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1、 XXXX工艺验证方案 文件编码：XXXXXXX 审核批准表 ○方案经下列部门审核和批准后生效 项目 职责 姓名 签字 日期 起草 XX车间工艺员 QA QC 审核 XX车间主任 QA经理 生产部经理 QC经理 批准 生产负责人 质量负责人 目 录 1. 目的 3 2. 范围 3 3. 职责 3 4. 参考文件 4 5. 概述 4 6. 验证前准备 7 6.1 人员培训
2、确认 7 6.2 文件确认 8 6.3验证用仪器/设备确认 8 6.4环境与介质确认 9 7. 验证实施 9 7.1 原辅料/包材确认 9 7.2 XX工序 10 7.3 。。。。。 13 7.4 。。。。。。 13 7.5 总混工序 14 7.6 。。。。。。 13 7.7 产品抽检 18 7.8 偏差管理 18 7.9 变更控制 18 8 确认总结 19 9 附件清单 19 1. 目的 根据XXXX产品扩大批量的需求，本企业将原容积为 的混合机变更为容积为 的 型混合机，并根据混合机的容量准备将XXXX的批量由 kg/批扩大
3、到 kg/批。为确保XXXX产品的质量，需要对扩大批量后的XXXX生产工艺进行验证，以证明经过变更的生产工艺依然能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品，生产工艺具有可靠性和重现性，能始终如一的生产出合格的产品。 本工艺验证是在厂房空调净化系统、工艺用纯化水系统、检验方法、关键生产设备及辅助设施、混合机等验证合格的基础上进行的。 2. 范围 适用于XXXX产品的工艺验证。 3. 职责企业自定 生产车间 l 参与编写验证方案； l 实施验证方案，并确保确认顺利进行； l 负责验证方案和报告的审核； 质量保证部 l 参与编写验证方案； l 负责验证方案和报告的审核
4、 l 负责过程监督，确保质量管理的原则体现在验证过程之中； l 参与及指导验证的实施、结果评价； l 协调验证中各相关部门； 质量控制部 l 负责对验证方案的实施过程中与检测有关的活动； l 参与审核验证方案及报告； l 质量负责人 负责验证文件的批准； l 生产负责人 负责验证文件的批准； 4. 参考文件 l 药品生产质量管理规范（2010版） l 药品生产验证指南2003版 5. 概述 在生产过程中，厂房设施、设备、公用系统，相关的规程及人员对规程的理解及操作方面的不足均会对产品质量产生很大的影响。因此根据GMP要求制订本产品工艺验证方案，对影响产品质量最关
5、键因素进行验证，确保在现有设备及所定工艺条件下生产稳定，可以持续生产出符合《中国药典》2010版标准及企业内控标准的产品。 5.1 XXXX产品的处方： 序号 名称 基本处方量（g） 生产处方量（kg） 质量标准 1 2 3 4 5 6 批量： 处方依据： 产品标准： 批准文号：国药准字 5.2 主要设备： 序号 设备名称 规格型号 供应厂家 1 2 3 4
6、 5 5.3 工艺流程图： 5.4 工艺描述 5.4.1 生产工艺过程 5.4.1.1 领料：根据生产指令复核并领用所需物料。 5.4.1.2 称量配置： 按处方单锅投料量（每一个提取罐的投料量）分别称取各味单锅投料量的药材饮片备用。 5.4.1.3 提取： 取经过预处理好的 kg、 kg、 kg、 kg，放入 型提取罐中，加入药材重量 倍量的饮用水，开启蒸汽阀，开始加热，控制提取罐夹层蒸汽压力为0.1-0.2MPa，记录加热开始时间，从透视窗中观察药液沸腾后开始计时，微沸煎煮
7、小时，关闭蒸汽阀，开启放液阀，并启动料液泵将提取液经 目筛网过滤后泵入储罐，记录提取液的量及放液时间。 第二次提取：药渣加入药材重量 倍量的纯化水，微沸煎煮 小时，经过滤后泵入储罐，记录提取液的量及放液时间，药渣弃去。 5.4.1.4 浓缩： 开启真空泵抽真空将 混合提取液抽至双效外循真空浓缩罐中，开启蒸汽阀加热，控制浓缩罐夹层蒸汽压力为0.1-0.2MPa，进行减压浓缩，通过示镜观察浓缩罐内的蒸发情况，待 浸膏的相对密度为 时，关闭蒸汽阀，关闭双效浓缩器真空截门，开启料液泵将料液输入球形浓缩器，开启球形浓缩器真空截门后再开启蒸汽
