加味桃红四物汤联合激光治疗重度非增生型糖尿病视网膜病变的临床研究.pdf

上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第10 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.10，Oct.2023 加味桃红四物汤联合激光治疗重度非增生型糖尿病视网膜病变的临床研究杨宇琴1，2，刘吉民2，李景景1，唐慧新1，邹红11.上海中医药大学附属曙光医院（上海201203）；2.青岛滨海学院附属医院（山东 青岛 266555）【摘要】目的观察加味桃红四物汤联合全视网膜激光光凝术治疗重度非增生型糖尿病视网膜病变（sNPDR）的临床疗效。方法将94例气阴两虚、血瘀阻络型sNPDR患者随机分为治疗组47例、对照组47例，对照组采用全视网膜激光光凝术治疗，治疗组在对照组治疗措施的基础上加用加味桃红四物汤，两组疗程均为3个月。观察中医证候疗效，比较两组治疗前、治疗1个月、治疗3个月黄斑中心凹无血管区（FAZ）面积、黄斑FAZ周长、浅层血管线性密度（VD）、浅层血管灌注密度（PD）的变化情况。结果治疗组、对照组各脱落病例2例，最终完成试验者90例，其中治疗组、对照组各45例。治疗组、对照组总有效率分别为73.33%、51.11%；治疗组中医证候疗效优于对照组（P0.05）。治疗1个月、治疗3个月与治疗前组内比较，治疗组黄斑FAZ面积缩小（P0.05）；组间治疗1个月、治疗3个月比较，黄斑FAZ面积差异无统计学意义（P0.05）。治疗1个月与治疗前组内比较，治疗组黄斑FAZ周长缩小（P0.05），治疗3个月与治疗前组内比较，两组黄斑FAZ周长缩小（P0.05），治疗3个月与治疗1个月组内比较，两组黄斑FAZ周长缩小（P0.05）；组间治疗1个月、治疗3个月比较，治疗组黄斑FAZ周长均小于对照组（P0.05）。治疗1个月、治疗3个月与治疗前组内比较，两组中心区VD值、外层区VD值升高（P0.05），治疗3个月与治疗1个月组内比较，两组外层区VD值升高（P0.05）；组间治疗3个月比较，治疗组中心区VD值高于对照组（P0.05）。治疗1个月、治疗3个月与治疗前组内比较，两组中心区PD值、外层区PD值、完整区PD值升高（P0.05），治疗3个月与治疗1个月组内比较，治疗组外层区PD值、完整区PD值升高（P0.05）；组间治疗1个月、治疗3个月比较，外层区PD值、完整区PD值差异有统计学意义（P0.05）。结论与单纯采用全视网膜激光光凝术治疗比较，加用加味桃红四物汤治疗sNPDR疗效满意，能更好地改善患者的眼底微循环，进而保护患者的视功能。【关键词】糖尿病；视网膜病变；中西医结合疗法；激光；桃红四物汤；临床试验Clinical study on treatment of severe nonproliferative diabetic retinopathy with modified Taohong Siwu Decoction and laser therapyYANG Yuqin1，2，LIU Jimin2，LI Jingjing1，TANG Huixin1，ZOU Hong11.Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China；2.Affiliated Hospital of Qingdao Binhai University，Qingdao，Shandong 266555，ChinaAbstract：ObjectiveTo observe the clinical efficacy of modified Taohong Siwu Decoction plus pan-retinal photocoagulation for treating severe non-proliferative diabetic retinopathy（sNPDR）.MethodsNinety-four cases of sNPDR patients with syndrome of qi-yin deficiency and blood stasis blocking collaterals were randomly divided into treatment group（n=47）and control group（n=47）.The control group was treated with pan-retinal photocoagulation，and the treatment group additionally used modified Taohong Siwu Decoction besides the treatment measures of the control group，and the treatment course of both groups was 3 months.The improvement of TCM symptoms was observed，and the changes in foveal avascular zone（FAZ）area，FAZ circumference，vascular density（VD）and perfusion density（PD）of superficial vascular plexuses of the two groups were compared before treatment，after 1 month and 3 months of treatment，respectively.ResultsThere