年产亿粒阿莫西林生产车间基本工艺设计.doc

年产2亿粒阿莫西林胶囊生产车间工艺设计

——第十一小组

年产2亿粒阿莫西林胶囊生产车间工艺设计
目录
第一章文献综述 5
1.1生产产品基本状况 i
1.1.1阿莫西林胶囊概述 5
1.1.2阿莫西林剂型 4
1.2生产剂型基本状况 4
1.2.1胶囊及硬胶囊剂概况 4
1.2.2硬胶囊剂特点 4
1.2.3适合制成胶囊剂药物 5
1.2.4硬胶囊剂国内外发呈现状 5
1.2.5硬胶囊剂制备 6
1.2.6空胶囊规格和质量规定。 6
1.2.7硬胶囊剂填充 8
1.3硬胶囊剂GMP车间建设 9
1.3.1制剂GMP车间基本规定 9
1.3.1.1空气净化 9
1.3.1.2人员净化解决 10
1.3.1.3物料净化解决 10
1.3.1.4设备清洗 10
1.3.2工艺设计 11
1.3.3车间布局 11
1.3.4制剂GMP对设备规定及管理 12
1.4硬胶囊剂质量评估与包装 12
1.4.1质量评估 12
1.4.2包装与贮存 13
第二章 设计阐明书 13
2.1 设计内容 13
2.2 设计原则及根据 13
2.3生产车间布局 13
2.3.1厂址选取 13
2.3.2厂区布局 14
2.3.3厂房设计 14
2.3.4 车间设备 14

2.4生产控制分析 14
2.5车间布置 14
2.5.1车间布置原则 14
2.5.2车间布置及人流、物流概述 15
2.6生产方案及规模简介 16
2.6.1 阿莫西林胶囊 16
2.6.2生产能力 16
2.6.3 生产办法及工艺流程 16
2.6.3.1工艺流程图 16
2.6.3.2工艺设计要点 17
2.6.4生产制度 19
2.6.5物料计算 19
2.6.5.1计算基准 19
2.6.5.2物料衡算（日工作量） 20
2.6.6重要工艺设备选用阐明 22
2.6.6.1选用原则 22
2.6.6.2设备选用 22
2.6.6.3重要设备选型一览表 29
2.6.7能量衡算 30
2.6.8经济衡算 36
2.7非工艺过程设计 33
2.7.1空气净化设计 33
2.7.2土建设计 35
2.7.2.1土建概述 35
2.7.2.2工艺对内部装修材料规定 35
2.7.3环保 36
3、结论 37
致 谢 38

第一章文献综述
1.1生产产品基本状况
1.1.1阿莫西林胶囊概述
通用名称：阿莫西林胶囊
英文名称：Amoxicillin Capsules
汉语拼音：Amoxilin Jiaonang
成分：本品重要成分为阿莫西林。
性状：本品内容物为白色至黄色粉末或颗粒。
化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物
构造式：