8、截门，蒸汽压力控制在0.05-0.15MPa，温度控制至30-50℃开始浓缩，浓缩至相对密度≥ 后，在D级洁净区内用洁净的周转桶接出浸膏，按相应的物料流转程序及时运至制剂车间原辅料存放间，贴上标签，标明浸膏名称、重量、相对密度、日期、操作人。 5.4.1.5 干燥 5.4.1.6 制粒 5.4.1.7 总混 将制备好的 颗粒转移到 混合机中进行混合，混合速度调到 r/min，混合 分钟，每一次总混定为一个批次，将混合均匀的中间产品装到内套有PE袋的物料桶中，并贴上物料标签，标明品名、规格、批号、重量、日期、操作人等内容，中间产品送入中间站
9、进行暂存，请验。检验合格后，质管科发放检验报告书至中间站管理员，并挂上“合格”状态标识。 5.4.1.8 压片 5.4.1.9 包衣 5.4.1.10 内包 5.4.1.11 外包装 5.4.2 关键工艺步骤和关键参数列表 工 序 项目 控制标准 取样次数 6. 验证前准备 6.1 人员培训确认 l 目的 检查并确认所有参与执行验证/确认的人员是否具备资质，验证/确认前已得到培训，并在培训记录上签字。 l 方法 相关部门负责提供本
10、部门参加验证人员的个人培训档案，检查培训档案； 检查本验证方案的培训记录。 l 可接受标准 参与验证人员都有个人培训档案，都对本验证方案进行了培训，并在培训记录上签字。 l 确认结果 将确认结果填入附件1 “人员培训确认记录”中。 6.2 文件确认 l 目的 检查验证所需文件是否满足法规及验证要求。 l 方法 按下面所列文件清单进行逐项检查。 验证所需文件应包括： Ø XXX工艺规程 Ø XXXXX质量标准 Ø XXX工艺验证方案 Ø l 可接受标准 已经过批准并且是最新版文件。 l 确认结果 将确认结果填入附件2 “文件确认记录”中。 6.3验证用仪器
11、/设备确认 l 目的 检查验证所需仪器/设备是否满足要求，以保证验证结果的可靠性。 l 方法 检查所有工艺验证涉及设备是否进行确认，在是否在确认效期内； 检查所有测试用仪器确认前是否进行校验，校验证书在是否在有效期内。 l 可接受标准 所有设备均完成确认，确认合格，在确认效期内。 仪器均应校验，校验结果为合格，且校验证书在效期内。 l 确认结果 将结果记录在附件3 “验证用仪器/设备确认记录”中。 6.4 生产环境及生产介质确认 l 目的 检查验证的各步骤所在的环境和生产介质是否满足要求，以保证验证结果的可靠性。 l 方法 1）查阅最近的各主要操作间环境监测情况
12、记录尘埃粒子数量、沉降菌数、浮游菌数、表面微生物数； 2）查阅最近的纯化水检测报告，考察纯化水是否按《纯化水检验操作规程》进行了检测，检测结果是否合格。 3）查阅最近的压缩空气质量检测报告，考察压缩空气是否按《压缩空气检验操作规程》进行了检测，检测结果是否合格。 l 可接受标准 1）空气质量必须符合D级洁净区的要求； 2）各点的纯化水均应按规定的期限进行检验，检验结果应符合《纯化水质量标准》的要求。 3）直接接触药品的各使用点的压缩空气均应按规定的期限进行检验，检验结果应符合《压缩空气质量标准》的要求。 l 确认结果 将结果记录在附件4“环境及介质确认记录”中。 7. 验证
13、实施 7.1 原辅料/包材确认 l 方法 在进行工艺验证前，对所使用的原辅料/包材的供应商、级别/规格及质量状况进行确认。 l 可接受标准 根据生产指令向仓库领取原辅料/包材，核对原辅料/包材的品名、批号、规格、数量是否正确，检查外包装是否完好无损； 供应商均是否为批准的供应商，级别/规格是否符合工艺要求； 应用于工艺验证的原辅料/包材均应符合相应的质量标准。 质量标准列在这里（或者与供应商目录、产品的检验报告一起，作为附件后附） l 确认结果 将结果记录在附件5“原辅料/包材确认记录” 中。 7.2 XX工序 7.2.1目的 7.2.2 生产前检查 l 方法
14、1）在生产准备前，按相关规程检查操作间的清场状况； 2）在投料前检查各种称量器具、周转桶及设备的清洁、使用状况及状态标志； 3）具有岗位交接班记录及前一批产品清场合格证、本批产品的批生产指令、批生产记录、相关领用记录等一切所需文件； 4）衡器、量具是否已经过校验，是否有校验合格证。 l 可接受标准 1）房间内干净，无上一批生产污染物，无任何前一批生产的物料（除本班需用的物料外）； 2）所有设备、器具均已清洁，无上批遗留物、污染物，并按规定加挂状态标示牌； 3）各种记录已按要求填写完整、清楚，并已签字认可； 4）衡、量器具均已校验，并有校验证明且在效期内。 l 确认结果 序号
