侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展.ppt

侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展AIDSIntravascular DevicesOncologyPatientsTransplantPatientsAntibiotics ANDImmunosuppressants 发病率升高的原因发病率升高的原因2021/1/122念珠菌属感染已名列美国院内血流感染第四名 .2004;39:309-17.血流感染排排名名病原体病原体血流感染率血流感染率(/10,000住院患者住院患者)血流感染率血流感染率(%)粗死亡率粗死亡率(%)总计总计(20,978)(10,515)非非(10,515)总计总计非非1.凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌15.831.3 35.926.620.725.713.82.金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌10.320.216.823.725.434.4 18.93.肠球菌属肠球菌属4.89.49.89.033.943.024.04.念珠菌属念珠菌属4.69.010.17.939.247.129.05.大肠杆菌大肠杆菌2.85.63.77.622.433.916.96.克雷伯菌属克雷伯菌属2.44.84.05.527.637.420.37.绿脓杆菌属绿脓杆菌属2.14.34.73.838.747.927.68.肠杆菌属肠杆菌属1.93.94.73.126.732.518.09.沙雷氏菌属沙雷氏菌属0.91.72.11.327.433.917.110.不动杆菌不动杆菌0.61.31.60.934.043.416.3美国研究中美国研究中1995-2002年期间数据年期间数据(49家医院家医院24,179个病例个病例)-3-2021/1/123侵袭性念珠菌病的累积发生率呈持续增长态势医院与专业活动委员会；疾病预防控制中心；美国国立医院出院调查,;36(1):153真菌病真菌病发生率发生率(/年年-百万人百万人)(1980-1982)(1992-1993)(1996)(2000)(2003)念珠菌病念珠菌病2.672.8228.2100.0290.0组织胞浆菌病组织胞浆菌病13.97.113.6曲霉病曲霉病8.412.434.322.0隐球菌病隐球菌病4.065.529.613.0侵袭性真菌病的累积发生率侵袭性真菌病的累积发生率-4-2021/1/124法兰克福法兰克福/美因河：美因河：2707 2707 例尸检中患者例尸检中患者221221例例增多增多从从 6.6%(1993-1996 6.6%(1993-1996年年)上升到上升到 10.4%(2001-2005 10.4%(2001-2005年年)白色柱形白色柱形:1993-1996浅灰色柱形浅灰色柱形:1997-2000深灰色柱形深灰色柱形:2001-2005 T -;61:259-265尸检侵袭性真菌感染流行病学的趋势尸检侵袭性真菌感染流行病学的趋势2021/1/125分布分布(%)菌属菌属普通病房普通病房(3,640)血液血液恶性肿瘤恶性肿瘤(1,010)造血干细胞造血干细胞移植移植(377)(263)新生儿新生儿监护病房监护病房(54)实体实体器官移植器官移植(886)实体实体肿瘤肿瘤(863)外科外科(非移植非移植)(1,906)合计合计(6031)念珠菌属念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属隐球菌属4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌其它酵母菌1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌属曲霉菌属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌其它霉菌1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.6,;36(1):1532004-年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布*其它酵母包括其它酵母包括6例马拉色菌属例马拉色菌属，26例肺孢子菌，例肺孢子菌，12例红酵母，例红酵母，21例啤酒酵母和例啤酒酵母和6例毛孢子菌例毛孢子菌*其它霉菌包括其它霉菌包括2例支顶孢菌，例支顶孢菌，9例交链孢霉，例交链孢霉，3例双极孢菌，例双极孢菌，53例镰刀霉，例镰刀霉，10例拟青霉菌，例拟青霉菌，13例赛多孢子菌，例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉例白色簇孢霉 念珠菌属与曲霉菌属已成为念珠菌属与曲霉菌属已成为院内侵袭性真菌感染的首要病原体院内侵袭性真菌感染的首要病原体-6-2021/1/126肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位-8-刘永碧等。