分子式：C16H19N3O5S·3H2O
分子量：419.46
性 状：本品为胶囊剂。
适应症：阿莫西林合用于敏感菌（不产β内酰胺酶菌株）所致下列感染：
①溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。
②大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致泌尿生殖道感染。
③溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致皮肤软组织感染。
④溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。
⑤急性单纯性淋病。
⑥本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，减少消化道溃疡复发率。
药理毒理：阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具备良好抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。
用法用量：口服。
①成人一次0.5g，每6～8小时1次，一日剂量不超过4g。
②小儿一日剂量按体重20～40mg/Kg，每8小时1次；
③3个月如下婴儿一日剂量按体重30mg/Kg，每12小时1次。
④肾功能严重损害患者需调节给药剂量，其中内生肌酐清除率为10～30ml/分钟患者每12小时0.25～0.5g；内生肌酐清除率不大于10ml/分钟患者每24小时0.25～0.5g。
不良反映：
①恶心、呕吐、腹泻及假膜性肠炎等胃肠道反映。
②皮疹、药物热和哮喘等过敏反映。
③贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等。
④血清氨基转移酶可轻度增高。
⑤由念珠菌或耐药菌引起二重感染。
⑥偶见兴奋、焦急、失眠、头晕以及行为异常等中枢神经系统症状。
禁忌症：青霉素过敏及青霉素皮肤实验阳性患者禁用。
注意事项：
1．青霉素类口服药物偶可引起过敏性休克，尤多见于有青霉素或头孢菌素过敏史患者。用药前必要详细询问药物过敏史并作青霉素皮肤实验。如发生过敏性休克，应就地急救，予以保持气道畅通、吸氧及应用肾上腺素、糖皮质激素等治疗办法。
2．传染性单核细胞增多症患者应用本品易发生皮疹，应避免使用。
3．疗程较长患者应检查肝、肾功能和血常规。
4．阿莫西林可导致采用Benedit或Fehling试剂尿糖实验浮现假阳性。
5．下列状况应慎用：
(1)有哮喘、枯草热等过敏性疾病史者。
(2)老年人和肾功能严重损害时也许须调节剂量。
孕妇及哺乳期妇女用药：动物生殖实验显示，10倍于人类剂量阿莫西林未损害大鼠和小鼠生育力和胎儿。但在人类尚缺少足够对照研究，鉴于动物生殖实验不能完全预测人体反映，孕妇应仅在确有必要时应用本品。由于乳汁中可分泌少量阿莫西林，乳母服用后也许导致婴儿过敏。
（3）小朋友用药：
1.丙磺舒竞争性地减少本品肾小管分泌，两者同步应用可引起阿莫西林血浓度升高、半衰期延长。
2．氯霉素、大环内酯类、磺胺类和四环素类药物在体外干扰阿莫西林抗菌作用，但其临床意义不明。动物用药：但本品用于数种幼龄动物时，可致关节病变。
贮藏：遮光，密封保存。
规格：0.25g/粒
包装：铝塑包装，10粒/板子×2板/盒；铝塑包装，10粒/板子×5板/盒；
袋 装 ①0.125g ②0.25g ?0.5g
有效期：36个月
执行原则：《中华人民共和国药典》。
鉴别：
[1]：在含量测定项下记录色谱图中，供试品溶液主峰保存时间应与对照品溶液主峰保存时间一致。
[2]:（1）取薄层鉴别项下供试品溶液1ml，加盐酸羟胺溶液1ml，再加酸性硫酸铁胺试液1滴，即显深红色。
　　（2）取薄层鉴别项下供试品溶液1ml，加三氯化铁试液3滴，即显深橘红色。
　　（3）取本品适量（约相称于阿莫西林0.125g），用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg溶液，滤过，作为供试品溶液；取阿莫西林对照品和头孢唑啉对照品适量，用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg和头孢唑啉5mg溶液作为系统溶液；取阿莫西林对照品适量，用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（通则0502）实验，吸取上述3种溶液各2μl，分别点于同一块硅胶GF254薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-冰醋酸-水（5:2:2:1）为展开剂，展开，晾干，置于紫外灯254nm下检视。系统溶液应显示两个清晰分离斑点，供试品溶液所显主斑点颜色和位置应与对照品溶液主斑点颜色和位置相似。
[1] [2]两项，可任选做一项。
检查：
?水分:取本品内容物，照水分测定法照（通则0832 第一法 1）测定,含水分不超过16.0%。
?溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第一法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含阿莫西林（按C16H19N3O5S计)130μg溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在272nm波长处测定吸光度；另取装置差别项下内容物，，混合均匀，精密称取适量（约相称于平均装量），按标示量加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含130μg溶液，作为对照溶液，同法测定，计算每粒溶出量，限度为80%，应符合规定。