15、 检查内容 可接受标准 各生产批号检查情况 1 清场状况 房间内干净，无上一批生产污染物，无任何前一批生产的物料（除本班需用的物料外） 2 清洁、使用状况及状态标志 所有设备、器具均已清洁，无上批遗留物、污染物，并按规定加挂状态标示牌 3 相关记录等一切所需文件 各种记录已按要求填写完整、清楚，并已签字认可 4 校验情况 衡、量器具均已校验，并有校验证明且在效期内 结论：□通过 □失败 检查人/日期： 复核人/日期： 如果“失败”：参见偏差记录（编号：
16、 ）。 备注 7.2.3 日常环境监测情况 l 方法 1）在生产准备开始前，检查并记录操作间的温度及相对湿度，在正常操作后，每2小时检查并记录一次； 2）在生产操作前及操作过程中每2小时检查记录一次所在洁净区域相对于外界或一般生产区的压差及要求相对负压的操作间相对于洁净区走廊的压差。 l 可接受标准 1）在生产前的温、湿度应在要求限度内，并能保证整个生产周期均在限度范围内。温度：18－26℃；相对湿度：45－65%；按本企业的标准 2）洁净区域相对于外界或一般生产区的压差≥10Pa；相对负压的操作间相对于洁净区走廊的负压差≥5Pa。 l 结果记录
17、序 号 检查内容 可接受 标准 各生产批号检查情况 时间 数量 时间 数量 时间 数量 1 温度 18－26℃ 2 相对湿度 45－65% 3 洁净区域相对于外界或一般生产区的压差 ≥10Pa
18、 4 操作间相对洁净区走廊的负压差 ≥5Pa 结论：□通过 □失败 检查人/日期： 复核人/日期： 如果“失败”：参见偏差记录（编号： ）。 备注 7.2.4 工艺变量验证 l 方法 1）备料：按生产指令中的批量领用、定置存放、标志清楚、每箱内是否有合格单； 2）参数控制：检查生产中设备的各项运行参数； 3）XX过程：根据批生产指令的数量要求，按XX岗位标准操作规程操作，检查物料
19、或中间产品的数量及质量。 l 可接受标准 1）物料或中间产品按生产指令中的批用量领取、定置存放、标志清楚，每箱外均有合格单； 2）设备运行平稳，各项关键工艺参数在SOP规定的范围之内； 3）需控制的质量项目在规定的范围之内。 l 结果记录所列表格为参考，按各工序实际需要设计。 序号 工艺步骤 关键工艺参数描述 关键参数限度 生产批号 1 2 3 结论：□通过 □失败 操作人/日期： 复核人/日期： 如果“失败”：参见偏差记录（编号：
20、 ）。 备注 7.3 YY工序 7.4 ZZ工序 7.5 总混工序 7.5.1 目的 本工序的验证目标是证明并保证总混过程的混合效果符合工艺规程要求，混合后的中间产品质量稳定，各种检验指标符合公司内定标准。 7.5.2 生产前检查 l 方法 1）在生产准备前，按相关规程检查混合间的清场状况； 2）在投料前检查各种称量器具、周转桶及混合设备的清洁、使用状况及状态标志； 3）具有岗位交接班记录及前一批产品清场合格证、本批产品的批生产指令、批生产记录、相关领用记录等一切所需文件； 4）衡器、量具是否已经过校验，是否有校验合格证。 l
21、可接受标准 1）房间内干净，无上一批生产污染物，无任何前一批生产的物料（除本班需用的物料外）； 2）所有设备、器具均已清洁，无上批遗留物、污染物，并按规定加挂状态标示牌； 3）各种记录已按要求填写完整、清楚，并已签字认可； 4）衡、量器具均已校验，并有校验证明且在效期内。 l 结果记录 序号 检查内容 可接受标准 各生产批号检查情况 1 清场状况 房间内干净，无上一批生产污染物，无任何前一批生产的物料（除本班需用的物料外） 2 清洁、使用状况及状态标志 所有设备、器具均已清洁，无上批遗留物、污染物，并按规定加挂状态标示牌 3
