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中药药剂学课程讲稿第一章绪 论 第一节概述 一中药药剂学的性质与任务（一）中药药剂学的性质（详细举例解释其含义）中药药剂学是以中医药理论为指导，运用现代科学技术，研究中药药剂 的配制理论，生产技术，质量控制与合理应用等内容的一门综合性应用技术 科学。（二）中药药剂学的任务（重点讲述并举生活中常用的药品进行说明，利于 学生加深印象）归纳为：制备“安全、有效、稳定、均一”的制剂，符合：“三小、三效、三定、五方便”的原则。三小：毒性小、副作用小、剂量小。三效：高效、速效、长效。三定：定时、定位、定速（恒速）。五方便：服用、携带、生产、贮存、运输方便。具体内容：1、在中医药理论指导下，运用现代科学技术研制中药新剂型、新制剂，并提 高原有药剂的质量。2、研究药剂学的基础理论。3、新辅料的研究与开发。4、吸收和应用现代药学及相关学科中有关理论、技术、设备、仪器、方法等 加速中药药剂的现代化。如：浸提技术：（1）半仿生提取法（SBE）；（2）超临界流体萃取法（SFE）；（3）超声波提取法。分离纯化技术：（1）膜分离法(2)絮凝沉降法(3)大孔树脂吸附法(4)高速离心法浓缩干燥技术：中药制粒技术：中药包衣技术：固体分散技术：包合技术：现代药剂学学科分支(1)工业药剂学(2)物理药剂学(3)生物药剂学(4)药物动力学(5)临床药剂学中药药剂学常用术语(重点讲述，注意比较异同点)1、药物与药品 凡用于预防、治疗和诊断疾病的药物称为药物。包括 原料药与药品。药品一般是指以原料药经过加工制成具有一定剂型，直接应 用的成品。2、剂型 将原料药加工制成适合于医疗或预防应用的形式，称药物剂型，简称剂型。它是药物施用于机体前的最后形式。3、制剂 根据中国药典、卫生部药品标准、制剂规范等标准规定 的处方，将药物加工制成具有一定规格，可直接用于临床的药品，称为制剂。制剂的生产一般在药厂或医院制剂室中进行，研究制剂的生产工艺和理论的 学科，称为制剂学。4、中成药 指以中药材为原料，在中医理论指导下，按规定的处方和制法 大量生产，有特有名称，并标明功能主治，用法用量和规格的药品。包括处 方药和非处方药。中成药应按法定程序向药品监督部门申报，获生产批准文 号后方可生产。5、处方药(Presc rib ed drugs,简称PD)是指必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买，在医师、药师或其他医疗专业人员监督或指导 下方可使用的药品，这类药品一般专用性强或副作用大。6、非处方药（Non-presc rib ed drugs）是指不需要凭执业医师或执业 助理医师处方即可自行判断，购买和使用的药品。又称为柜台发售药品（over the c ounter drugs,简称 OTC）。非处方药分为甲.乙两类，乙类更安全，消费者选择更有经验和把握的药品。非处方药有其专有标识，为椭圆形背景下的OTC三个英文字母，甲类非处方 药专有标识为红色，乙类非处方药为绿色。7、新药新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。8、处方是医疗和药剂配制的重要书面文件。包括：法定处方协议处方医师处方经方、古方、时方、单方、验方、秘方等。第二节中药药剂学的发展（举例一般介绍）一、药物制剂发展的四代产品第一代制剂（普通制剂、常规制剂）特点是：给药次数多，血药浓度起伏很大，有“峰谷”现象。第二代制剂（缓释制剂、长效制剂）特点是：作用时间长，减少了服药次数，血药浓度较平稳，克服了普通制 剂“峰谷”现象。第三代制剂（控释制剂）比缓释制剂更精确：定时、定位、定速。第四代制剂（靶向制剂）属于控释制剂范畴。针对靶器官或靶组织作用强如：癌细胞、肿瘤细胞。二、中药剂型发展可以分为以下阶段：1、传统剂型：丸、膏、汤、散等。2、改进剂型（现代剂型）：口服液、注射剂、片剂、胶囊剂、软膏剂等。3、新剂型：微丸、脂质体、气雾剂、靶向制剂等三、中药制剂的发展思路必须符合中药制剂的特点应坚持以中医传统理论为指导，保持中药固有的特色，充分发挥中医辨证施治、对症治疗的传统优势，努力在复方配伍理论研究的基础 上，开发研究中药复方制剂。应重视对中药的二次开发，降低开发成本，缩短研 制新药的时间。可从以下方面着手：（一）从单味中药入手开发新药，新的药用部位，有效成分及改变有效成分结构、利用现代生物工程、化学合成等新技术，研制开发新药；（二）优选古方、单方、验方开发新药；（三）通过拆方开发新药；（四）针对重大疾病和疑难杂症开展治疗性药物制剂的研究。