，适合于有多个出血建议用于由上消化道出血史者，适合于有多个出血危险因素，而又需要抗血小板治疗时；危险因素，而又需要抗血小板治疗时；出血低危人群不建议常规预防性使用或；出血低危人群不建议常规预防性使用或；临床上要平衡使用及抗血小板药物的危险与益处，临床上要平衡使用及抗血小板药物的危险与益处，考虑到事件与出血风险！考虑到事件与出血风险！应用建议年年(心脏，胃肠协会）建议：作为防治抗血小板药物不良反应的首选药物，心脏，胃肠协会）建议：作为防治抗血小板药物不良反应的首选药物，尤其高危消化道出血风险及需清除幽门螺杆菌的溃疡病；尤其高危消化道出血风险及需清除幽门螺杆菌的溃疡病；其他协会发布：联合可能降低氯吡格雷的抗血小板作用；其他协会发布：联合可能降低氯吡格雷的抗血小板作用；缺乏前瞻性临床资料；缺乏前瞻性临床资料；抗血小板作用与出血风险间的平衡；抗血小板作用与出血风险间的平衡；建议：对于服用氯吡格雷治疗者，避免服用质子泵抑制剂。不引起氯吡建议：对于服用氯吡格雷治疗者，避免服用质子泵抑制剂。不引起氯吡格雷抗血小板活性下降的药物有：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁，但格雷抗血小板活性下降的药物有：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁，但不推荐使用西咪替丁！不推荐使用西咪替丁！学术界争议学术界争议仍在继续中！仍在继续中！服用氯吡格雷患者使用决策消化道出血风险高危消化道出血风险高危首先开始应用受体拮抗剂治疗；首先开始应用受体拮抗剂治疗；限制使用；限制使用；检查治疗幽门螺杆菌；检查治疗幽门螺杆菌；评估激素和或抗凝药物使用指证；评估激素和或抗凝药物使用指证；减少阿司匹林用量；减少阿司匹林用量；以上处理症状持续者以上处理症状持续者治疗；治疗；消化内镜检查评估；消化内镜检查评估；新型的噻吩吡啶类抗血小板药物普拉格雷（）普拉格雷（）第三代噻吩吡啶类抗血小板药；第三代噻吩吡啶类抗血小板药；直接阻断受体；直接阻断受体；作用是氯吡格雷的倍；作用是氯吡格雷的倍；受代谢影响小；受代谢影响小；临床疗效一定：较氯吡格雷减少，心因死亡等临床疗效一定：较氯吡格雷减少，心因死亡等终点；终点；出血风险增加，严重出血增加（与）；出血风险增加，严重出血增加（与）；年批准用于急性心肌梗死和不稳定性心绞痛进年批准用于急性心肌梗死和不稳定性心绞痛进行介入治疗患者；行介入治疗患者；负荷剂量，维持剂量负荷剂量，维持剂量;名患者，为，接受治疗；名患者，为，接受治疗；主要有效终点：全因死亡；主要有效终点：全因死亡；主要安全终点：严重出血；主要安全终点：严重出血；结果结果新型的抑制剂较氯吡格雷明显降低死亡率；新型的抑制剂较氯吡格雷明显降低死亡率；危险效益比主要有益于的介入治疗；危险效益比主要有益于的介入治疗；J Am Coll Cardiol 2010;56:154251在患者中早期及后期益处 随机收入名患者；随机收入名患者；终点：终点：,急诊急诊,支架血栓，严重非相关出血支架血栓，严重非相关出血及净临床益处；及净临床益处；随访时间：天，天，以后每月间隔，最少随访时间：天，天，以后每月间隔，最少个月，最发月；个月，最发月；氯吡格雷与普拉格雷治疗比较支架内血栓比较的比较与安全性比较与净临床效益比较 结论在降低缺血事件方面，明显优于比；在降低缺血事件方面，明显优于比；严重出血事件主要发生在维持治疗时；严重出血事件主要发生在维持治疗时；患者使用或无 时与氯吡格雷有效性与安全性比较 ()目的：评估与在使用目的：评估与在使用 时的有效性及安全性；时的有效性及安全性；根据是否使用，分析天终点情况；根据是否使用，分析天终点情况；的受试验的患者使用；的受试验的患者使用；J Am Coll Cardiol 2009;54:67885 J