22、 相关记录等一切所需文件 各种记录已按要求填写完整、清楚，并已签字认可 4 校验情况 衡、量器具均已校验，并有校验证明且在效期内 结论：□通过 □失败 检查人/日期： 复核人/日期： 如果“失败”：参见偏差记录（编号： ）。 备注 7.5.3 日常环境监测情况 l 方法 1）在生产准备开始前，检查并记录混合操作间的温度及相对湿度，在正常操作后，每2小时检查并记录一次； 2）在生产操作前及操作过程中每2小时检查记录一次所在洁净区域相对于外界或一般生产区的压差及要求相对负压的混合操
23、作间相对于洁净区走廊的压差。 l 可接受标准 1）在生产前的温、湿度应在要求限度内，并能保证整个生产周期均在限度范围内。温度：18－26℃；相对湿度：45－65%；按本企业的标准 2）洁净区域相对于外界或一般生产区的压差≥10Pa；相对负压的混合操作间相对于洁净区走廊的负压差≥5Pa。 l 结果记录 序 号 检查内容 可接受 标准 各生产批号检查情况 时间 数量 时间 数量 时间 数量 1 温度 18－26℃ 2 相对
24、湿度 45－65% 3 洁净区域相对于外界或一般生产区的压差 ≥10Pa 4 混合操作间相对洁净区走廊的负压差 ≥5Pa 结论：□通过 □失败 检查人/日期： 复核人/日期： 如果
25、失败”：参见偏差记录（编号： ）。 备注 7.5.4 工艺变量验证 l 方法 备料：复核接收的中间产品和物料的种类、批号、数量、质量合格情况等。 参数：核对全部投料量是否在混合机容量的20%～80%之间； 根据工艺规程要求，严格按标准操作规程操作，投料时控制投入次序； 设定混合机电机转速为8000r/min，混合时间为15min根据验证品种的具体要求。 。 取样方法：混合过程中，分别在6min、10min、15min时取样，每个时间段在混合机不同位置取六个样，每个样20g。 检测项目：检测成分的含量。 l 可接受标准： 全部投料量在混合机
26、容量（ ）的20%～80%之间； 检测成分含量应≥ %；每个时间段六个样品含量的RSD≤2%。 l 结果记录： 批号 验证结果 混合过程投料量合计为 ，为混合机容量的 % 含量 6min 10min 15min RSD： RSD： RSD： 混合过程投料量合计为 ，为混合机容量的 % 含量 6min 10min 15min
27、 RSD： RSD： RSD： 混合过程投料量合计为 ，为混合机容量的 % 含量 6min 10min 15min RSD： RSD： RSD： 可接受标准：（1）全部投料量在混合机容量（ ）的20%～80%之间 （2）检测成分的含量应≥ % ，每个时间段六个样品的RSD≤2% 验证结果： 记录人：
28、 年 月 日 复核人： 年 月 日 7.6 SS工序 7.7 产品抽检 l 方法 按照《成品抽样标准操作程序》，对产品进行抽检，按照《XXX质量标准》进行检验。 l 可接受标准： 应符合《XXX质量标准》。 l 结果记录： 将产品的检验报告及批生产记录的复印件作为附件附在验证报告后。 7.8 偏差管理 l 所有在测试过程中发生的偏差均应进行记录 l 偏差相应的纠正措施应形成偏差处理报告并记录在附件6“偏差记录”中 7.9 变更控制 l 所有在测试过程中发生的变更均应进行记录 l 变更应经
29、过质量部门经理和项目负责人的批准方可执行 l 将与变更有关的所有信息列入附件7“变更记录”中，并进行分析与评价 8 验证总结 验证总结 结论：
30、 评价、建议：
31、 总结人 总结日期 审核人 审核日期 批准人 批准日期 9 附件清单 附件1 人员培训确认记录 附件2 文件确认记录 附件3 仪器校验确认记录 附件4 环境及介质确认记录 附件5 原辅料/包材确认记录 附件6 偏差记录 附件7 变更记录 附件1人员培训确认记录 姓名 部门 培训档案编号 方案培训 符合要求
32、 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 可接受标准：参与验证人员都有个人培训档案，都对本验证/确认方案进行了培训，并在培训记录上签字。 结论：符合可接受标准之要求。 □是 □否 日期: 签字 (验证小组): 如果“否”：参见偏差记录（编号： ）。 备注 附件2文件确认记录 序号 文件名称 可接受
