基于影像的冠状动脉生理学功能评估研究进展.pdf

36 心脑血管病防治 2024 年 2 月第 24 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2024,Vol.24,No.2基于影像的冠状动脉生理学功能 评估研究进展黄文豪1.张靖媛1.刘亚君1.杜常青2【摘要】血流储备分数（FFR）已经成为评估冠状动脉狭窄程度、指导血运重建策略以及选择治疗方案的冠状动脉生理学“金标准”。然而，由于 FFR 评估过程中存在压力导丝侵入性操作、充血药物的使用等诸多因素，其在临床实践中的应用受到限制。随着冠状动脉虚拟生理学的应用，基于冠状动脉影像衍生 FFR 的技术得以研发，如冠状动脉造影衍生 FFR、光学相干断层成像（OCT）衍生的 FFR 以及血管内超声（IVUS）衍生的 FFR。同时这些功能学评估手段的诊断效能不断被大量临床研究证实。本文旨在对基于冠状动脉造影、IVUS 和 OCT 衍生的 FFR 的诊断效能、临床运用等方面进行综述。【关键词】冠状动脉疾病；血流储备分数；冠状动脉造影；光学相干断层成像；血管内超声；生理功能学评估Research progress in the imaging-based functional assessment of coronary artery physiology Huang Wenhao1,Zhang Jingyuan1,Liu Yajun1,Du Changqing2.1The Second Clinical Medical College,Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310000,China;2Department of Cardiology,Zhejiang Hospital,Hangzhou 310013,ChinaCorresponding author:Du Changqing,Email:【Abstract】Fractional flow reserve(FFR)has become the reference standard of coronary artery physiology for assessing the degree of coronary stenosis,guiding the revascularization strategy and chosing treatment plans.However,the application of FFR in clinical is limited due to many factors including the invasive procedure of pressure guide wire during FFR evaluation,the use of hyperemic agents and so on.With the application of coronary artery virtual physiology,the coronary imaging derived FFR technology has been developed,such as coronary angiography derived FFR,optical coherence tomography derived FFR and intravascular ultrasound derived FFR.At the same time,the diagnostic efficacy of these functional assessment methods has been confirmed by a large number of clinical studies.This paper aims to review the diagnostic efficacy and clinical use of FFR based on coronary angiography,intravascular ultrasound and optical coherence tomography.【Key words】Coronary artery disease;Fractional flow reserve;Coronary angiography;Optical coherence tomography;Intravascular ultrasound;Physiological functional assessment.DOI:10.3969/j.issn.1009-816x.2024.02.008基金项目：浙江省自然科学基金（LY21H020002）作者单位：310000 杭州，浙江中医药大学第二临床医学院1；310013 杭州，浙江医院心血管内科2通信作者：杜常青，Email：众所周知，冠心病（coronary heart disease,CHD）的发病率逐年增高，其发病人群逐渐趋于年轻化。目前，冠状动脉生理功能学评估已经成为指导CHD诊疗策略的重要手段。