were two drop-out cases in treatment and control groups，respectively，and 90 cases completed the trial，with 45 cases in each group.The total effective rate was 73.33%in the treatment group and 51.11%in the control group，and the improvement in TCM symptoms in the treatment group DOI：10.16305/j.1007-1334.2023.2302009临 床 试 验基金项目 国家自然科学基金项目（81874384）；上海市浦东新区卫健委联合攻关项目（PW2021D-03）作者简介 杨宇琴，女，硕士研究生，住院医师，主要从事中西医结合眼底病的临床与研究工作通信作者 邹红，主任医师，硕士研究生导师；E-mail：54上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第10 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.10，Oct.2023 was better than that in the control group（P0.05）.The treatment group had smaller FAZ area after 1-month and 3-month treatment（P0.05）.There was no statistic difference in FAZ area between the two groups after 1-month treatment and 3-month treatment，respectively（P0.05）.The treatment group had shorter FAZ circumference after 1-month treatment（P0.05），both groups had shorter FAZ circumference after 3-month treatment（P0.05），and the FAZ circumference of both groups after 3-month treatment was shorter than that after 1-month treatment（P0.05）.The treatment group had shorter FAZ circumference than the control group after 1-month treatment and 3-month treatment，respectively（P0.05）.Both groups had higher VD at the center and outer areas after 1-month treatment and 3-month treatment，respectively（P0.05）；and the VD at the outer area in both groups after 3-month treatment was higher than that after 1-month treatment（P0.05）.The treatment group had higher VD at the center area than the control group after 3-month treatment（P0.05）.Both groups had higher PD at the center，outer，and full areas after 1-month treatment and 3-month treatment，respectively（P0.05）；and in the treatment group，the PD at the outer and full areas after 3-month treatment was higher than that after 1-month treatment（P0.05）.The differences in PD at the outer and full areas after 1-month treatment and 3-month treatment between two groups were statistically significant（P70%；显效：30%疗效指数70%；有效：疗效指数30%；无效：疗效指数为0。1.4.2OCTA指标分别于治疗前及治疗1个月、治疗3 个月时采用 OCTA 仪（德国卡尔蔡司公司，型号为Cirrus HD-OCT 5000）进行黄斑区视网膜血管扫描。在暗室内，被检查者与视频监视器呈90坐下，将面部靠置在下颌托及前额架中，根据配合情况选择是否需要人工辅助，将受评估眼注视成像孔径，在机器尚未调至理想图像前患者可以眨眼，定位确定后，患者注视成像孔径坚持数秒，技术人员完成Angiography 66模式下扫描后，由临床医生查看扫描质量，以确保信号强度及图像位置；然后将拍摄的图像自动导入FORUM系统，并使用Angio-PlexTM软件（版本号：6.8.0.8308）进行定量自动分析，以获得黄斑中心凹无血管区（FAZ）面积、黄斑FAZ周长、浅层血管线性密度（VD）、浅层血管灌注密度（PD）数据。