治疗乙肝病毒感染持续缓解机制是免疫调控.ppt

治疗乙肝病毒感染持续缓解机制是免疫调控治疗目标治疗目标持续缓解持续缓解维持缓解维持缓解 低病毒血症低病毒血症 低病毒血症低病毒血症 恢复正常恢复正常 恢复正常恢复正常 免疫控制免疫控制 不用抗病毒药物不用抗病毒药物需要继续需要继续应用抗病毒药物应用抗病毒药物 ,.为何乙肝病毒难以清除为何乙肝病毒难以清除 1.清除循环的病毒2.抑制新病毒的产生3.防止传染未受感染的肝细胞4.防止已感染肝细胞的再感染 5.清除感染细胞的cccDNA.清除肝外贮备感染的免疫反应感染的免疫反应DC成熟NK Cell活化内在反应Type 1 IFN(a-b)(a-b)产生B 细胞细胞与抗原结合阻滞病毒扩散CTL直接识别被直接识别被感染的细胞感染的细胞Th1Th2T 辅助细胞辅助细胞免疫应答的扩大YYYY自适应反应,.细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义1.颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别2.处理过的抗原被 和 细胞识别3.病毒特异 细胞（在细胞帮助下)识别已感染肝细胞上的 4.直接溶解已感染的肝细胞或 和 的 血清转换：乙肝治疗的最终目标血清转换：乙肝治疗的最终目标血清转换:认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关代表一个与急性感染患者实现有效控制感染的相同的状态血清转换使最接近治愈但在较短时间内能实现转换的不常见,.血清转换血清转换：持续缓解的有效标志物持续缓解的有效标志物对例患者的回顾性研究，平均随访年对例患者的回顾性研究，平均随访年生存概率生存概率()获得血清转换未获得血清转换存活患者比例月数阳性的治疗终点阳性的治疗终点感染过程中，的出现与活动性和进展性肝病相关转阴血清转换是阳性持续缓解 的最有力的标志 .病人生存率病人生存率无并发症患者的比例无并发症患者的比例治疗获得 转阴治疗未获得转阴*采用采用治疗取得治疗取得 血清转换血清转换能够改善临床结局能够改善临床结局从乙肝到肝硬化从乙肝到肝硬化肝硬化肝硬化例数例数 年年.;.;.;.()()()()()血清转换血清转换 血清清除血清清除 状态状态例数例数随访随访(年年).消失患者的比例消失患者的比例*应答的定义标准为治疗的个月内出现消失治疗开始后的时间(年)46810121421.00.80.60.40.20HBeAg 应答应答*无无HBeAg应答应答50%阳性患者清除后的应答阳性患者清除后的应答治疗后的长期转归治疗后的长期转归核苷类似物核苷类似物免疫刺激剂免疫抑制剂免疫抑制剂拉米夫定拉米夫定强的松强的松左旋咪唑左旋咪唑 胸腺肽胸腺肽慢性治疗选择慢性治疗选择阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦干扰素干扰素+-pIFN持久应答免疫控制途径持久应答免疫控制途径直接抗病毒直接抗病毒免疫应答免疫应答 维持阶段维持阶段 抑制病毒复制抑制病毒复制清除感染肝细胞清除感染肝细胞诱导阶段诱导阶段核苷类似物核苷类似物APCAPCCTLNKNKLymphocyteTh hB cellPIFNIFN核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板需要年核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板需要年平均平均 ()*与基线相比下降的与基线相比下降的 下降治疗结束 血清学转换 随访周派罗欣派罗欣拉米夫定拉米夫定-4.5*派罗欣派罗欣*拉米夫定拉米夫定 阳性乙肝：派罗欣与拉米夫定比较阳性乙肝：派罗欣与拉米夫定比较*()治疗中的下降持久病毒学和生化学应答率 阴性乙肝：派罗欣阴性乙肝：派罗欣 拉米夫定拉米夫定 尽管拉米夫定病毒载量下降的速度更快，尽管拉米夫定病毒载量下降的速度更快，派罗欣在第周持续应答率更高派罗欣在第周持续应答率更高派罗欣派罗欣拉米夫定拉米夫定 复常 *与基线相比下降的与基线相比下降的 .水平随时间的变化和随访结束时的血清转换水平随时间的变化和随访结束时的血清转换*治疗中随访 HBV DNAHBV DNA均数均数 (log(log1010 copies/mL)copies/mL)2468100612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.4随访结束时的血清转换率派罗欣派罗欣派罗欣派罗欣 观察周数 .治疗期随访期疗程增加疗程增加 血清转化率提高血清转化率提高研究周数 血清转换血清转换()派罗欣派罗欣安慰剂安慰剂拉米夫定拉米夫定派罗欣派罗欣拉米夫定拉米夫定 派罗欣 安慰剂派罗欣 拉米夫定拉米夫定 水平水平 .随访（第周）末的消失和血清转换随访（第周）末的消失和血清转换*派罗欣派罗欣 安慰剂安慰剂(派罗欣派罗欣 拉米夫定拉米夫定()()拉米夫定拉米夫定()消失，消失，()()()()P=0.012P=0.033 血清转换，血清转换，()()()()*消失和抗出现消失和抗出现P=0.004P=0.004 .抗病毒能力与抗病毒能力与 血清转换血清转换 治治疗疗年从基年从基线线水平下降水平下降值值()阿德福韦阿德福韦(抑制病毒抑制病毒)拉米夫定拉米夫定*(抑制病毒抑制病毒)恩替卡韦恩替卡韦(抑制病毒抑制病毒)派罗欣派罗欣*(抑制病毒抑制病毒 免疫调控免疫调控)*派罗欣派罗欣*拉米夫定拉米夫定(抑制病毒抑制病毒 免疫调控免疫调控)血清转换血清转换()慢性乙肝治疗后的良好转归慢性乙肝治疗后的良好转归 .;.;.;.;.;.血清转换消失血清转换预防 改善生存率 消失复常,下降改善临床结局的治疗策略改善临床结局的治疗策略 一线治疗疗程明确，持续应答（长期缓解）疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高机会高如聚乙醇化干扰素-2a 或 IFN理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性生存生存 HBeAg 血清转化血清转化是是否否*二线治疗维持治疗维持治疗如核苷/核苷酸类似物理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性*or IFN contraindicated/not tolerated