血流储备分数（fractional flow reserve,FFR）在临床诊疗过程中已经成为国内外公认的评估冠状动脉狭窄程度、诊疗方案制定的参考标准1。但是，由于FFR评估过程中压力导丝侵入性操作、充血药物的使用以及操作耗时较长等诸多因素，在临床实践中的应用并不充分2。随着冠状动脉虚拟生理学的发展，越来越多的FFR衍生技术正在逐渐应用于CHD的功能评估3-5，如基于冠状动脉造影衍生FFR、光学相干断层成像衍生 FFR（optical coherence tomography derived FFR,OFR）、血管内超声衍生 FFR（intravascular ultrasound derived FFR,IVUS-FFR）等。这些技术无需压力导丝和充血药物应用，并且能够同时从解剖学和功能学两个角度评估冠状动脉生理狭窄程度，并进行治疗策略的指导，相比于 FFR 可能具有更高的临床诊断效能和更广泛的应用前景。本文旨在对基于冠状动脉影像衍生 FFR 的诊断效能及预后价值等方面进综 述 37 心脑血管病防治 2024 年 2 月第 24 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2024,Vol.24,No.2行综述。1 FFR研究进展FFR 是 Pijls 等6首次提出的冠状动脉功能学概念，它是指冠状动脉在腺苷等充血药物作用下达到最大充血状态后，利用压力导丝测得的狭窄病变区域能获得的最大血流量与同一区域冠状动脉正常所能获得的最大血流灌注之比。当 FFR 0.80时，提示该处心肌灌注无明显缺血7。DEFER 5 年随访研究中6，发现对 FFR 70%的患者中有 20%无缺血的患者进行了介入治疗7。随后的 FAME 研究中，与冠状动脉造影组相比，FFR组支架植入数量和造影剂用量等显著减少，同时还减少了主要不良心血管事件（major adverse cardiac event,MACE）如全因死亡、心肌梗死及非计划血运重建等的发生，进一步支持了 FFR 对 CHD 患者治疗策略的指导意义9。FAME 研究中，将FFR 指导的 PCI 与进行冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft,CABG）的患者进行对比，FFR 指导的 PCI 患者生活质量较CABG患者明显改善10。DEFER、FAME 等系列研究奠定了 FFR 成为评估冠状动脉生理功能学“金标准”基础。然而，由于评估过程中的压力导丝侵入性操作、充血药物的使用等诸多因素，FFR 在临床实践中的应用受到限制11。2 基于冠状动脉造影衍生的 FFR临床研究进展基于冠状动脉造影衍生的 FFR 是一种基于冠状动脉造影的靶血管重建和模拟虚拟血流速度等技术衍生的功能学指标12。目前，主要有以下几种基于冠状动脉造影衍生 FFR评估方法。2.1 FFRangio 首先 AI 根据间隔至少 30 的两个或三个血管造影投影将二维血管造影转化为冠状动脉的三维模型，重建整个冠状动脉树，最后再通过快速压力-流量分析计算 FFRangio13。Kornowski 等13首次对 FFRangio 进行了验证研究，以有创FFR 为参考标准，发现其敏感度（sensitivity,SE）、特异度（specificity,SP）和准确度分别为88.00%、98.00%和 94.00%。在另一项多中心验证研究中，FFRangio 不仅显示与 FFR 的高度相关性（R=0.90，P 0.05），还显示了操作者间的低变异性（组内相关性=0.962），证明 FFRangio 不受操作者因素影响且具有较好的诊断准确度14。FAST-FFR 研究15是一项前瞻性、多中心研究，FFRangio 诊断靶血管心肌缺血的 SE 和 SP 分别为 94.00%和 91.00%，以及准确度为92.00%。Omori 等16进一步研究了 FFRangio 在多支血管病变中的诊断性能，研究结果显示其具有良好的诊断性能（SE 为 92.40%，SP 为 92.40%，准确度为92.30%），与有创 FFR 有强相关性（R=0.83，P 30 kg/m2、狭窄 70%和右冠状动脉病变的患者中准确度稍低（分别为 86.40%、87.50%和 88.60%）17。这种差异的产生的可能原因是该研究地域人群特征对最大充血程度的影响，因此需要通过进一步研究不同地域的人群对 FFRangio 的诊断效能进行验证18。2.2 定量血流比（quantative flow ratio,QFR）首先利用最小间距为 25 的两个造影投影构建目标血管的三维模型，之后使用帧计数分析估计对比血流速度，最后计算得出靶血管的 QFR。与 FFRangio 一样，QFR比有创FFR 减少约30%的生理评估时间19-20。FAVOR Pilot 研究将固定血流模型 QFR（fixed-flow QFR,fQFR）、对比剂血流模型 QFR（contrast-flow QFR,cQFR）和诱导充血血流模型 QFR（adenosine-flow QFR,aQFR）与 FFR 进行比较，评估 fQFR、cQFR、aQFR 的诊断性能，结果证实cQFR 的曲线下面积（area under the curve,AUC）高于fQFR（P 0.01），但cQFR 和 aQFR 之间差异无统计学意义（P=0.65）20。