33、标准 已批准 最新版文件 1 □是 □否 □是 □否 2 □是 □否 □是 □否 3 □是 □否 □是 □否 4 □是 □否 □是 □否 5 □是 □否 □是 □否 6 □是 □否 □是 □否 7 □是 □否 □是 □否 8 □是 □否 □是 □否 9 □是 □否 □是 □否 10 □是 □否 □是 □否 结论：□通过 □失败 日期: 签字 (验证小组): 如果“失败”：参见偏差记录（编号： ）。 备注
34、附件3仪器确认记录 仪器/设备名称 仪器/设备编号 校验证书/确认报告编号 是否合格 有效期 符合要求 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 □是 □否 可接受标准： 所有设备均完成确认，确认合格，在确认效期内。 仪器均应校验，校验结果为合格，且校验证书在效期内。 结论：□通过 □失
35、败 日期： 签字： 如果“失败”：参见偏差记录（编号： ）。 备注 附件4 环境及介质确认记录 4-1 生产环境（悬浮粒子检测）确认 区域名称 检测时间 悬浮粒子数 检测位置 标准 检测结果 结论 D级洁净区标准： ≥0.5μm粒子数不超过个/ m3； ≥5μm粒子数不超过29000个/ m3 □合格 □不合格 □合格 □不合格 □合格 □不合格 □合格 □不合格 □合格 □不合格 □合
36、格 □不合格 □合格 □不合格 □合格 □不合格 □合格 □不合格 结果 评价 检查人 复核人 评价日期 年 月 日 备注 检测结果符合标准为“合格”，结果不符合标准为“不合格”。 4-2 生产环境（微生物检测）确认 检测区域 检测时间 微生物检测 检测位置 标准 检测结果 结论 D级洁净区标准： 浮游菌≤200cfu/m3； 沉降菌(Φ90mm) ≤100cfu/m3； 表面微生物接触(Φ55mm) ≤50cfu/碟
37、 见检测报告单 □合格 □不合格 见检测报告单 □合格 □不合格 见检测报告单 □合格 □不合格 见检测报告单 □合格 □不合格 见检测报告单 □合格 □不合格 见检测报告单 □合格 □不合格 见检测报告单 □合格 □不合格 见检测报告单 □合格 □不合格 见检测报告单 □合格 □不合格 结果 评价 检查人 复核人 评价日期 年 月 日 备注 检测结果符合标准为“合格”，结果不符合标准为“不合格”。 附洁净区操作间微生物检测报告单 4
38、3 生产介质（纯化水、压缩空气）确认 项目标准 取样点 检测结果 结果判定 纯化水应符合： 《纯化水质量标准》 总送水口 见报告单 总回水口 见报告单 储罐 见报告单 提取间 见报告单 总混间 见报告单 清洗间 见报告单 压缩空气应符合： 《压缩空气质量标准》 提取间 见报告单 总混间 见报告单 清洗间 见报告单 确认结果 检查人
39、 年 月 日 复核人 年 月 日 结果判定：根据检验报告单判定合格“ √ ” 不合格“ × ” 附：纯化水检验报告单 附件5原辅料/包材确认记录 产品名称 产品批号 原料检查记录 原料名称 原料批号 生产厂家 检查内容 标准 检查结果 按质量标准检验操作规程进行检验应符合相应的质量标准 有合格证及检验合格的报告单 有□无□ 有□无□ 有□无□ 有□无□ 有□无□
40、 有□无□ 辅料检查记录 辅料名称 辅料批号 生产厂家 检查内容 标准 检查结果 按质量标准检验操作规程进行检验应符合相应的质量标准 有合格证及检验合格的报告单 有□无□ 有□无□ 有□无□ 有□无□ 包装材料检查记录 包装材料名称 批号 生产厂家 检查内容 标准 检查结果 按质量标准检验操作规程进行检验应符合相应的质量标准 有合格证及检验合格的报告单 有□无□ 有□无□ 有□无□ 有□无□ 有□无□ 有
41、□无□ 检查日期 年 月 日 结果评价 检查人 复核人 评价日期 年 月 日 备注 附原辅料、包装材料检验报告单 附件6 偏差记录（编号： ） 确认名称 偏差描述： 偏差分类： 严重 ； 微小 实施部门设备工程师/日期： 验证管理员/日期： 原因调查及处理措施： 实施部门主管/日期： QA经理/日期： 质量副总/日期： 备注： 附件7 变更记录（编号： ） 变更内容： 变更分类： 关键 ； 一般 微小 实施部门设备工程师/日期： 验证管理员/日期： 评价及结论 实施部门主管/日期： QA经理/日期： 质量副总/日期： 备注：
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