中华医院感染学杂志刘永碧等。中华医院感染学杂志 1998;8(1):31-2.老年老年(60岁岁)患者患者(156)中青年患者中青年患者(124)一项对一项对280例深部念珠菌感染患者的研究例深部念珠菌感染患者的研究2021/1/128我国肺真菌病现状十年多中心回忆性研究研究组织者：中华医学会呼吸病学分会组织研究设计：多中心回忆性研究研究目的：旨在理解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征等研究对象：1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 ;34(2):86-90.-9-2021/1/129曲霉菌属与念珠菌属位居中国肺真菌病病原菌之首中中华结核和呼吸核和呼吸杂志志;34(2):86-90.-10-2021/1/1210近10年来肺念珠菌病的构成比有所上升中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 ;34(2):86-90.-11-2021/1/1211临床诊断临床诊断确诊确诊拟诊拟诊拟诊拟诊诊断的三个级别诊断的三个级别 2021/1/1213宿主因素宿主因素 临床特征临床特征 微生物学微生物学 组织病理学组织病理学 确诊确诊 临床诊断临床诊断 拟诊拟诊 注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性除外肺孢子菌中华医学会呼吸病分会专家共识中华医学会呼吸病分会专家共识 分级诊断标准分级诊断标准 2021/1/1214 现行指南的诊断形式在现行指南的诊断形式在临床实际应用中的困难临床实际应用中的困难2021/1/1215念珠菌血症的诊断念珠菌血症的诊断临床中被延误临床中被延误23-5223-52小时小时,.2004;42:115-8.首发病症到血培养的获得首发病症到血培养的获得(无可获取数据；估计时间：无可获取数据；估计时间：0-2小时小时血培养的配送及实验室血培养的配送及实验室操作过程操作过程(无可获取数据；估计时无可获取数据；估计时间：间：1-8 小时小时)培养时间培养时间(平均平均:21-34 小时小时)1革兰染色及报告革兰染色及报告(无可获取数据；估计时无可获取数据；估计时间：间：1-8 小时小时)总体估计延误时间到达总体估计延误时间到达:23-52 小时小时需氧菌 厌氧菌 真菌 9240 血培养系统需氧菌 厌氧菌 真菌 3D血培养系统-16-2021/1/1216目前的诊断手段无法满足临床需求目前的诊断手段无法满足临床需求的临床表现缺乏特异性的临床表现缺乏特异性1病原体检出需一定的时间病原体检出需一定的时间 1目前尚缺乏简便、快速、敏感、特异且临床广泛适用的诊目前尚缺乏简便、快速、敏感、特异且临床广泛适用的诊断方法断方法 2-17-1.中国侵袭性真菌感染工作组中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志中华内科杂志.;49(5):451-4.2.钟南山钟南山,叶枫叶枫.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2006;29(5):289-90.2021/1/1217 高高院院内内感感染染率率:真真菌菌是是院院内内感感染染常常见见微微生生物物:血血液液感感染染的的第四位第四位 高死亡率：念珠菌病病死率高死亡率：念珠菌病病死率40%40%5570%5570%低低临临床床诊诊断断率率：约约有有高高达达85%85%的的播播散散性性念念珠珠菌菌病病患患者者无无法法获获得得及时和正确的诊断及时和正确的诊断 低低实实验验室室诊诊断断率率:约约有有高高达达50%50%的的播播散散性性念念珠珠菌菌病病患患者者血血培培养养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来的诊治现状：两高两低的诊治现状：两高两低2021/1/12180 0 0 036363636373737373838383839393939404040404141体温体温 (C)(C)培养培养培养培养真菌真菌真菌真菌+组织学检查组织学检查组织学检查组织学检查+-7-7-7-70 0 0 07 7 7 71414141421212121282828283535353542424242494949495656565663636363-14-14-14-140.10.10.10.11 