随后，Wienemann 等21进一步验证了 cQFR 的 SE、SP 和准确度分别为 82.00%、95.00%和 91.00%，同时，其良好的诊断性能在不同的临床亚群（包括性别、主动脉瓣狭窄和心房颤动等）以及不同的解剖亚群（包括局灶性和非局灶性病变等）中得以维持。在 FAVOR E/J 研究中更加证实 QFR 对冠状动脉功能评估的诊断性能（准确度为 86.30%、SP 为 86.90%、SE 为 86.50%），同时发现完成 QFR（5 min）的时间显著短 38 心脑血管病防治 2024 年 2 月第 24 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2024,Vol.24,No.2于完成FFR（7 min）的时间22。在一项头对头研究中，与单光子发射计算机化断层显像（single photon emission computed tomography,SPECT）（82.00%）和正电子发射 扫描（positron emission tomography,PET）（78.00%）相比，QFR具有较好的准确度（88.00%）23。在证实 QFR 对冠状动脉功能学有较好诊断性能后，大量的临床随访试验对 QFR 是否能够预测 PCI术后患者 MACE 发生进行研究。在 SYNTAX 系列研究中证明 QFR 在三支血管病变的患者中具有显著的适用性，并验证了 PCI术后QFR 0.91 的血管2 年内 MACE 发生率显著大于术后 QFR0.91 的血管（12.00%比3.70%，HR=3.37）24-25。同时，在HAWKEYE 研究中，通过受试者工作特征曲线分析确定了PCI术后QFR最佳截止点0.89，并发现PCI术后QFR0.89的患者MACE发生率增加3倍26。在FA VOR China研究中，QFR指导组患者发生终点事件与冠状动脉造影组的差值为 3.00%，风险比为0.6527。2.3 vFFR 首先利用 2 张相距 30 造影投影图像进行冠状动脉三维重建，再通过应用物理定律，计算vFFR28。在 FAST 研究中，vFFR 与 FFR 显示高度相关（R=0.89），其测量与手术者间的低变异性相关（R=0.95）28。FAST EXTEND 是一项验证性研究，证明了 vFFR 预测 FFR0.80 的 SE、SP、诊断准确度分别为 75.00%、94.00%和 88.00%29，与 FFRangio 和QFR 值相当。然而支持 vFFR 的证据仍然有限，其中FAST 研究目前正在进行中，以前瞻性的方式评估vFFR诊断性能29。2.4 冠状动脉血流储备分数测量系统（caFFR）首先利用两个最小间隔为30的冠状动脉造影投影进行三维重建，然后应用压力-流体动力学来计算跨病灶的压降得到 caFFR30。FLASH FFR 研究30是一项前瞻性、多中心研究，评估caFFR系统的可行性及caFFR的诊断性能，研究结果显示 caFFR 与 FFR 高度相关（R=0.81），有优异的诊断性能（SE为90.00%，SP为99.00%），同时，研究过程中获得 caFFR 值的运算时间为 4.5 min。基于冠状动脉造影衍生的虚拟 FFR 在分析靶血管解剖学信息的同时，还能够对靶血管进行功能学评估。基于冠状动脉造影衍生FFR 的诊断性能见表1。目前众多研究证实，基于冠状动脉造影衍生的FFR 和 FFR 具有良好的相关性，同时基于冠状动脉造影衍生的FFR 的诊断准确度、SP、SE 都相当显著，并且指导 PCI 的预后较冠状动脉造影指导下的预后效果更显著，能够在一定程度降低 MACE 发生。然而，基于冠状动脉造影衍生的 FFR 不能够充分评估病变严重程度以及显示冠状动脉内斑块特征，可能导致支架植入遭受到阻碍（如扩张不足、支架相关并发症以及罪犯血管位置缺失等）31，需要进一步研究解决。3 IVUS-FFR临床研究进展IVUS 不仅可以从形态学上去评估冠状动脉内斑块狭窄程度、病变长度以及洞察管腔边界，还可以评估动脉粥样硬化斑块性质、斑块体积、斑块负荷等，同时在优化 CHD 的 PCI 介入策略，减少 MACE 和靶血管失败（target vessel failure,TVF）发生率中起着至关重要的作用32-33。Carrizo 等34首次从 IVUS 图像中重建了一条左前降支血管，并应用流体动力学计算 FFR，证明了此计算方式的可行性。随后，一项有24例患者（34支血管）的研究验证了IVUS-FFR的算法在缺血检测方面的表现优于IVUS-最小管腔面积（minimum lumen area,MLA）或冠状动脉造影，其准确度、SE 和 SP 分别为 91.00%、89.00%和 92.00%35。这种IVUS-FFR的算法需要对每个动脉分支的罪犯血管进行重建，利用流体动力学模拟，然而，每个罪犯血管重建模拟消耗的平均时间为 9.1 h。