Am Coll Cardiol 2009;54:67885 J Am Coll Cardiol 2009;54:67885 J Am Coll Cardiol 2009;54:67885结 论在使用或未使用时均较氯吡格雷明显减少在使用或未使用时均较氯吡格雷明显减少心血管事件，包括、再次、卒中、支架内心血管事件，包括、再次、卒中、支架内血栓等；血栓等；的使用并不增加及的出血风险；的使用并不增加及的出血风险；J Am Coll Cardiol 2009;54:67885患者从氯吡格雷更换为普拉格雷血小板抑制明显 试验期，多中心，随机双盲，活性药对照试验；期，多中心，随机双盲，活性药对照试验；氯吡格雷后，随机分为下列三组氯吡格雷后，随机分为下列三组安慰剂负荷（）氯吡格雷维持安慰剂负荷（）氯吡格雷维持();();安慰剂普拉格雷维持；安慰剂普拉格雷维持；普拉格雷，维持；普拉格雷，维持；与用药后小时、小时，天，天血小板功能与用药后小时、小时，天，天血小板功能测定；测定；J Am Coll Cardiol 2010;56:101723结果结果 结论服用氯吡格雷维持剂量的患者，换用普拉服用氯吡格雷维持剂量的患者，换用普拉格雷时，血小板抑制进一步增强：格雷时，血小板抑制进一步增强：换用普拉格雷维持量时周达最大；换用普拉格雷维持量时周达最大；应用普拉格雷负荷量时小时达最大；应用普拉格雷负荷量时小时达最大；J Am Coll Cardiol 2010;56:101723替卡格雷（）环戊三唑吡啶类药物；环戊三唑吡啶类药物；直接作用于受体，抑制为可逆性；直接作用于受体，抑制为可逆性；不经肝脏代谢，不受体内代谢影响；不经肝脏代谢，不受体内代谢影响；患者（试验）中与氯吡格雷比较降低者死亡率患者（试验）中与氯吡格雷比较降低者死亡率和心血管死亡；和心血管死亡；不增加出血风险；不增加出血风险；不良反应：尿酸增加，呼吸困难和心动过缓增不良反应：尿酸增加，呼吸困难和心动过缓增加；加；需要更多随机、双盲、前瞻性、多中心临床试需要更多随机、双盲、前瞻性、多中心临床试验进一步证实！验进一步证实！坎格雷洛（）不是噻吩吡啶类化合物；不是噻吩吡啶类化合物；新型的经脉抗血小板药物，直接作用于血小板受体，快新型的经脉抗血小板药物，直接作用于血小板受体，快速可逆性抑制诱导的血小板聚集，发挥抗血小板作用；速可逆性抑制诱导的血小板聚集，发挥抗血小板作用；药物半衰期分钟，不在体内聚集，很快被体内快速清除；药物半衰期分钟，不在体内聚集，很快被体内快速清除；血小板功能会在口服或静脉注射后分钟内迅速恢复；血小板功能会在口服或静脉注射后分钟内迅速恢复；患者术前静脉坎格雷洛与安慰剂比较未能降低主要终点患者术前静脉坎格雷洛与安慰剂比较未能降低主要终点（死亡，再梗，紧急血运重建），但急性支架内血栓减（死亡，再梗，紧急血运重建），但急性支架内血栓减少；严重出血没有增加；少；严重出血没有增加；另外两项临床试验未能证实其优越性，但支架内血栓减另外两项临床试验未能证实其优越性，但支架内血栓减少；少；需要更多研究；需要更多研究；依利格雷（）美国生物技术公司研制，诺华进行期临床美国生物技术公司研制，诺华进行期临床研究开发；研究开发；直接作用于血小板，可逆性竞争性抑制血直接作用于血小板，可逆性竞争性抑制血小板药物，作用更强；小板药物，作用更强；静脉或口服用药；静脉或口服用药；氯吡格雷与新型抑制剂拮抗剂拮抗剂类型类型用药方用药方式式作用作用负荷维持量负荷维持量噻吩吡啶类噻吩吡啶类肝脏代谢为活性形肝脏代谢为活性形式，不可逆抑制式，不可逆抑制,新一类噻吩新一类噻吩吡啶类吡啶类肝脏代谢为活性形肝脏代谢为活性形式，不可逆抑制式，不可逆抑制,环戊三唑吡环戊三唑吡啶类药物啶类药物直接不可逆抑制，直接不可逆抑制，竞争性连接竞争性连接,直接可逆抑制，竞直接可逆抑制，竞争性连接争性连接噻吩吡啶类噻吩吡啶类，直接可逆（直接可逆（)抑制，抑制，竞争性连接竞争性连接J