?其她:应符合胶囊剂项下关于各项规定（通则0103）
1.1.2阿莫西林剂型
阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，是一种最惯用青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定，胃肠道吸取率达90%。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁能力也强。是当前应用较为广泛口服青霉素之一，当前该药除常用剂型胶囊剂之外已研制出各种不同剂型，如：颗粒剂、分散片、注射剂、干混悬剂等等。
1.2生产剂型基本状况
1.2.1胶囊及硬胶囊剂概况
胶囊是一种由各种形状和型号硬或软明胶囊壳制成固体制剂，普通是依照处方将单一成分药物和一定数量赋形剂填充于空胶囊中作为治疗药剂提供应患者使用。
硬胶囊剂是指用食物明胶为重要原料胶液，制成空心干硬胶囊（分为囊提和囊帽），然后往空隙胶囊中装填药物。所包容药物可以是粉末也可以是颗粒状等。
1.2.2硬胶囊剂特点
胶囊剂具备下列特点：
①可掩盖药物不适苦味及臭味，使其整洁、美观、容易吞服。    
②药物生物运用度高。胶囊剂与片剂、丸剂不同，制备时可不加粘合剂和压力，因此在胃肠道中崩解快，普通服后3～10min即可崩解释放药物，呈效较丸、片剂快，吸取好。      
③提高药物稳定性。如对光敏感药物，遇湿热不稳定药物，可装入不透光胶囊中，防护药物不受湿气和空气中氧、光线作用，从而提高其稳定性。      
④能弥补其她固体剂型局限性。如含油量高因而不易制成丸、片剂药物，可制成胶囊剂，如将牡荆油制成胶丸剂（软胶囊剂）。又如服用剂量小，难溶于水，消化道内不易吸取药物，可使其溶于恰当油中，再制成胶囊剂，不但增长了消化道吸取，提高了疗效，并且稳定性较好。       
⑤可定期定位释放药物。如将药物先制成颗粒，然后用不同释放速度包衣材料进行包衣，按所需比例混合均匀，装入空胶囊中即可达到延效目。若需在肠道中显效者，可制成肠溶性胶囊。也可制成直肠用胶囊供直肠给药。    
1.2.3适合制成胶囊剂药物
能制成硬胶囊剂药物普通具备下列特点：
(1)含油量高因而不易制片剂、丸剂药物，服用剂量小，难溶于水，消化道内不易吸取药物，均可制成胶囊剂，不但增强了消化道吸取，提高了疗效，并且稳定性也得到提高。
(2)有不适臭味及苦味；
(3)需定期定位释放药物；
(4)遇热不稳定药物，对光敏感药物，可装入不透光胶囊中，防止药物不受空气中光线、氧和湿气作用，从而使药物稳定性得到提高。
下列状况不适合制成胶囊剂
①药物水溶液或乙醇溶液。因能是胶囊壁溶解。
②易风化药物。可以使胶囊壁变软。
③吸湿性药物。可以使胶囊比变脆。
④易溶解溶性及小剂量刺激性药物。在胃中熔解后局部浓度过高刺激胃粘膜。
1.2.4硬胶囊剂国内外发呈现状
硬胶囊剂是当前除片剂之外应用最为广泛一种固体剂型。在当代中药制剂生产中,硬胶囊剂因工艺过程相对简朴,又有服用以便、起效快并能有效地隔离药物不良气味等长处,近年来得到了广泛应用。
当前,硬胶囊剂在国外发展速度较快,在发达国家已有辽阔市场。国内硬胶囊研制随着先进设备引进和研制,生产能力和技术水平有了很大提高,生产范畴也从单纯西药制剂向中成药制剂发展。
国外硬胶囊充填机生产历史较长，技术比较成熟，并达到较高自动化水平，代表产品有德国Bosch公司GKF系列、意大利MG2公司MG系列以及IMA公司Zanasi系列，美国ParkDavis公司等产品。充填机生产能力从10000～150000粒/h不等，产品可靠性已能适应当代生产需要。
中华人民共和国胶囊充填机研制开发起步较晚，开始时因工艺技术和国内空心胶囊质量不相适应而未获成功。半自动胶囊充填机由惠阳机械厂和广州机电工业研究所与1984年研制成功，后来又相继研制开发出ZJT-40型和ZJT-20型全自动胶囊填充机，两种机型已实现了机电一体化当代科技水平。
1.2.5硬胶囊剂制备
㈠空胶囊壳制备
1.原材料规定
明胶是空胶壳重要囊材料。除符合《中华人民共和国药典》规定外，还应当具备一点粘度、胶冻力和PH值等。以骨骼为原料制得骨明胶质地坚硬，性脆且透明度差；以猪皮为原料制得猪皮明胶富有可塑性，透明度好。为兼顾囊壳强度和塑性，采用骨、皮混合胶较为抱负。明胶黏度和冻力强度是影响空胶囊质量两个重要参数，明胶相对分子质量越大，黏度越大，普通明胶黏度控制在4.3-4.7mP·s，黏度过大，制得空胶囊薄厚不均，表面也不光滑；黏度过小，干燥所需时间长，壳太薄而易破损。冻力强度可反映胶拉力或结实度，质量越纯，含水解产物越少，相对分子质量越大，其冻力强度越高，所制成空胶囊拉力与弹性越好。
制备空胶壳除了要加入重要原料明胶外，还需加入其他辅料。添加辅料类型重要有：
①增塑剂——甘油、山梨醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基羧甲基纤维素钠、油酸酰胺磺酸钠等，增长空胶囊韧性与可塑性。
②增稠剂——琼脂等，减小流动性、增长胶冻力。
③遮光剂——2%～3%二氧化钛。
④着色剂——食用色素等，为美观和便于辨认。
⑤防腐剂——尼泊金等，防止霉变。
2.空胶囊制备
空胶囊壳生产普通由具备GMP认证胶囊生产公司来完毕。当前普遍采用栓模法生产。其制备流程为：溶胶→蘸胶(制胚)→干燥→拔壳→切割→整顿等六个工序，重要由自动化生产线完毕。生产温度10～25℃，相对湿度35%～45%。为以便辨认，可在空胶囊壳上印字。