Seike 等36将 IVUS-FFR 与 FFR 进行对比研究，以 FFR0.80 为参考标表 1 基于冠状动脉造影衍生 FFR 的诊断性能研究/作者方法年份患者（血管）数量 与 FFR 相关性（R）AUCSE（%）SP（%）准确度（%）Kornowski 等13FFRangio201688 例（101 支）-88.0098.0094.00FAST-FFR15FFRangio2019301 例（319 支）-94.0091.0092.00Omori 等16FFRangio201980 例（118 支）0.8392.4092.4092.30FAVOR Pilot20QFR201673 例（84 支）fQFR 0.69，cQFR 0.77，aQFR 0.72fQFR 0.88，cQFR 0.92，aQFR 0.91fQFR 67.00，cQFR 74.00，aQFR 78.00fQFR 86.00，cQFR 91.00，aQFR 91.00fQFR 80.00，cQFR 86.00，aQFR 87.00FAVOR E/J22QFR2018272 例（317 支）0.830.9286.5086.9086.30van Diemen 等23QFR2020208 例（624 支）0.790.9470.0093.0088.00Wienemann 等21QFR2022544 例（626 支）0.830.94cQFR 82.00cQFR 95.00 cQFR 91.00FAST EXTEND29vFFR2021294 例0.890.9475.0094.0088.00FLASH FFR30caFFR2020328 例（328 支）0.810.9890.0099.0096.00 注：FFR：血流储备分数；AUC：曲线下面积；SE：敏感度；SP：特异度；QFR：定向血流比；fQFR：固定血流模型 QFR；cQFR：对比剂血流模型 QFR；aQFR：诱导充血血流模型 QFR；caFFR：冠状动脉血流储备分数测量系统 39 心脑血管病防治 2024 年 2 月第 24 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2024,Vol.24,No.2准，发现 IVUS-FFR 与 FFR 之间呈现较强的相关性（R=0.78），且高于IVUS-MLA与FFR的相关性（R=0.43）。之后，Yu 等37也证明了 IVUS-FFR 与 FFR 有很强的相关性（R=0.87），且 IVSU-FFR 的 AUC 高于 MLA（0.97 比 0.89），IVUS-FFR 和 FFR 之间的一致性与病变位置、既往心肌梗死史等因素无统计学意义。在近期的一项研究中，国内专家学者也证明了 IVUS-FFR与 FFR 具有较好的相关性（R=0.969）和较高的诊断性能（AUC=0.975）38。虽然既往 IVUS-FFR 相关研究显示其诊断性能表现良好，但由于 IVUS-FFR 计算耗时较长，无法为心肌缺血患者提供实时、定量分析，限制了 IVUS-FFR在临床上的推广应用。因此，Jiang 等39提出一种通过 IVUS 与 X 射线相融合的三维血管重建方法，这种方法是基于重建的真实血管几何结构和精确的入口流量，采用流体动力学计算 FFR（AccuFFRivus）结果。他们通过回顾性纳入34 例 CHD 患者影像数据计算 AccuFFRivus，证明 AccuFFRivus 对 CHD 患者心肌缺血具有较好的诊断性能（准确度为 93.75%，SE 为92.86%，SP 为 94.44%）。AccuFFRivus 的 AUC 要优于IVUS 衍生 MLA（0.98 比 0.78），同时 AccuFFRivus 与FFR高度相关（R=0.86）。AccuFFRivus结合IVUS的三维图像和冠状动脉造影的二维图像，既能获取三维图像的真实管腔，又可以分析二维造影呈现的血管真实角度和走向，且在5 min 内实现 IVUS-FFR 的计算。无论是算法耗时还是准确度、SE、SP，AccuFFRivus均优于既往大多数 IVUS-FFR 算法，使得 IVUS-FFR评估精度大大提高。在 PROSPECT 这一项前瞻性研究中，Seike 等40对急性冠状动脉综合征患者非罪犯血管进行病变特异性IVUS-FFR分析，并在后续3年随访中发现病变特异性 IVUS-FFR 是 3 年内非罪犯MACE发生率的独立预测因子（风险比=4.83，P 0.01）。综上所述，IVUS-FFR 不仅能够在三维形态学上去评估血管狭窄，洞察管腔边界和斑块特征，还能够通过功能学评估冠状动脉狭窄缺血情况，有助于精准医疗，为临床诊疗提供一种新的思路。然而，IVUS-FFR 对心肌缺血诊断效能的研究仅为小样本、回顾性研究，目前仍需要大量临床研究评估 IVUS-FFR 对患者心肌缺血的诊断效能以及预后预测价值。4 OFR临床研究进展OFR 是基于光学相干断层成像（optical coherence tomography,OCT）衍生的 FFR。