抗血小板药物的抵抗现象——机制、诊断和对策-韩雅玲.ppt

抗血小板药物的抵抗现象机制、诊断和对策-韩雅玲一、什么是抗血小板药物抵抗？一、什么是抗血小板药物抵抗？l阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗(,)l氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗(,)定义：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作用靶点的生物学活性没有受到显著抑制临床：接受抗血小板药物治疗过程中发生血栓事件实验室：血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制临床最受重视的抗血小板药物抵抗临床最受重视的抗血小板药物抵抗临床最受重视的抗血小板药物抵抗临床最受重视的抗血小板药物抵抗非动脉粥样硬化栓子性血栓非动脉粥样硬化栓子性血栓非特异性治疗失败非特异性治疗失败患者依从性差患者依从性差抗血小板药物剂量不足抗血小板药物剂量不足临床血栓临床血栓事件事件抗血小板药物不敏感抗血小板药物不敏感临床血栓事件的发生原因临床血栓事件的发生原因二、抗血小板药物抵抗的临床意义二、抗血小板药物抵抗的临床意义病人临床心血管事件发生率增高病人临床心血管事件发生率增高.阿司匹林敏感阿司匹林敏感阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗抗血小板药物抵抗的临床意义抗血小板药物抵抗的临床意义,.;病人临床心血管事件发生率增高病人临床心血管事件发生率增高 增高倍数增高倍数 .与非急诊后心肌坏死与非急诊后心肌坏死与临床事件与临床事件 l例行病人，随访个月结果例行病人，随访个月结果三、抗血小板药物抵抗的可能机制三、抗血小板药物抵抗的可能机制治疗反应性治疗反应性下下 降降依从性差剂量不足依从性差剂量不足药物相互作用药物相互作用血小板更新过快血小板更新过快旁路途径活化旁路途径活化基因多态性基因多态性临床危险因素临床危险因素、临床危险因素与抗血小板药物抵抗、临床危险因素与抗血小板药物抵抗老年老年糖尿病糖尿病吸烟吸烟代谢综合征代谢综合征急性冠脉综合征急性冠脉综合征既往心血管事件既往心血管事件肝肾功能异常肝肾功能异常血液系统疾病血液系统疾病抗血小板抗血小板药物抵抗药物抵抗炎症介质炎症介质炎症介质炎症介质细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子血管反应性血管反应性血管反应性血管反应性血小板数量血小板数量血小板数量血小板数量血小板功能血小板功能血小板功能血小板功能通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？、药物相互作用与抗血小板药物抵抗、药物相互作用与抗血小板药物抵抗布洛芬与阿司匹林的相互作用布洛芬与阿司匹林的相互作用;与不可逆结合，阻断生成；与不可逆结合，阻断生成；布洛芬与可逆结合，减弱布洛芬与可逆结合，减弱的作用的作用布洛芬布洛芬(存活率下降存活率下降)氯吡格雷氯吡格雷活性代谢产物活性代谢产物阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀西力伐他汀西力伐他汀代谢代谢竞争性抑制竞争性抑制*普伐他汀和氟伐他汀不经途径代谢他汀与氯吡格雷相互作用的机理他汀与氯吡格雷相互作用的机理：细胞色素：细胞色素、药物相互作用与抗血小板药物抵抗、药物相互作用与抗血小板药物抵抗实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性 他汀与抗血小板药物抵抗他汀与抗血小板药物抵抗阿托伐他汀组(例)阿托伐他汀 氯吡格雷普伐他汀组(例)普伐他汀 氯吡格雷 无他汀组(例)未服他汀氯吡格雷 血小板功能测定血小板功能测定诱导的血小板最大聚集率诱导的血小板最大聚集率()随机随机化化患者例前瞻随机对照研究基线值基线值天后天后 不同他汀对术后氯吡格雷抗血小板功能的影响韩雅玲韩雅玲,等等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志 