一般情况下，黄斑FAZ面积为软件自动识别后测量，若仪器无法追踪或者测量误差较大，则由技术人员手动测量3次并取平均值作为最终的黄斑FAZ面积。1.5统计学方法本研究数据采用SPSS 28.0软件进行处理与分析。计量资料以x s表示，年龄、糖尿病病程、高血压病程、眼压、血压、视力、糖化血红蛋白等基线资料的组间比较采用t检验；重复测量的数据（OCTA指标）采用重复测量数据的方差分析，多组间的比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用Bonferroni法。计数资料采用 2检验，等级资料采用秩和检验。以P0.05），具有可比性。见表1。2.2中医证候疗效比较治疗组总有效率为73.33%，对照组总有效率为51.11%；治疗组中医证候疗效优于对照组（P0.05）。见表2。2.3OCTA指标变化情况2.3.1黄斑FAZ面积、FAZ周长重复测量数据的方差分析结果显示：黄斑FAZ面积时间效应显著（F=3.155，P0.05），时间与组别的交互作用显著（F=3.827，P0.05）。进一步行比较分析，治疗1个月、治疗3个月与治疗前组内比较，治疗组黄斑FAZ面积缩小（P0.05）；组间治疗前、治疗1个月、治疗3个月比较，黄表1两组基线资料比较（x s）项目眼/只性别（男/女）/例年龄/岁糖尿病病程/年高血压病程/年眼压/mmHg血压/mmHg收缩压舒张压裸眼视力/logMAR矫正视力/logMAR糖化血红蛋白/（mmol L-1）治疗组（n=45）8426/1959.669.3017.306.7715.456.8220.553.61123.502.6778.526.894.160.104.300.257.581.21对照组（n=45）8634/1159.899.1517.366.8415.576.8521.063.73125.83.7577.686.094.100.234.320.237.221.15表2两组中医证候疗效比较（例）组别治疗组对照组n4545临床控制31显效65有效2417无效1222总有效率/%73.3351.1156上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第10 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.10，Oct.2023 斑FAZ面积差异无统计学意义（P0.05）。见表3。重复测量数据的方差分析结果显示：黄斑FAZ周长时间效应显著（F=206.179，P0.05），组别的主效应显著（F=14.727，P0.05）。进一步行比较分析，治疗1个月与治疗前组内比较，治疗组黄斑FAZ周长缩小（P0.05），治疗3个月与治疗前组内比较，两组黄斑FAZ周长缩小（P0.05），治疗3个月与治疗1个月组内比较，两组黄斑FAZ周长缩小（P0.05），组间治疗1个月、治疗3个月比较，治疗组黄斑FAZ周长均小于对照组（P0.05）。见表3。2.3.2浅层VD值重复测量数据的方差分析结果显示：中心区VD值时间效应显著（F=23.751，P0.05），组别的主效应显著（F=2.389，P0.05），时间与组别的交互作用显著（F=3.343，P0.05）。进一步行比较分析，治疗1个月、治疗3个月与治疗前组内比较，两组中心区VD值升高（P0.05）；组间治疗前、治疗1个月比较，中心区VD值差异无统计学意义（P0.05），组间治疗3个月比较，治疗组中心区VD值高于对照组（P0.05）。见表4。重复测量数据的方差分析结果显示：外层区VD值时间效应显著（F=130.364，P0.05）。进一步行比较分析，治疗1个月、治疗3个月与治疗前组内比较，两组外层区VD值升高（P0.05），治疗3个月与治疗1个月组内比较，两组外层区VD值升高（P0.05）。见表4。2.3.3浅层PD值重复测量数据的方差分析结果显示：中心区PD值时间效应显著（F=16.483，P0.05），时间与组别的交互作用不显著（F=0.027，P0.05）。进一步行比较分析，治疗1个月、治疗3个月与治疗前组内比较，两组中心区PD值升高（P0.05）；组间治疗前、治疗1个月、治疗3个月比较，中心区PD值差异无统计学意义（P0.05）。见表5。重复测量数据的方差分析结果显示：外层区 PD值时间效应显著（F=25.291，P0.05），时间与组别的交互作用显著（F=5.477，P0.05）。进一步行比较分析，治疗1个月、治疗 3个月与治疗前组内比较，两组外层区 PD 值升高（P0.05），治疗3个月与治疗1个月组内比较，治疗组外层区PD值升高（P0.05），组间治疗 1 个月、治疗3个月比较，外层区PD值差异均有统计学意义（P0.05）。见表5。重复测量数据的方差分析结果显示：完整区PD值时间效应显著（F=25.266，P0.05），时间与组别的交互作用显著（F=6.647，P0.05）。进一步行比较分析，治疗1个月、治疗3 个月与治疗前组内比较，两组完整区PD值升高（P0.05），治疗3个月与治疗1个月组内比较，治疗组完整区PD值升高（P0.05），组间治疗1个月、治疗3个月比较，完整区PD值差异有统计学意义（P0.05）。见表5。3讨论机体长期处于高血糖环境，会引发一系列生化级联反应，导致微血管损伤和视网膜功能障碍12-14。视网膜表3两组黄斑FAZ面积、FAZ周长变化情况比较（x s）组别治疗组（n=45）对照组（n=45）时点治疗前治疗1个月治疗3个月治疗前治疗1个月治疗3个月FAZ面积/mm20.370.540.230.17*0.210.11*0.280.150.270.190.240.10FAZ周长/mm2.570.502.440.56*1.430.56*#2.660.512.640.401.680.66*#注：FAZ为中心凹无血管区。