Am Coll Cardiol 2010;56:154251年对于年指南的更新()住院早期使用住院早期使用：尽早使用，如果耐受，长期服用：尽早使用，如果耐受，长期服用(）；）；氯吡格雷氯吡格雷(负荷量后维持量）用于阿司匹林过负荷量后维持量）用于阿司匹林过敏或严重胃肠道副作用不能耐受者敏或严重胃肠道副作用不能耐受者(）；）；变化：证据水平从降为变化：证据水平从降为,因为亚组分析没因为亚组分析没有发现更多证据；有发现更多证据；May 10,2011:192059年对于年指南的更新()确诊中高危拟行介入治疗者确诊中高危拟行介入治疗者在入院时即刻给予。第二种抗血小板药物的选择：在入院时即刻给予。第二种抗血小板药物的选择：在前使用如下：在前使用如下：氯吡格雷（氯吡格雷（）；）；静脉静脉 抑制剂抑制剂(:)(:)，静脉，静脉 为选项为选项后用药：后用药：如果术前没有用药，开始氯吡格雷如果术前没有用药，开始氯吡格雷(:);(:);或；或；普拉格雷普拉格雷(:);(:);或或 ；(:)(:)变化：增加了普拉格雷！变化：增加了普拉格雷！年对于年指南的更新()拟行保守治疗（非介入治疗）拟行保守治疗（非介入治疗）氯吡格雷负荷剂量后，服用维持量至少月，氯吡格雷负荷剂量后，服用维持量至少月，最好年（最好年（）；）；尽早给予抗凝剂；尽早给予抗凝剂；变化：将服用月的氯吡格雷的证据水平从变化：将服用月的氯吡格雷的证据水平从改为；改为；年对于年指南的更新()拟行保守治疗（非介入治疗）拟行保守治疗（非介入治疗）如果再发心绞痛、或严重心律失常应该尽早如果再发心绞痛、或严重心律失常应该尽早进行冠脉造影检查；（进行冠脉造影检查；（）；）；静脉静脉 抑制剂抑制剂(）:):)；或或(负荷剂量后维持剂量）负荷剂量后维持剂量）:):)；及抗凝治疗也要在诊断性造影前给予。及抗凝治疗也要在诊断性造影前给予。(:(:)；年对于年指南的更新()计划进行介入治疗者，应当给予下列治疗：计划进行介入治疗者，应当给予下列治疗：介入治疗前尽早或治疗即刻服用氯吡格雷负荷剂介入治疗前尽早或治疗即刻服用氯吡格雷负荷剂量；量；普拉格雷不晚于后小时；普拉格雷不晚于后小时；噻吩吡啶类药物使用时间噻吩吡啶类药物使用时间进行治疗者，氯吡格雷或普拉格雷至少月；进行治疗者，氯吡格雷或普拉格雷至少月；由于噻吩吡啶类治疗引起出血时，停药时要权衡由于噻吩吡啶类治疗引起出血时，停药时要权衡利弊；利弊；更新：为新建议，并与年指南相似；更新：为新建议，并与年指南相似；年对于年指南的更新 ()既往有卒中、及出血史者，进行时，普拉既往有卒中、及出血史者，进行时，普拉格雷是禁忌症；新建议！格雷是禁忌症；新建议！年对于年指南的更新 ()拟早期进行介入治疗拟早期进行介入治疗;氯吡格雷负荷量：氯吡格雷负荷量：;氯吡格雷维持量：，天；氯吡格雷维持量：，天；氯吡格雷维持量：，至少年；氯吡格雷维持量：，至少年；（:）；）；变化：新建议！变化：新建议！热点问题20092009年年1 1月月-2010-2010年年6 6月：月：FDAFDA多次警告氯吡格多次警告氯吡格雷与雷与PPIPPI相互作用和相互作用和CYP2C19CYP2C19基因多态性基因多态性基因多态性不同，部分患者可能对氯吡格雷反应基因多态性不同，部分患者可能对氯吡格雷反应低下；低下；具备条件监测具备条件监测CYP2C19CYP2C19基因多态性条件的，应当基因多态性条件的，应当检测，为中高危患者提供理想抗血小板治疗方案；检测，为中高危患者提供理想抗血小板治疗方案；问题是血小板功能最佳检测方法和如何用于临床问题是血小板功能最佳检测方法和如何用于临床事件目前无标准；事件目前无标准；基因检测可以治疗前进行，但是如何调整方案，基因检测可以治疗前进行，但是如何调整方案，增加剂量？换药？增加剂量？换药？