临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效他汀与抗血小板药物抵抗他汀与抗血小板药物抵抗信号传导通路信号传导通路信号传导通路信号传导通路阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷代谢产物代谢产物、抗血小板药物抵抗的基因多态性研究、抗血小板药物抵抗的基因多态性研究已经研究的基因已经研究的基因其他重要候选基因 、血小板活化的其他途径、血小板活化的其他途径n经途径活化n 内皮细胞合成增多n 炎症条件下单核、巨噬合成增多n血小板对胶原敏感性增加n经红细胞途径活化n 促红细胞生成素增多n去甲肾上腺素水平增高四、抗血小板药物抵抗的诊断四、抗血小板药物抵抗的诊断常用诊断方法：常用诊断方法：n血小板活化功能指标：血小板活化功能指标：n ，（流式细胞法），（流式细胞法）n血小板聚集功能指标：血小板聚集功能指标：n 诱导的血小板聚集诱导的血小板聚集n （胶原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集（胶原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集 n信号传导通路信号传导通路n 血管舒张剂刺激磷酸蛋白（）血管舒张剂刺激磷酸蛋白（）n活性代谢产物测定：活性代谢产物测定：n 尿脱氢，可溶性尿脱氢，可溶性血小板功能检测方法的比较血小板功能检测方法的比较血小板功能检测方法的比较血小板功能检测方法的比较优优点点缺点缺点预测临预测临床事件床事件诊诊断断诊诊断断聚集聚集聚集聚集测测测测定定定定(光学比光学比光学比光学比浊浊浊浊)金金标标准准重复性差，需血重复性差，需血量大，需制量大，需制备备血血小板富集血小板富集血浆浆，耗耗时时多多可可可可)可可()操作操作简简便，需血量少，便，需血量少，全血全血检测检测，无需，无需处处理理血血样样受、受、红细红细胞比容胞比容等因素影响，无等因素影响，无调调校方法校方法可可可可不可不可操作操作简简便，需血量少，便，需血量少，全血全血检测检测，无需，无需处处理理血血样样，床旁，床旁检测检测无无调调校方法校方法可可可可()可可()临临床与床与实验实验室符合率室符合率高，受体特异高，受体特异需流式细胞仪需流式细胞仪可可不可不可可可尿脱尿脱尿脱尿脱氢氢氢氢与的靶点直接相关与的靶点直接相关非直接非直接测测定，非定，非血小板特异性，血小板特异性，受受肾肾功能影响功能影响可可可可不可不可常用抗血小板药物抵抗的诊断标准常用抗血小板药物抵抗的诊断标准诊断标准诊断标准诊断标准诊断标准 ：诱导的血小板聚集率：诱导的血小板聚集率：诊断标准诊断标准诊断标准诊断标准 诱导的血小板聚集率：诱导的血小板聚集率：选择素选择素()()阳性率：阳性率：目前尚无统一的诊断标准目前尚无统一的诊断标准抗血小板药物抵抗的发生率抗血小板药物抵抗的发生率n由于诊断方法不同，文献报道抗血小板药物抵抗发生率差异较大n的发生率约n的发生率约n和患者约一半为双药物抵抗ARCRAR+CRAR+CR约约约约50%50%五、抗血小板药物抵抗的临床干预五、抗血小板药物抵抗的临床干预n加大剂量(负荷量、维持量)n三联治疗(加用西洛他唑等)n其他抗血小板药(西洛他唑等)n抗凝治疗(等）n停用拮抗药物(布洛芬等)n戒烟、消炎、控制血糖等强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量()()韩雅玲，等韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志中国介入心脏病学杂志()沈阳军区总医院的经验随机试验随机试验术前氯吡格雷负荷量 ;:(稳定心绞痛或非段抬高稳定心绞痛或非段抬高)根据指数调整氯吡格雷负荷量可减少根据指数调整氯吡格雷负荷量可减少人数与氯吡格雷负荷量人数与氯吡格雷负荷量()给药次数给药次数（不达标病人每间隔增加次负荷量（不达标病人每间隔增加次负荷量,最多给负荷最多给负荷量次）量次）无生存曲线对照组()监测组()强化抗血小板治疗增加氯吡格雷维持量强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量研究研究研究研究氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷 成功成功随机化随机化随机化随机化血小板功能测定：光学比浊法；血小板功能测定：光学比浊法；.氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率作用单位作用单位().型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究（研究）（研究）组()组().高维持量氯吡格雷治疗临床研究高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院沈阳军区总医院经验经验氯吡格雷氯吡格雷 成功植入成功植入氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷 主要终点：全因死亡非致死及血运重建主要终点：全因死亡、非致死及血运重建次要终点：出血事件次要终点：出血事件:;:两组无生存率曲线两组无生存率曲线 ;:()强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案*医学中心的经验(氯吡格雷)(氯吡格雷西洛他唑)*,.三联抗血小板治疗的疗效与安全性三联抗血小板治疗的疗效与安全性沈阳军区总医院单中心资料回顾沈阳军区总医院单中心资料回顾l l;成功病例成功病例l l三联组三联组(氯吡格雷西洛他唑氯吡格雷西洛他唑)共例共例l l两联组两联组(氯吡格雷氯吡格雷)共例共例(%)*病人基线资料病人基线资料病人基线资料病人基线资料*韩雅玲等韩雅玲等.中华医学杂志中华医学杂志.():()*三联抗血小板治疗的疗效与安全性三联抗血小板治疗的疗效与安全性*主要结果主要结果 三联抗血小板治疗的随机对照研究三联抗血小板治疗的随机对照研究l l;沈阳军区总院成功植入支架病例沈阳军区总院成功植入支架病例l l三联组三联组(氯吡格雷西洛他唑氯吡格雷西洛他唑)共例共例l l两联组两联组(氯吡格雷氯吡格雷)共例共例l l西洛他唑西洛他唑 个月，氯吡格雷个月，氯吡格雷 个月个月l l占，糖尿病占，植入占占，糖尿病占，植入占l l主要终点：年主要不良心脑血管事件（）主要终点：年主要不良心脑血管事件（）l l次要终点：出血事件、因严重副作用停药率次要终点：出血事件、因严重副作用停药率 ;年缺血事件年缺血事件(心性死亡、卒中心性死亡、卒中)累计风险曲线累计风险曲线 ;年累计风险曲线年累计风险曲线 ;三联抗血小板治疗对血小板功能的影响三联抗血小板治疗对血小板功能的影响ASA300mg,1/d氯吡格雷 600mg LD,75mg,1/d2dPCIDay1ASA+氯吡格雷氯吡格雷ASA+氯吡格雷氯吡格雷+西洛他唑西洛他唑N=60Day5N=60成功成功随机化随机化随机化随机化l血小板聚集率血小板聚集率()l l 韩雅玲等韩雅玲等.中华内科杂志中华内科杂志。():()()CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)两联组两联组(n=60)三联组三联组(n=60)两联组两联组(n=46)三联组三联组(n=51)全部患者全部患者亚组亚组三联抗血小板治疗对血小板功能的影响三联抗血小板治疗对血小板功能的影响*韩雅玲等韩雅玲等.中华内科杂志中华内科杂志 ():第代受体拮抗剂第代受体拮抗剂 （，）（，）n需经代谢n起效较氯吡格雷快n抗血小板作用是氯吡格雷的倍替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物().(.敏感敏感).敏感敏感(.不敏感不敏感).不敏感不敏感抗血小板作用强于氯吡格雷抗血小板作用强于氯吡格雷.n目前缺乏统一诊断标准目前缺乏统一诊断标准n需提供相关大规模随机临床研究证据需提供相关大规模随机临床研究证据n需明确强化抗血小板治疗的出血风险需明确强化抗血小板治疗的出血风险n需明确强化抗血小板治疗的效价比需明确强化抗血小板治疗的效价比n需研发新型抗血小板药物需研发新型抗血小板药物n需探讨个体化抗血小板治疗策略需探讨个体化抗血小板治疗策略抗血小板药物抵抗临床干预需解决的问题抗血小板药物抵抗临床干预需解决的问题Thank You