1.2.6空胶囊规格和质量规定
空胶囊呈圆筒形，分上下配套两节，即帽和体，两者有各自凹槽和锲形，紧密套合成一体。按内容积大小，从大到小可分为：000、00、0、1、2、3、4、5共8种，惯用规格是0-4号。

胶囊型号
000
00
0
1
2
3
4
5
容积/ml
1.37
0.95
0.68
0.50
0.37
0.30
0.21
0.13

由于药物填充量多用于容积控制，而药物密度、晶型和颗粒大小等不同，所占容积也不同，故应按药物剂量所占实际体积来选用相应空胶囊。5号胶囊不好解决及自动化充填，常作为新药实验剂型，在临床上进行毒性和剂量大小研究。在研究过程中发现型号为000胶囊由于太大而使患者无法吞咽，因而，该型号或更大型号胶囊重要用于兽药。

空胶囊理化指标如下：
嗅味 应无臭无味
轻捏囊帽、囊体 不得破裂
黏度mm2/s ≥60
崩解时限 min ≤10
干燥失重% ≤12.5～17.5
重金属% ≤0.005
As % ≤0.0001
SO2 % ≤0.02
灰分/% 透明胶囊 ≤2.0
半透明胶囊 ≤3.0
不透明胶囊 ≤5.0
空胶囊微生物检查：
杂 菌 个/克 ≤1000
霉 菌 个/克 ≤100
大肠杆菌 不得检出
活 螨 不得检出
1.2.7硬胶囊剂填充
硬胶囊剂填充一方面要依照药物性质、密度、颗粒、容积不同选取适当空胶囊，另一方面是通过制成混合细粉、细颗粒对胶囊内药物进行解决。然后对解决好药物选取适当填充办法进行填充。常用药物填充办法重要有：
①手工填充（玻璃板法）将药物粉放置玻璃板上铺上一层，将囊身节口处插入粉末重复多次至填满，称重至规定重量，在囊帽口上沾上40%乙醇套上囊身用纱布包起擦拭除去粘附药粉，再放置于喷有液体石蜡毛巾上擦拭打光，即得。