1 1 110101010移植后天数移植后天数移植后天数移植后天数粒细胞(log10 x109/L)经验性治疗经验性治疗经验性治疗经验性治疗可能可能可能可能预防预防预防预防低低低低确诊治疗确诊治疗确诊治疗确诊治疗确诊确诊确诊确诊临床诊断治疗临床诊断治疗临床诊断治疗临床诊断治疗很可能很可能很可能很可能+GM-testGM-testGM-testGM-testGM-testGM-testG-testG-testG-testG-testG-testG-test有高危因素有高危因素有感染征象但有感染征象但病原不明病原不明有真菌来源有真菌来源经历性抗真菌治疗的概念2021/1/1219目的目的:防止延迟治疗导致病死率增加防止延迟治疗导致病死率增加时机时机:到达拟诊标准即开场抗真菌治疗到达拟诊标准即开场抗真菌治疗适用人群适用人群(同时满足以下条件同时满足以下条件)免疫缺陷免疫缺陷(包括长期承受大剂量激素治疗包括长期承受大剂量激素治疗)不明原因发热不明原因发热适当的广谱抗生素治疗无效适当的广谱抗生素治疗无效抗真菌药物选择抗真菌药物选择综合考虑广谱、平安和效价比等因素综合考虑广谱、平安和效价比等因素经历性治疗经历性治疗2021/1/1220经历性治疗的时机针对的是拟诊的患者争论多、难掌握、很重要患者一旦感染，则病情的危重度和高死亡率，令经历性治疗的地位极为重要高危+临床表现，但尚无真菌感染证据存在高危因素的病人在进入危险期时开场长时间、严重的粒缺持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但3-7d后再发热侵袭性真菌感染不能被排除 2004;3938-432021/1/1222经历性治疗经历性治疗与侵袭性念珠菌感染死亡独立相关与侵袭性念珠菌感染死亡独立相关 .2007;60:6138侵袭性念珠菌感染患者死亡率危险因素的回归分析侵袭性念珠菌感染患者死亡率危险因素的回归分析变量变量(95)P值值年龄年龄 18-64岁岁4.07(1.32-12.52)0.01 65-79岁岁9.00(2.76-29.37)0.001 80岁岁20.98(5.26-83.73)0.001进进3.79(1.93-7.44)0.001适当的经验性治疗适当的经验性治疗0.46(0.22-1.00)0.05-23-2021/1/1223 .2005;49:3640-5早期经历性抗真菌治疗有效减少念珠菌血症患者死亡率回忆性队列分析回忆性队列分析157157例念珠菌血症患者例念珠菌血症患者 -25-抗真菌治疗的延迟时间小时抗真菌治疗的延迟时间小时抗真菌治疗的延迟时间小时抗真菌治疗的延迟时间小时住住院院死死亡亡率率 (%)910865260%2021/1/1225患者总生存率患者总生存率经历治疗显著优于抢先治疗经历治疗显著优于抢先治疗 L,.;96(9):1366-70.经历治疗经历治疗经历治疗经历治疗抢先治疗抢先治疗抢先治疗抢先治疗 生存曲线生存曲线397例进展化疗的恶性血液病持续发热和例进展化疗的恶性血液病持续发热和疑似侵袭性真菌病的患者疑似侵袭性真菌病的患者90天的总生存率天的总生存率321例一线治疗患者例一线治疗患者90天的总生存率天的总生存率-26-意大利意大利 登记表数据分析经历性治疗登记表数据分析经历性治疗与抢先治疗在中性粒细胞减少血液高危病患者预后的影响与抢先治疗在中性粒细胞减少血液高危病患者预后的影响经历性治疗：对于已承受适当抗生素治疗，但仍持续发热且未知感染病原体的中性粒细胞减少的患者给予抗真菌治疗经历性治疗：对于已承受适当抗生素治疗，但仍持续发热且未知感染病原体的中性粒细胞减少的患者给予抗真菌治疗抢先治疗：指对于实验室检测或影像学指标提示侵袭性真菌病，但尚无确切的组织病理学或临床亚组的定植证据的亚抢先治疗：指对于实验室检测或影像学指标提示侵袭性真菌病，但尚无确切的组织病理学或临床亚组的定植证据的亚组患者给予抗真菌治疗。这一亚组患者包括发热伴多点念珠菌属菌株的定植多重、非连续人体部位的定植。组患者给予抗真菌治疗。这一亚组患者包括发热伴多点念珠菌属菌株的定植多重、非连续人体部位的定植。2021/1/1226 ;37:1612-8.