（五）开发中药缓释制剂、控释制剂、靶向制剂，全面推动中药生产的现代化。第三节药物剂型的分类1、按形态分类：将剂型分为固体、半固体、液体和气体等类型。2、按制备方法分类：将主要工序采用同样方法制备的剂型列为一类。3、按分散系统分类：便于应用物理化学原理说明各类剂型的特点。4、按给药途径分类：经胃肠道给药的剂型和不经胃肠道给药的剂型。注意比较各种分类方法的优缺点。第四节 药物剂型选择的基本原则（举例说明）一、根据防治疾病的需要选择剂型二、根据药物本身及其成分的性质选择剂型三、根据原方不同剂型的生物药剂学和药动学特性选择剂型四、根据生产条件和五方便的要求选择剂型第五节国家药品标准（中药药剂工作的依据）1、药典药典（pharmac opoeia）是一个国家记载药品质量规格、标准的法典。由国家 组织药典委员会编纂，并由政符颁布施行，具有法律的约束力。作为药物生 产、检验、供应与使用的依据。2005版药典简介:本版药典分一部、二部和三部。一部：收载药材及饮片、植物油和提取物、成方制剂和单味制剂等；二部：收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；三部：收载生物制品，首次将中国生物制品规程并入药典本版药典在凡例、品种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有 较大的变化和进步.在广泛吸取国内外先进技术和实验方法的基础上，附录 内容与目前国际对药品质量控制的方法和技术基本一致;在力争实现“使用 安全、疗效可靠、工艺合理、质量可控、标准完善”原则的前提下，收载的品 种也基本反映了我国临床用药的实际情况.2、（局）部颁药品标准（一）部颁药品标准（中华人民共和国卫生部药品标准）由卫生部药典会编纂并颁布执行，其性质与中国药典相似，亦具有法律的约 束力，作为药物生产、供应、使用、监督等部门检验质量的法定依据。（二）部颁药品卫生标准（三）国家药品监督局药品标准：如炮制规范等。第六节 药品管理法规中华人民共和国药品管理法药品生产质量管理规范（GMP）：系指在药品生产过程中，运用科学、合理、规范的条件和方法保证生产优良药品的一整套科学管理方法。GMP的实施，确保了制剂生产，管理的规范性。药品非临床研究质量管理规范（GLP）：系指对从事实验研究的规划设计、执 行措施、管理监督、记录报告、实验室的组织管理，工作方法和有关条件提 出的法规性文件。GLP主要应用于药品的安全性实验中。药品临床实验管理规范（GCP）：我国的药品临床实验管理规范（GCP）共13章，66条，3个附录。中药材生产质量管理规范（GAP）：共10章，60条。药品注册管理办法本章内容小结:1、掌握中药药剂学的含义、性质2、掌握中药药剂学常用术语3、熟悉中药剂型的分类方法及中药剂型选择的基本原则4、掌握药典及药品标准的含义、性质与作用。5、了解药物制剂四代产品的发展及特点6、熟悉 GMP、GLP、GCP、GAP 的含义思考题一、单项选择题：1、原料药物经过加工制成的具有一定剂型、可直接应用的成品，称为:A、药物 B、中成药C、制剂 D、药品2、下列有关药典的叙述错误的是：A、反映了国家药物生产、医疗和科技的水平B、具有法律的约束力C、药典的内容，一般每隔几年修订一次D、2000年版药典二部收载了中药材及中药成方制剂3、具有法律约束力的药剂工作依据是：A、中药药剂大辞典B、中药制剂手册C、部颁药品标准D、药品地方标准4、混悬液型药剂属于下列哪种分类法：A、按分散系统分类B、按给药途径分类C、按制法分类D、综合分类法二、简述药物剂型选择的基本原则三、简述GMP、GLP、GCP、GAP的含义第三章 制药卫生第一节概述一、制药卫生的意义药品是一类特殊商品，其卫生质量优劣直接关系到人体健康与生命的安危。制药卫生是药品生产管理的一项重要内容，贯穿在药品生产的全过程。在药品生 产的各个环节，应强化制药卫生的管理，实施GMP的具体要求。药剂卫生主要论述药剂微生物学方面的要求及达到要求所采取的措施与方 法。药剂不仅要具有确切的疗效，而且必须安全可靠，质量稳定，便于长期保存。二、中药制剂的卫生标准致病菌 中药制剂不得检出致病菌（个/g/ml）口服药品：不得检出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不得检出沙门杆菌；外用药品：不得检出铜绿甲单胞菌、金黄色葡萄球菌；深部组织、阴道、创伤、溃疡、止血用制剂不得检出破伤风杆菌。细菌、霉菌、酵母菌 不同的剂型和给药方式有不同的标准与要求。活螭 用于口服、创伤、黏膜和腔道的药品，不得检出活蜻。