②机械填充 流程：空胶囊供应→ 排列→ 校正方向→ 空胶囊帽体分开→ 药物填入→ 残品剔除→ 帽体套和成品排出。
硬胶囊填充应注意问题：
①投入要计入定量损耗量。
②剂量小，毒、麻药，辅料稀释成一定倍数填充。
③引湿，共熔药物加稀释剂混匀后填充。
④浸膏粉，保持干燥状况下填充。
⑤挥发油用吸取剂吸附后填充。
对胶囊填充完了之后，就要对其胶囊进行封口。对于平口空胶壳，只要在套和处封上一条明胶液并烘干即可，而对于锁口，囊帽囊身套上帽口收缩即咬合锁口。最后，就是除去胶囊外面粉末并进行打光。
1.3硬胶囊剂GMP车间建设
1.3.1制剂GMP车间基本规定
GMP车间基本规定：实现空气净化、人员净化、物料进出净化、设备运营清洁，车间内配备内容涉及生产、动力、维修、管理、生活福利、空调净化、除尘等。
1.3.1.1空气净化
口服制剂普通干净度为D级，而胶囊属于固体口服制剂中一种，因而其干净度也为D级。
空气净化方式分为：全室净化、半室净化、局部净化、干净隧道和干净管道，当前技术上发展比较成熟是前三种净化解决方式，两种净化混合模式也是惯用方式。
①全室净化。这种方式适合于工艺设备高大，数量诸多，且室内规定相似干净度场合。但是这种方式投资大、运营管理复杂、建设周期长、采用集中净化空调系统，在整个房间内导致具备相似干净度环境净化解决方式。
②局部净化。适合于生产批量较小或运用原有厂房进行技术改造场合。当前应用最广泛是全室净化和局部净化相结合解决方式，这是干净技术发展中产生净化方式，它既能保证室内具备一定干净度，又能在局部区域实现高干净度环境，从而达到既满足生产对高干净度环境规定。
③干净隧道。两条层流工艺区和中间乱流操作活动区构成隧道行干净环境净化解决方式叫干净隧道。这也是全室净化与局部净化相结合典型，是当前推广采用净化技术。
④干净管道。把需要超高干净度级别（如A级或B级）生产工艺线，放在与室内空气环境隔绝管道中净化解决方式，叫干净管道。这种方式规定工艺生产必要是自动化，高效过滤器必要是以0.1μM尘粒为原则才干实现超高干净度。
1.3.1.2人员净化解决
人是干净室中最大污染源，要达到生产环境所需空气干净度，人员净化十分必要。进入干净室工作人员必要通过一系列净化程序，应循序渐进，合理规划，避免污染已清洁某些，导致不必要挥霍。
1.3.1.3物料净化解决
GMP对药物原辅料、包装材料生产均做了相应规范规定，进入干净室（区）原辅料、包装材料必要有一定程序物净办法，物料净化工艺涉及脱包、传递和传播。
脱外包涉及采用吸尘器或清扫方式清除物料外表面尘粒，污染较大，故脱外包应设在干净室外侧。
在脱外包间与干净室（区）之间应当设立传递窗（柜）间或缓冲间，用于清洁后原辅料、包装材料和其她物品传递。传递窗（柜）两边传递门，应有连锁装置防止同步被打开，应密封性好并易于清洁。传递窗（柜）尺寸和构造，应满足传递物品大小和重要需要。物料出口处应设立气闸室和传递窗（柜），以保证干净区域干净度和正压。
传送带是传送物料另一种形式，由于传送带自身粘尘代菌和带动空气导致对干净室污染，因此传送带不能通过级别不同干净区，必要以切换方式将一边传送带上物料转移到另一边传送带上。