既往研究发现，OFR与 FFR 有较好的相关性（R=0.70，P 0.01），OFR预测罪犯血管FFR0.80的准确度、SE 和 SP 分别为90.00%、87.00%和 92.00%，OFR 的 AUC 高 于 OCT衍生 MLA（0.92比 0.80），同时 OFR 能够更加快速地计算出FFR（5523）s41。此后，Gutirrez-Chico等42 前瞻性评估 OFR 发现，OFR 与 FFR 表现出显著的一致性（R=0.83），以及良好的诊断性能（诊断准确度、SE 和 SP 为 93.00%、92.00%和 93.00%）。既往的研究证明了 OFR 与 FFR 具有较好的相关性并且显示了良好的诊断性能。因此，OFR 相关临床随访研究不断开展，借此证实 OFR 是否能够预测 PCI 术后患者心血管事件发生率进而改善患者预后。随后，在一项随访研究中，Kakizaki等43发现术后低血管水平OFR（OFR 0.90）与TVF发生率独立相关，故而术后 OFR能够提高对术后 TVF 发生的预测能力并进行预后相关指导。虽然 OFR 的理论优势非常明确，但是昂贵的检查费用会一定程度限制应用。同时，目前 OFR 相关研究及对不同患者群预后的协同效益评估尚不明确，因此仍需要大量研究去支持 OFR 的理论优势，OFR或许在未来能够为冠状动脉血运重建策略及事件发生预测提供新思路，从而优化患者治疗策略。5 总结冠状动脉生理功能评估的目的是明确心肌是否存在缺血，并用于指导血运重建策略、降低不良心血管事件发生率等。近年来，评估手段逐渐从解剖学过渡到生理功能学评估基于影像的冠状动脉生理学评估是利用冠状动脉影像再由流体动力学等技术模拟血流进行的生理功能学评估，如 IVUS-FFR、OFR、FFRangio 等。这些功能学评估不仅结合了解剖学和功能学优势，还能够减少不必要的介入操作、优化 PCI策略等。然而，这些评估方法都局限于心外膜动脉，血管大多处在最大舒张状态，因此结合解剖学和生理学方法的综合多模态诊断将需要更好地考虑血管运动和冠状动脉微血管评估。基于影像的冠状动脉生理功能学评估无论是在诊疗还是在指导血运重建策略方面仍然需要大量的循证医学进行支持。在未来，也将会有更多的新技术突破现在的瓶颈，为指导血运重建策略及治疗方案的选择提供新的临床思路，切实提高CHD患者的生存预后。参考文献1 Lawton JS,Tamis-Holland JE,Bangalore S,et al.2021 ACC/AHA/SCAI Guideline for Coronary Artery Revascularization:Executive summary:A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice GuidelinesJ.40 心脑血管病防治 2024 年 2 月第 24 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2024,Vol.24,No.2Circulation,2022,145(3):e4-e17.2 Gtberg M,Cook CM,Sen S et al.The evolving future of instantaneous wave-free ratio and fractional flow reserveJ.J Am Coll Cardiol,2017,70(11):1379-1402.3 Danad I,Raijmakers PG,Driessen RS,et al.Comparison of coronary CT angiography,SPECT,PET,and Hybrid imaging for diagnosis of ischemic heart disease determined by fractional flow reserveJ.JAMA Cardiol,2017,2(10):1100-1107.4 Hecht HS,Narula J,Fearon WF.Fractional flow reserve and coronary computed tomographic angiography:A review and critical analysisJ.Circ Res,2016,119(2):300-316.5 Koo BK,Erglis A,Doh JH,et al.Diagnosis of ischemia-causing coronary stenoses by noninvasive fractional flow reserve computed from coronary computed tomographic angiograms.Results from the prospective multicenter DISCOVER-FLOW(Diagnosis of Ischemia-Causing Stenoses Obtained Via Noninvasive 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