三、预防中药制剂污染的措施原、辅料和包装的选择与处理生产过程与贮藏过程的控制1.环境卫生和空气的净化2.制药设备和用具的处理3.操作人员的卫生管理第二节制药环境的卫生管理一、中药制药环境的基本要求生产厂区的环境厂区的合理布局厂房设计和设施装备要求二、空气洁净技术与应用1.含义:空气洁净技术是指以创造净化空气为目的的空气调节措施的总称。2、洁净室的卫生与等级标准（参下表）洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数2 0.5 um2 5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100级350005110000 级35000020001003100000 级35000002000050010300000 级1050000060000100015第三节灭菌方法与无菌操作一、概述1、定义 灭菌法是指杀灭或除去所有微生物和芽胞的技术。灭菌是制剂生产中的主要过程，对于注射剂尤为重要。2、相关名词灭菌：指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞，使之完全无菌；消毒：指杀灭病原微生物，使之不成为传染源；抑菌：抑制微生物繁殖体的生长及繁殖；防腐：防止或抑制微生物的生长繁殖；无菌：指没有任何活的微生物存在；3、药剂学对灭菌法的选择原则不仅要达到完全杀灭或除去微生物的目的，而且要保证药剂中药物的稳定性。二、F与Fo值在灭菌中的意义与应用F值与Fo值问题的提出：灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不是灭菌物体内的温度；现行的无菌检验法存在局限性，难以检出微量的微生物。由于F、Fo值能随产品温度变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差别也 对F、Fo值产生显著的影响。故F、Fo值的设置，可作为灭菌过程的比较参 数。1.D值：在一定温度下杀死被灭菌物品中微生物90%所需的时间；即降 低微生物一个对数值(如loglOO降低到loglO)所需的时间。2.Z值：降低一个IgD值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的 1/10时所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭99%的微生物所需要提高的温 度。3.F值：在一定温度(T),给定Z值所产生的干热灭菌效果与参比温度(T0)给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，以分为单位。4.F0值：在一定灭菌温度T(整个灭菌过程中所经历的各种温度)、Z值为 10所产生的湿热灭菌效果与121C,Z值为10所产生的灭菌效果相同时所 相当的时间(min)o即将各种灭菌温度使微生物的致死力转换为灭菌物品完全暴露于121c使微 生物致死效力。F0=AtE 10(T-121)/Z在热压灭菌过程中，只要记录被灭菌物品的T、t,即可用上计算出F0值。Fo值的意义：F。值作为灭菌参数，对于灭菌过程的设计及验证灭菌效果有重要作用，它将 温度与时间对灭菌的效果统一在Fo值中，可确保灭菌效果。为了确保灭菌效果，一般规定：Fo值28.0min,为增加安全系数,实际控制时应增加50%,以Fo212min 为宜。影响F0值的因素：容器大小、形状及热的穿透性等。灭菌产品溶液的性质、填充量等。容器在灭菌器中的数量及分布等。三、灭菌方法与无菌技术1.灭菌法分类物理灭菌法包括：干热灭菌法湿热灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法滤过除菌法化学灭菌法包括：气体灭菌法浸泡与表面消毒法无菌操作法常用的物理灭菌法适用范围归纳如下表:类别种 类适用范围物 理 灭 菌 法干热 灭菌火焰灭菌金属器皿、玻璃、瓷器器具干热空 气灭菌耐高温物品湿热 灭菌热压灭菌（饱和水蒸气）耐湿热药物（如大输液）耐湿热器具、敷料及注射器流通蒸气与煮沸中药注射液（12nd）、及不耐高温药品低温间歇灭菌不耐高温药品（需加入抑菌剂）滤过 除菌G5、G6垂熔玻璃滤器0.22 um微孔滤膜需无菌操作和不耐高温的药液射线 灭菌紫外线灭菌物品表面和空气60 Co-丫射线等密封安甑，已包装药品B射线、微波灭菌非常薄和密度低的物质，水溶性注射液，药材饮 片和固体制剂2.湿热灭菌法：（重点讲述）利用饱和水蒸气或沸水来杀灭微生物的方法。