1.3.1.4设备清洗
依照生产公司设备规定易于清洗，特别在更换品种时，应对所有设备和管道及使用过容器按规定拆洗和清洁。设备清洗规程应按照下面原则进行。
依照品种不同制定明确清洗办法和清洗周期；对于工艺流程中核心设备清洗应验证；清洗过程和清洗后检查关于数据要有明确记录并保持；无菌设备清洗，特别是直接接触药物部位必要灭局，并标明灭菌日期，必要时还应进行微生物验证。经灭菌设备应在三天内使用；有些可移动设备可以移到清洗区清洗灭菌，以便操作。
1.3.2工艺设计
流程设计与车间布置并列为决定车间质量核心设计之一，它决定车间技术与否先进，经济上与否合理，所生产产品质量保证办法与否可靠。因此，生产办法拟定后，流程设计一方面要考虑是操作方式是持续还是间歇。按GMP规定，保持环境干净，设备应密封，有条件者实现持续化、自动化、联动化、操作。这样不但占地面积小，散湿、散热少，也可减少重要污染源与人员数量，同步提高了劳动生产率，有助于产品质量提高。
对于硬胶囊剂等固体口服制剂，单机自动化已较普遍，但由于产量规模较难与其她有关设备平衡，物料输送及进料方式难以连线，因此国内实现整线联动较少，但单机持续自动化限度某些设备已相称成熟。对于制剂生产，实现自动化、持续化、联动化和密封化生产时防止交叉污染、人为污染质量保证办法，也是GMP实行重要内容。因此在新工程建设和技术改造中，需裁减落后老式工艺，以无污染、节能低噪声先进设备所取代，不能再高搞低档次、低水平简朴重复。进行生产工艺必要有精良装备作保证，也必要有高素质操作者来使用，因而，作为设计人员，必要理解新工艺，熟悉新设备，这样才干从主线上解决污染大、能耗高低水平重复建设问题。
1.3.3车间布局
硬胶囊剂车间布置是一项以GMP为准则，按生产工艺流程规定，拟定所有设备在平面和空间中位置，相应地拟定厂房或框架构造形式创造性构思活动过程。车间布置也为土建、采暖、通风、电气、自控、给排水等专业设计提供根据。为保证生产出来药物具备安全性，每一种设计人员必要深刻领略和掌握GMP内容及详细规定，是设计建成车间厂房可以满足对药物安全性需要。同步，还应考虑所选用设备、所选取流程，所拟定布局与否符合GMP规定，符合经济合理规定，满足操作、生产所需空间，满足生产及设备所需能量规定，符合岗位干净级别、温湿度、散热、散湿、除尘量规定，依照选用设备几何尺寸、安装规定，对车间建筑、构造，如层高、跨度、柱距、通风、采光提出明确规定。
布置目是对厂房所使用设备排列做出合理安排，对车间此后生产正常进行，产品质量及对经济指标，特别是基建费用有重大影响，它关系到整个车间命运。不合理不知会给整个生产管理导致困难，给安全导致隐患，给维修导致困难，导致人流物流紊乱，导致交叉污染，增长动力消耗，增长建筑、空调净化费用和其他安装费用，因此设计平面布置方案时，除与车间关于人员详细磋商外，要重复全面考虑，多征求一件，密切与非工艺专业设计人员协商，使之更加完善。
1.3.4制剂GMP对设备规定及管理
GMP对设备规定除了设备设计应符合生产工艺规定外，最重要原则是设备应能防止交叉污染，设备自身不影响产品质量，并便于清洁和维护。设备设计和布局能使产生差错危险减至最低限度。
①生产设备应与所采用工艺及生产产品相适应，设备性能技术指标符合设计原则，新设备安装后，应进行试车和必要验证。
②设备放置在干净室应当有足够空间而不拥挤，不因设备放置不合理而导致差错发生和不利于清洁维修。
③设备清洗时GMP重要规定内容之一。防止交叉污染另一重要办法是设备应易于清洗，某些某些应可以拆卸。设备清洗应制定涉及清洗办法、清洁剂、消毒剂、清洗后检查、清洗周期等内容清洁规程。对于生产中所用容器，使用后应及时清洗，也应制定清洗规程，对设备清洗记录。
④与药物直接接触某些设备表面是惰性，不与药物各成分发生化学反映、合成作用或吸附作用。
⑤设备不应因密封套泄露、润滑油滴导致产品污染。
⑥洗净后设备应放于干净干燥环境中，使用前应检查与否符合干净规定。
⑦用于生产和检查仪表、仪器、量器等适应范畴和精密度应有规定，定期校正并有记录。
⑧所有设备均有使用，清洁状态标志标签。
⑨不合格或不使用设备不放在生产区内。
⑩设备应有设备档案及维修保养记录，如有设备验证还应有验证记录。
1.4硬胶囊剂质量评估与包装
1.4.1质量评估
硬胶囊剂质量重要从下列几种方面进行评估
①外观——胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。硬胶囊剂内容物应干燥、疏松、混合均匀。
②水分——硬胶囊剂内容物水分，除另有规定外，不得超过9.0%。
③装量差别——每粒装量与标记装量相比较，应在规定范畴以内，超过装量差别限度不得多于2粒，并不得有一粒超过限度一倍。
④崩解时限——胶囊剂作为一种固体制剂，普通应作崩解度、溶出度或释放度检查， 除另有规定外，应符合规定。 凡规定检查溶出度或释放度胶囊不再检查崩解度。
⑤药物定性与定量——按《中华人民共和国药典》或其她规定原则和办法进行。
⑥微生物限度——按《中华人民共和国药典》微生物限度检查法检查应符合规定。
1.4.2包装与贮存

包装材料选取由胶囊剂囊材性质所决定。普通应选用密闭性能良好玻璃容器、透湿系数小塑料容器和泡罩式包装。
胶囊剂普通贮存于温度不大于25℃、相对湿度不超过45%干燥阴凉处，密闭贮藏。
第二章 设计阐明书
2.1 设计内容
题目：2亿/年阿莫西林硬胶囊车间工艺设计
涉及硬胶囊胶囊生产车间布局设计，人物流向图、干净区图、车间设备布置平面图等。
2.2 设计原则及根据
本工程在设计过程中按照《药物制剂工艺及设备选型》、《药物生产质量管理规范》（）、《制药生产设备应用与车间设计》、《药物GMP文献化教程》、《药物生产验证指南》（）、《硬胶囊制备工艺和设备应用》、《医药工业干净厂房设计规范》《建筑设计防火规范》、《建筑给水排水设计规范》、《建设项目环保规定》、《工业公司设计卫生原则》、《工业公司采暖通风与空气调节设计规范》、《建筑电气设计规范》等国家关于法令、法规进行设计。
2.3生产车间布局
2.3.1厂址选取
依照GMP对厂址规定，该厂设于自然环境好、卫生条件好郊区，且此地远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体工厂（如化工厂、染料厂及屠宰厂等）、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰区域。由于此主导风向走向为西北方向，故在其主导风向上风侧选了一块地，且该地周边水、电、排污、公共服务条件等较好。
2.3.2厂区布局
厂区总体布局按GMP规定，即生产，行政，生活和辅助生产区总体布局合理，不得互相妨碍。
2.3.3厂房设计
厂房设计按生产工艺所规定干净级别进行合理布局，同一厂房及相邻厂房之间生产操作不得互相妨碍。
2.3.4 车间设备
本工程生产车间设备均选用真实国内先进资料设备。
设备图：

