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羰基的亲核加成及相关反应

羰基化合物包括醛、酮、羧酸及衍生物和CO2。
5.1 羰基的结构

亲电中心羰基碳的活性较大，易被亲核试剂进攻而发生亲核加成反应和亲核取代反应。
5.2 亲核加成反应的历程及影响因素
5.2.1 HCN的加成
反应为碱催化。

反应的平衡位置受电子效应和空间效应的影响。
化合物
K
原因
CH3CHO
>104

PhCHO
2´102
位阻增大，+C效应
p-NO2C6H4CHO
1.4´103
（-I, -C）
p-CH3C6H4CHO
32
（+I，+C, +C’）
酮正向反应的趋势较小（空阻大）。
二、亲核加成反应的一般特点
1．反应可以被酸或碱催化
酸催化可提高羰基的亲电活性。

碱催化提高亲核试剂的亲核性。

活性：
2．多数醛酮的亲核加成为可逆反应，用于分离与提纯。
5.2.2 影响羰基亲核加成反应活性的因素
一、羰基化合物的结构
1．电子效应
羰基碳的正电性越大，亲核加成速度越大，反应活性越大。羰基碳所连的吸电基（-I，-C）使其亲核加成反应的活性增加，而供电基（+I，+C）则使其活性降低。
活泼顺序：

（1）p-p共轭效应（增加其稳定性）；（2）+C效应（降低羰基碳的正电性）；（3）加成产物失去共轭能，反应活化能高；（4）产物的张力大幅增加
2．立体效应

活性：

二、试剂的亲核性
对同一羰基化合物，试剂的亲核性越大，平衡常数越大，亲核加成越容易。
1．带负电荷的亲核试剂比起共轭酸（中性分子）的亲核性强。OH->H2O, RO->ROH。
2．极性大的分子比极性小的分子亲核性强。HCN>H2O(极性与电负性)。
3．同周期元素的负离子的亲核性与碱性大小一致；
R3C->R2N->RO->F-
4．同一主族元素的负离子的亲核性与可极化度大小一致。
I->Br->Cl->F-
5.2.3亲核加成反应的立体化学
一、非手性的羰基化合物的加成

前（潜）手性分子 结果得外消旋化产物
二、手性羰基化合物的亲核加成方向遵守Cram规则，得立体选择性的非对称异构体产物。

还原含a-手性碳的醛酮时，手性碳上两个体积较小的基团（S与M）分处于羰基两侧，体积最大的基团L则与羰基呈反位交叉构象，还原剂从体积的较小S与M之间进攻羰基占优势，这就是Cram规则。

转位阻大

（位阻增大）
5.3醛酮的亲核加成
5.3.1醛酮的简单加成
一、与NaHSO3的加成

亲核中心为硫原子
HSO3-体积大，空间效应明显，只有醛、脂肪族甲基酮和碳原子少于8的环酮才能反应。

好的离去基，避免用HCN
二、与水加成

水的亲核性较小，反应后空阻增大，故不利于水化。若带吸电基时，有利于水化反应。
三、与醇的加成

半缩醛（酮）不稳定

只被酸催化 缩醛酮
醛与一元醇易形成缩醛，而酮则不易，常用b-二醇形成环状缩酮。

缩醛（酮）对碱、氧化剂、还原剂、碱金属等稳定，可用来保护醛基和酮基。
四、与金属有机化合物的反应
1、与炔钠加成

2.与Grignard试剂

反应可能停留到酮阶段

原甲酸酯
副反应：（1）还原反应，格利亚试剂作为还原剂，经过环状过渡态影响（当二试剂的空阻都很大时）

转移b－H
（2）烯醇化，不存在b-H，且位阻大时。

烷基锂活性高，高位阻的酮仍然发生加成反应。

而格氏试剂却不能反应
3．Reformatsky反应

用此反应来合成b-羟基酸酯和a,b-不饱和酸酯，同时可使醛酮的碳键增加。

5.3.2醛酮与含氮亲核试剂的加成—消除反应
一、与胺衍生物的反应

Z=R, Ar, OH, PhNH, NH2CONH
仲胺与醛酮加成后不能形成亚胺，如果a－碳上有氢则可脱水得烯胺。

烯胺的b碳原子具有较强的亲核性能与卤代烃,卤代酮，卤代酸酯等作用，在烯胺b碳上引入烃基或与酰卤作用在b碳上引入酰基，产物经水解及到相应的醛酮。

增加醛酮a－碳活性
二、Mannich反应
具有α－H的醛酮或其他含活泼氢的化合物与甲醛及胺或氨作用，生成胺甲基化产物的反应称胺甲基化反应或Mannich反应。

含活泼氢的化合物有；RCH2COR,RCH2COOR,RCH2COOH,RCH2CN和RCH2NO2等。
氨和1º胺可进一步发生Mannich反应

区域选择性

氨甲基化产物对热不稳定，易分解为α,β－不饱和羰基化合物

托品酮的合成，1963年从环庚酮出发经十几步来合成。

活泼氢 托品酮（一步合成）
3—氧代－1，4－戊二醇
5.4.3 Wittig反应

二烃代亚甲基
三苯基膦
Wittig试剂
1. Wittig试剂

内鎓盐（主要贡献） d－p共轭
ylide（盐，磷叶立德） ylene（烯，叶立因）

(1) 活泼的wittig试剂，此时R1,R2=H或烷基。与O2,H2O,HX或醇均能反应。
(2) 不活泼的Wittig试剂
当等吸电子与带负电荷的α碳相连时，因-I,-C负电荷分散，Wittig试剂比较稳定。