唑类广泛使用导致念珠菌株属的耐药性增加所有念珠菌所有念珠菌白念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌其他念珠菌菌株比例（菌株比例（%）菌株数菌株数（株）（株）阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后的耐药率显著增加唑类暴露后的耐药率显著增加-29-2021/1/1229对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据,;8(4):136677全球念珠菌监测体外药敏数据全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007)(1997-2007)全球念珠菌监测结果证实：全球念珠菌监测结果证实：对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑也不敏感对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑也不敏感氟康唑与伏立康唑氟康唑与伏立康唑穿插耐药比例高穿插耐药比例高-30-耐药剂量依赖型敏感 指南推荐：指南推荐：唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类2021/1/1230J ;47(10):31853190.2001-2007年美国医疗机构念珠菌血流感染的病原体药敏检测结果年美国医疗机构念珠菌血流感染的病原体药敏检测结果与唑类相比，与唑类相比，卡泊芬净对光滑念珠菌敏感性优势更明显卡泊芬净对光滑念珠菌敏感性优势更明显-31-2021/1/1231念珠菌血症,非中性粒细胞减少(菌株或经验治疗)氟康唑 800()-400 ()卡泊芬净 70()-50 米卡芬净 100 阿尼芬净 200()-100()重症;先前接受唑类治疗棘白菌素类A 光滑念珠菌/克鲁斯念珠菌棘白菌素类B 近平滑念珠菌氟康唑B 指南指南:突出了棘白菌素类的重要性突出了棘白菌素类的重要性!;48;503-35念珠菌病管理临床理论指南念珠菌病管理临床理论指南 年更新年更新2021/1/1232年最新欧洲念珠菌病指南年最新欧洲念珠菌病指南药 物参考文献评 论两性霉素B、脱氧胆酸钠、任何剂量DI 2006 2001 1996 1994 1995 2002两性霉素B、脂质体BI 2007 2009与米卡芬净的疗效相似毒性高于米卡芬净两性霉素B、脂质复合体C 1995 2005两性霉素B、胶质分散体D 1998主要是免疫功能受损的患者(,或)，而非患者 不再推荐使用不再推荐使用传统的两性霉素传统的两性霉素B!B!2021/1/1233 念珠菌血症的靶向治疗：唑类药 物参考文献评 论氟康唑CI 1996 1994 2003 1995 2007 2003 1996 2009 2008抗菌谱有限劣于阿尼芬净(特别是在高评分的亚组中)近平滑念珠菌伊曲康唑D 2003()泊沙康唑D 只能口服伏立康唑BI 2005 2003 2003与棘白菌素类相比，抗菌谱有限药物-药物相互作用肾功能损害患者需要年年 念珠菌病念珠菌病 诊治疗南诊治疗南氟康唑氟康唑 不太推荐不太推荐!2021/1/1234念珠菌血症的靶向治疗：念珠菌血症的靶向治疗：棘白菌素类棘白菌素类药 物参考文献评 论阿尼芬净200/100AI 2007广谱耐药罕见杀灭真菌当地流行病学近平滑念珠菌，克鲁斯念珠菌安全性特征与卡泊芬净相比，药物-药物相互作用较少卡泊芬净70/50AI 2002 2007大部分与上述特征相同米卡芬净100AI 2007 2007大部分与上述特征相同考虑 警告标签棘白菌素类棘白菌素类 强烈推荐！强烈推荐！年年 念珠菌病念珠菌病 诊治疗南诊治疗南2021/1/1235 血培养酵母菌阳血培养酵母菌阳性性或经验治疗或经验治疗 (CIII)启动启动抗真菌治疗抗真菌治疗(AII)强烈推荐强烈推荐:棘白菌素棘白菌素 (AI)中度推荐中度推荐:L-AMB或伏立康唑或伏立康唑 (BI)不太推荐不太推荐:氟康唑或氟康唑或ABLC(CI)不推荐不推荐 (D):传统的两性霉素传统的两性霉素B伊曲康唑、泊沙康唑伊曲康唑、泊沙康唑抗真菌药物联合治疗抗真菌药物联合治疗 .21,20011非中性粒细胞减少患者的念珠菌病治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌病治疗(指南指南 )2021/1/1236 指南推荐卡泊芬净为念珠菌病的首选治疗 J ;183:96-128-38-2021/1/1238指南推荐：卡泊芬净为经历性治疗指南推荐：卡泊芬净为经历性治疗及确诊治疗的一线选择及确诊治疗的一线选择1.中国实用内科杂志中国实用内科杂志 2007;27(20):1573-5;2 .;48(5):503-35;3.