2.4生产控制分析
车间生产区内设立中间检测岗位（质检），重要负责生产过程中中间品理化分析。
控制参数有：原辅料异物、细度，黏度剂浓度、温度、水分，中间品和成品含量，成品崩解时限、装量差别，包装封口、标签、阐明书、装箱单、印刷内容等。

2.5车间布置
2.5.1车间布置原则
依照上产性质和发展规划结合总图布置，特定如下车间布置原则：
⑴车间布置在满足工艺生产、GMP、安全、防火等方面关于原则和规范条件下尽量做到人、物流分开，工艺路线畅通、物流路线短捷不返流。
⑵若无特殊工艺规定，普通固体制剂车间生产类别为丙类，耐火级别为二级。干净区干净级别为D级，温度18-26，相对湿度45%-65%,干净区设紫外灯，内设立火灾报警其系统及应急照明设施。
⑶制剂车间人流、物流公司入口尽量与厂区人流、物流道路相吻合，交通运送以便。由于固体制剂发尘量较大，其总图位置不影响干净级别较高生产车间等。
2.5.2车间布置及人流、物流概述
车间布置如布置图所示

依照厂区总体布置原则，本综合制剂车间位于厂区主体建筑西侧。车间为单层建筑物，长60m，宽20m，高6m，车间西侧为洗衣间、中检区、机修间、次品间、男女厕所等辅助区。生产人员统一从南侧大门进入车间，通过男、女更衣室更换统一工作服后进行消毒，然后进入生产区。车间东侧紧邻原辅料库，有助于物料运送。
车间分为原料解决称量区、制粒干燥区、整粒总混区、中间存储区、胶囊填充区、抛光区、灭菌区、内外包装生产区、仓库、留样区及辅助区域。辅助区域涉及具存储区、配电室、检查中心等。这些模块式区域依照建筑物平面布置以及生产工艺流程顺序布置。
本车间物料，涉及原辅料及包装材料等，来自东西两侧仓库。每天按照生产筹划领料后，通过干净通道进入生产区。原辅料及包装材料分别存储在原辅料存储区和内外包材料存储区。成品通过物流走廊进入紧邻仓库存储。
生产人员均由车间南侧门厅进入，通过更衣室更换上车间统一工作服后，进入各自工作岗位。在干净区域操作生产人员则在干净区人员入口处换鞋、脱外衣、穿干净工作服、消毒并经缓冲间进入。
2.6生产方案及规模简介
2.6.1 阿莫西林胶囊
功能主治：合用于敏感菌所致肺炎、中耳炎、鼻窦炎、急性支气管炎、下呼吸道感染、急性单纯性淋巴病。
规格：0.25g
2.6.2生产能力
硬胶囊剂：年产2亿粒。
2.6.3 生产办法及工艺流程
2.6.3.1工艺流程图