与本组治疗前比较，*P0.05；与本组治疗1个月比较，#P0.05；与对照组相同时点比较，P0.05。表4两组浅层VD值变化情况比较（x s）组别治疗组（n=45）对照组（n=45）时点治疗前治疗1个月治疗3个月治疗前治疗1个月治疗3个月中心区3.853.385.365.14*8.336.82*3.833.725.104.56*6.304.90*外层区11.654.5319.289.02*24.283.83*#12.443.4517.749.30*22.116.03*#注：VD为血管线性密度。与本组治疗前比较，*P0.05；与本组治疗1个月比较，#P0.05；与对照组相同时点比较，P0.05。表5两组浅层PD值变化情况比较（x s）组别治疗组（n=45）对照组（n=45）时点治疗前治疗1个月治疗3个月治疗前治疗1个月治疗3个月中心区0.080.070.120.11*0.140.10*0.080.080.120.15*0.130.11*外层区0.270.130.300.10*0.370.07*#0.280.130.330.08*0.330.10*完整区0.250.130.290.10*0.290.10*#0.270.150.320.09*0.320.08*注：PD为血管灌注密度。与本组治疗前比较，*P0.05；与本组治疗1个月比较，#P0.05；与对照组相同时点比较，P0.05。57上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第10 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.10，Oct.2023 具有易感性，因此高血糖环境下视网膜血管会首先出现血管扩张和血流量变化，从而增加糖尿病患者的视网膜代谢15-17。DR可归属于中医学“消渴目病”的范畴。三消论 载：“夫消渴者，多变聋盲皆肠胃燥热怫郁，水液不能浸润于周身故也。”朱炜敏教授认为，消渴目病或初起虚火内生，后火性炎上，灼伤目中血络，血溢络外；或气阴两亏，目失所养，因虚致瘀，血络不畅而成内障；或脾虚失运，痰湿内生，上蒙清窍；或脏腑柔弱，伤耗肾精，脾肾两虚，目失濡养。治疗本病时，朱教授注重补气养阴、活血化瘀、健脾利水，扶正为主，祛邪为辅。关于活血化瘀药物的使用，朱教授强调“活血而不可妄行”，力求“活而不破血，止而不留瘀”，组方加味桃红四物汤，临床疗效显著。方中黄芪、当归补气健脾、活血化瘀，生地黄滋阴凉血，香附、枳壳疏肝理气，白术、茯苓、薏苡仁健脾利水，桃仁、红花、赤芍、川芎化瘀而不伤正，诸药合用，可调补气阴、化瘀通络。前期研究18结果表明，加味桃红四物汤可有效改善视网膜静脉阻塞模型大鼠的眼底微血管循环，减少视网膜出血点、减轻水肿，进而有助于阻塞血管的再通。sNPDR患者视网膜血流自主调节障碍，毛细血管病理性闭塞，因此视网膜血管形状、数目均会有所变化。OCTA创建的图像是计算机数学计算生成的结果，可将视网膜微血管线条化、区域化，从而客观评估血流量、血管密度及黄斑 FAZ 各参数19-20，因此我们借助OCTA技术客观评价临床疗效。本研究结果显示，治疗组中医证候疗效优于对照组（P0.05）。治疗1个月、治疗3个月与治疗前组内比较，两组中心区VD、PD值，外层区VD、PD值，以及完整区PD值升高（P0.05）；组间治疗3个月比较，中心区VD值、外层区PD值、完整区PD值差异有统计学意义（P0.05）。在黄斑FAZ面积方面，治疗1个月、治疗3个月与治疗前组内比较，治疗组黄斑 FAZ面积缩小（P0.05）。经治疗，两组黄斑FAZ周长均不同程度缩小（P0.05）；组间治疗1个月、治疗3个月比较，治疗组黄斑FAZ周长小于对照组（P0.05）。本研究结果提示，与单纯采用全视网膜激光光凝术治疗比较，加用加味桃红四物汤治疗sNPDR疗效满意，能更好地改善患者眼底微循环，进而保护患者的视功能。但本研究还存在一定不足，比如随访时间较短，不能全面显示治疗疗效；样本量较小，可能存在结果偏倚；仅考察了sNPDR患者黄斑区6 mm6 mm范围内的浅层视网膜血流图像，无法代表整体视网膜血流的变化情况，且未对最佳矫正视力进行评估。今后，我们将进一步扩大样本量，延长随访时间，用更完整、科学的试验设计方案验证加味桃红四物汤对sNPDR的治疗效果。参考文献：1 CHEUNG N，MITCHELL P，WONG T Y.Diabetic retinopathyJ.Lancet，2010，376（9735）：124-136.2 MORENO A，LOZANO M，SALINAS P.Diabetic retinopathyJ.Nutr Hosp，2013，28（Suppl 2）：53-56.3 KOLLIAS A N，ULBIG M W.Diabetic retinopathy：Early diagnosis and effective treatment J.Dtsch Arztebl Int，2010，107（5）：75-84.4 HOU Y，CAI Y，JIA Z，et al.Risk factors and prevalence of diabetic retinopathy：A protocol for meta-analysis J.Medicine（Baltimore），2020，99（42）：e22695.5 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