与醛反应活性低，与酮作用慢或不反应。
（3）稳定的Wittig试剂
a位连有苯基或乙烯基时，Wittig试剂不与醛酮反应。
如:

2.Wittig反应历程

（非常稳定）
3. 立体化学
活泼Wittig试剂的反应产物以顺式烯为主。

中间体以反应动力学有利的赤式为主。

共轭稳定的wittig试剂反应产物以反式烯烃为主。

中间体以热力学稳定的苏式为主

另外醛酮的结构和溶剂的极性将影响其立体选择性。
4. Wittig试剂的应用
(1)合成醛
（2）（2）烯烃（环内烯5－16元环，环外烯）

天然有机物（如维生素A）

维生素A
5.3.4羟醛缩合及类似反应
1．羟醛缩合
在催化剂作用下，含有α－H的的醛或酮相互作用，生成β－羟基醛（酮）或α,β－不饱和醛酮的反应叫羟醛缩合（aldol condensation）。
(1)反应可被酸或碱作催化

碱先夺取α－H，产生碳负离子，酸催化提高羰基碳的正电性。

亲电性提高

(2)反应为可逆反应，醛倾向于正向，而酮则逆向倾向大，这时可用索氏提高正向进行。
2．交叉羟醛缩合
无a－H的醛酮，自身不能发生羟醛缩合，但可以与另一分子含a－H的醛酮发生交叉羟醛缩合。

α－H组分 羰基组分 交叉岐化

两种酮的交叉缩合，至少有一种为甲基酮或环酮，位阻小的甲基酮或环酮在反应中作羰基组分。

羰基组分 亲核活性大
分子内的羟醛缩合产物为五元或六元α，β－不饱和醛酮

不对称酮的反应区域选择性

3. Perkim反应
芳香醛和乙酐或取代乙酐在相应羧酸的钠盐或钾盐存在下发生的缩合反应。

4．Knovenagel反应
醛酮与被两个吸电基活化的亚甲基或次甲基化合物的缩合反应称为Knovenagel反应。
亚甲基组分有：
等
这些物质的α－H活性大，NH3, RCOONH4等都可催化此反应

反应同时脱羧，反应较Perkin反应温和
历程：

5.stobbe反应
醛酮与1.4-丁二酸酯在碱性化下，催化生成亚叉基丁二酸单酯的反应叫stobble反应。

α,β-不饱和羧酸酯
历程:

g-丁内酯

大位阻 Y94%
6. Darzen反应
Darzen反应是由α-卤代羧酸酯在醇钠催化下与醛酮反应及α,β-环氧酸酯。
历程:

5.3.5苯偶姻缩合（安息香缩合，acyloin condensation）
两分子芳醛在CN-存在下，缩合生成α-羟酮的反应。
历程

5.4羧酸及衍生物的亲核加成
5.4.1Claisen缩合
含α-H的羧酸酯在强碱作用下得β-羰基酸酯的反应

历程

反应发生的动力：要加酸后才能得到产物
不含α－H的羧酸酯不发生自身Claisen酯缩合，，但可与另一含α－H的酯发生交叉Claisen酯缩合。

活性较差 Y 18％
这时采用不断除去乙醇的方法提高产率

5.4.2 Dieckmann缩合
1,6或1,7－二元羧酸酯发生分子内酯缩合得五或六元环的β－环酮酸酯的反应。

两分子的二次Claisen缩合。
反应受热力学控制, 主要形成较稳定的烯醇盐。

亚甲基氢的酸性大于次甲基氢，亚甲基氢的空间位阻小于次甲基氢。

5.4.2 酯－酮缩合
酮的a－H酸性大于酯的a－H，首先酮形成α－C负离子

如果酯羰基活性过低，酮则主要发生羟醛缩合，反之若酯的a－H活性大于酮（如丙二酸酯）则发生酯自身缩合或Knovenagel反应。

5.5 Michael加成
碳负离子对α,β－不饱和羰基化合物的加成叫Michael加成，其中α,β-不饱和羰基化合物叫Michael受体，其活泼亚甲基化合物的碳负离子叫Michael供体。

常用的催化剂为醇钠，
副反应：①产物自身分子内羟醛缩合②受体自身缩合。因此一般在低温下进行反应。
根据产物的结构确定受体和供体

较好：原料易得，弱碱

用Knovenagel反应来合成。
选择性(好的供体)
Robinson反应：1,5－二酮的分子内羟醛缩合。