原辅料
筛分

粉碎

混合
称重、配料

湿法制粒

干燥

整粒

检查
总混

空心胶囊

装胶囊

抛光

铝箔、PVC

铝箔、PVC

铝塑包装
铝塑包装

装盒、装箱

D级干净区
小盒、标签、纸箱

成品入库

普通生产区

2-1图 硬胶囊剂制备工艺流程

2.6.3.2工艺设计要点
1、原辅料准备、称量
⑴物料应先经缓冲区脱去外包装，再经恰当外清解决后，才干进入备料室。
⑵称量后原料和辅料需要单独存储。
⑶称量室内应设有除尘装置。称量区域相对其她区域为负压。条件允许宜优先采用称量柜。
2、粉碎
⑴粉碎重要是借助机械力将大块固体物料粉碎成适当限度过程，破坏物料之间内聚力来达到粉碎目。
⑵粉碎最重要目是为了使药物混合均匀，易于制粒，有助于药物溶解和吸取，从而提高了生物运用度。
3、筛分
⑴药物通过粉碎后，粉末有粗有细，大小不均匀，不利于进一步制粒，需要进行分离以适应规定。
⑵筛分目是使药物与辅料混合均匀，易于进一步制粒。
⑶筛分后可以直接制成成品，也可以用于进一步混合工序。
4、混合
⑴药物与辅料按处方称取后需通过进行多次混合，才干保证药物与辅料混合均与，混合均匀好坏对药物质量和外观均有影响。
⑵保证药物与其她辅料均匀有易于制粒，特别是对有毒性药物和小剂量药物。
⑶总混机四周必要设立围护栏杆并与总混机电机连锁，保证安全。
5、制粒
⑴除少数结晶性药物或有些不稳定特殊药物需要直接填充外，大多数药物都需先制成颗粒在进行填充。
⑵制粒原理是将粘合剂加入到物料中制成湿颗粒，或者通过机械压力将粉末压成紧密块状物，在粉碎制成事宜颗粒过程。
⑶制粒间设备较多，高低不一，设计时可通过合理布置、控制房间层高来节约空调能量。
⑷必要按照药物不同性质，设备条件等状况合理地选取辅料制成粗细松紧适合颗粒，以利于进一步填充。
6、干燥
⑴在大生产中干燥目是原辅料除湿。
⑵湿物料形状、大小、料层薄厚、水分结合方式均会影响干燥速率。
⑶惯用干燥设备有：流化床干燥器、喷雾干燥器、真空干燥器、微波真空干燥器等。
7、整粒
整粒目是对湿物料中大块物料进行分离，以利于物料填充。
8、灌装
灌装按照机械化限度分为如下四种设备。
⑴全自动胶囊填充机
是指将硬胶囊及药粉直接放入机器上胶囊贮桶后，不需要人工加以任何辅助动作，填充机即可自动完毕填充药粉，制成胶囊剂。此外，机器上还带有剔除未曾拨开和填充药粉胶囊、清洁囊板等功能辅助设施。
⑵半自动胶囊填充机
半自动化合用于生产批量小品种。需要人工协助才干完毕。
⑶小型胶囊填充机
是由胶囊帽排列机、胶囊体排列机和锁口机构成。
⑷手动胶囊填充板
是由有机玻璃或塑料制成，依照胶囊型号不同，板孔大小不同制成。
9、抛光
胶囊剂抛光机作为辅助设备重要起净化胶囊作用，由于胶囊剂制成成品后周边会有许多药粉粒，需要清除囊壳外粉末并对其进行抛光解决，这样可以使胶囊光洁美观。
10、包装
⑴包装目是使胶囊即便与储存和运送。
⑵包装分为内包装和外包装，普通惯用铝塑包装机、外包装惯用纸盒包装机。
⑶铝塑包装受热出异味，故要有有效地排风办法。
⑷应设立独立标签打印室，标签必要专柜存储，专人管理。
2.6.4生产制度
工作日：300天；
生产班次：单班制
生产方式：间歇式

2.6.5物料计算
2.6.5.1计算基准

年工作日：300天
生产班次：单班制
生产方式：间歇式
年产量：2亿粒
日产量：2.0×108粒/300天=66.67万粒/天
规格：0.25g/粒 （按C16H19N3O5S计）
包装材料：铝塑包装 10粒/板×2板/盒×200盒/箱
物料和包装材料计算分别按表2-1表2-2数据为根据
表2-1制剂工段各工序损耗率
序号
工序
物料名称
总损耗率（5%）
1
粉碎
干物料
——
2
筛分
干物料
——
3
制粒
湿颗粒
——
4
干燥
湿颗粒
——
5
整粒
干燥剂
——
6
填充
颗粒剂
——
7
抛光
胶囊剂
——

表2-2包装材料损耗率
序号
包装材料名称
损耗率（%）
1
空心胶囊壳
5%
2
PVC
5%
3
铝箔
5%
4
小盒
2%
5
中盒
2%
6
大箱
2%

表2-3包装材料尺寸
型号
长（mm）
宽（mm）
高（mm）
体积（mm³）
小盒
105
75
25
196875
中盒
77
12
52
48048
纸箱
105
65
80
546000

2.6.5.2物料衡算（日工作量）
1、制剂工序各工序日物料量消耗
成品量=实际1天产量=实际日66.67万粒
阿莫西林胶囊：其规格为0.25g/粒，日产量为66.67万粒
故，阿莫西林日产量