热病热病-桑福德抗微生物治疗指南桑福德抗微生物治疗指南(新译第新译第40版版)(-);4 .;5.;46,:709-8各大指南对于卡泊芬净在经验性抗真菌治疗的推荐各大指南对于卡泊芬净在经验性抗真菌治疗的推荐亚太地区中性粒细胞减少伴亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南不明原因发热治疗指南 2005 1发热持续至发热持续至5-7天而粒减预计近期仍不会改善者，卡泊天而粒减预计近期仍不会改善者，卡泊芬净为经验性治疗之选芬净为经验性治疗之选 侵袭性念珠菌病管理指南侵袭性念珠菌病管理指南 2009 2对于非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症，经验性治疗对于非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症，经验性治疗首选棘白菌素类如卡泊芬净；对于中性粒细胞减少者首首选棘白菌素类如卡泊芬净；对于中性粒细胞减少者首选卡泊芬净等选卡泊芬净等美国热病美国热病抗微生物治疗指南抗微生物治疗指南 2010 3对于粒细胞缺乏和非粒细胞缺乏患者，卡泊芬净对于粒细胞缺乏和非粒细胞缺乏患者，卡泊芬净(第第1天天70，之后，之后50天，天，)是念珠菌病治疗的首选推荐是念珠菌病治疗的首选推荐英国血液学标准委员会英国血液学标准委员会(,2010)4卡泊芬净是经验性治疗及确诊的治疗，毒性卡泊芬净是经验性治疗及确诊的治疗，毒性最小的选择最小的选择欧洲白血病感染会议欧洲白血病感染会议(,2011)5卡泊芬净是中性粒细胞减少伴持续发热患者卡泊芬净是中性粒细胞减少伴持续发热患者经验性治疗之选经验性治疗之选()-39-2021/1/1239卡泊芬净不再是经历性治疗的补救之选-40-2021/1/1240卡泊芬净的抗真菌谱更广卡泊芬净的抗真菌谱更广菌属菌属卡泊芬净卡泊芬净氟康唑氟康唑伏立康唑伏立康唑伊曲康唑伊曲康唑两性霉素两性霉素B白色念珠菌属白色念珠菌SSSSS非白色念珠菌属近平滑念珠菌SSSSS热带念珠菌SSSS光滑念珠菌SSS克柔念珠菌SRSS葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌SSSS乳酒念珠菌SSSSS曲霉菌属烟曲霉菌SRSS黄曲霉菌SRSSR:耐药；S:敏感；:剂量依赖敏感;V:多变-44-2021/1/1244卡泊芬净的抗菌疗效 无论非白念珠菌与白念珠菌均具有显著疗效 .;54(5):1864-71第第7 7天天已显著有效已显著有效第第1414天天已趋稳定已趋稳定比比率率(%）例数例数 光滑念珠菌光滑念珠菌例数例数 近平滑念珠菌近平滑念珠菌例数例数 热带念珠菌热带念珠菌例数例数 克柔念珠菌克柔念珠菌例数例数 白色念珠菌白色念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌白色念珠菌白色念珠菌对数卡方检验对数卡方检验=3.22，P=0.522研究天数研究天数-45-2021/1/1245卡泊芬净，肺组织浓度高-46-J .;34(5):491-22021/1/1246卡泊芬净有效治疗肺部侵袭性真菌感染-47-意大利一项开放性非对照研究意大利一项开放性非对照研究 J 2005;75(3):227-33.(18/32)(3/7)(15/25)2021/1/1247卡泊芬净，有效治疗老年-48-48-3 3个卡泊芬净作为目的治疗或经历治疗研究的个卡泊芬净作为目的治疗或经历治疗研究的一项回忆性分析一项回忆性分析 J ;27(8):663-70.(18/32)(3/7)(15/25)成功治疗成功治疗基线真菌感染基线真菌感染总体总体治疗反响率治疗反响率无打破性无打破性侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染粒缺患者粒缺患者4848小时内退热小时内退热(36/100)(154/456)(4/8)(10/19)(95/100)(452/456)(47/100)(182/456)2021/1/1248卡泊芬净治疗老年，耐受性良好-49-J ;27(8):663-70.3 3个卡泊芬净作为定向或经历治疗研究的个卡泊芬净作为定向或经历治疗研究的一项回忆性分析一项回忆性分析药物相关药物相关临床不良事件临床不良事件药物相关药物相关实验室不良事件实验室不良事件因不良事件因不良事件退出研究退出研究肾毒性肾毒性输注输注相关毒性相关毒性(101)(463)2021/1/1249卡泊芬净一线治疗侵袭性念珠菌疗效显著优于氟康唑一线治疗后改为卡泊芬净总有效率(%)到达临床稳定的患者比例(%)菌株别离后的住院天数(天).;65(8):1765-70美国美国3个医疗中心个医疗中心2004年年1月月2007年年12月期间月期间侵袭性念珠菌病患者的一项回忆性队列研究侵袭性念珠菌病患者的一项回忆性队列研究-50-2021/1/1250总 结-51-肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位念珠菌属仍然是肺部侵袭性真菌感染的重要病原体真菌诊断手段受限，尽早启动经历性治疗显著进步生存率唑类耐药的增加及穿插耐药，限制了其在经历性抗真菌治疗中的应用卡泊芬净广谱、强效、平安，临床证据确凿，是经历性治疗的一线选择2021/1/1251Thank you for your attention！2021/1/1252医学资料仅供参考,用药方面谨遵医嘱