水蒸气穿透力强，易使微生物中蛋 白质凝固变性。（1）热压灭菌法定义：利用高压饱和水蒸气杀死（灭）细菌的方法。应用：耐热制品、注射器具、敷料等影响湿热灭菌的因素微生物的种类和数量药物与介质的性质：注射液若含有营养物质，如糖类，蛋白质等，对微生物可 能有一种保护作用，能增强其抗热性。蒸汽的性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热三种，应采用饱和蒸汽灭菌时间一般注射剂流通蒸汽100C,30分3.化学灭菌法化学灭菌法是使用化学药品杀灭或抑制微生物，达到灭菌目的的方法。（1）气体灭菌法是通过使用能行成气体或蒸汽的化学药品达到灭菌目的的方法。1.环氧乙烷灭菌法2.甲醛蒸汽熏蒸灭菌法3.其他蒸汽熏蒸灭菌法（2）浸泡与表面消毒法本法是以化学药品作为消毒剂，配成有效浓度的液体，采用喷雾、涂沫或浸 泡的方法达到消毒的目的。常用的有：醇类酚类表面活性剂氧化剂其他（3）化学灭菌法常用品种及适用范围：（如下表）4.滤过除菌法（注射剂中讲述）化 学 灭 菌 法消 毒 剂苯扎漠钱0.1-0.2%煤酚皂溶液35%乙醇75%物品表面灭菌化学 气体环氧乙烷用于已包装的固体药剂、固体器具甲醛、丙二醇、过氧醋酸蒸汽熏蒸空气环境灭菌防 腐 剂苯甲酸（钠）0.10.25%pH 4的药液尼泊金类（甲乙丙丁）0.010.25%酸性、中性及弱碱性药液山梨酸（钾）0.150.25%对细菌、霉菌有较强效力，尤适用于含聚山梨 酯的液体药剂20%乙醇、30%甘油挥发油具有防腐作用抑菌剂苯酚、三氯叔丁醇、苯甲醇用于注射液灭菌5、无菌操作法无菌操作法：是指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。本法制备的 注射剂，大多要加入抑菌剂。适用于：热敏药物或不宜采用其他方法灭菌的无菌制剂的制备（注射剂、眼 用制剂、海绵剂和创伤制剂及生物技术药物）。第四节防腐与防虫一、防腐与防虫措施（一）防腐的意义：以水为分散媒的液体药剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含中药糖类,蛋白质的液体剂。防腐具有预防造成不应有的经济损失，危害人体健康。二、常用的防腐剂（重点讲述）1.苯甲酸与苯甲酸钠 一般PH4以下时防腐作用较好，pH超过5时，用量不得少于0.5%o2.羟苯酯类（尼泊金类）有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一种优良的防 腐剂，无毒，无味，无臭，不挥发，化学性质稳定。几种酯的合并应用有协同作 用，效果更佳，一般用量为0.01%0.25%。聚山梨酯能增加对羟苯酯类在水中的溶解度，但两者之间发生络合作用，可减弱 其防腐效力，此时应适当增加羟苯酯类的用量。3.山梨酸山梨酸也是依靠其未解离分子发挥防腐作用，故在酸性水溶液中效 果较好，一般介质的pH值以4.5左右为宜。本品在水溶液中易氧化，使用时应 予以注意4.乙醇5.酚类及其衍生物6.三氯叔丁醇7.苯甲醇8.其他苯甲醇、洁尔灭、新洁尔灭、中药挥发油等。本章教学内容总结：1、常用的灭菌方法特点及适用性。2、制药卫生的意义和基本要求。3、预防药剂污染的主要环节。思考题一.单项选择题1、100级洁净厂房适合于下列哪种：A.片剂生产B.胶囊剂生产C.粉针剂分装，压塞D.口服液生产E.制剂原料生产 2、属于化学灭菌法的是:A.辐射灭菌法B.紫外线灭菌法C.环氧乙烷灭菌法D.热压灭菌法E.火焰灭菌法3、用物理或化学等方法杀死或除去物体上或介质中的所有微生物及芽胞的方法 为：A.灭菌B.消毒C.防腐D.抑菌E.无菌操作4、下列用关药品卫生的叙述不正确的是：A.药剂被微生物污染，可能使其全部变质,腐败，甚至失效，危害人体B.各国对药品卫生标准都作严格规定C.我国中国药典2005版一部，对中药各剂型微生物限度标准作了严格规 定D,药剂的微生物污染主要由原料，辅料造成E.制药环境空气要进行净化处理5.为确保灭菌效果，热压灭菌法一般要求F0值为：A.8minB.812minC.515nlinD.12minE.阴 非溶血：阴离子和阳离子表面活性剂具有较强的溶血作用；非离子型表面活性 剂溶血作用一般较小，溶血作用顺序为：吐温类较小（其中吐温-80溶血作 用最小）；3、作为外用：对皮肤的剌激性：阳阴非五、表面活性剂在制剂中的应用1、增溶剂借助于“胶团”的形成，产生增溶作用。被增溶物与胶团的结合方式主要有三种（与被增溶物的极性有关）：增溶形式：非极性被增溶物一一胶团内部极性被增溶物一一吸附在胶团表面半极性被增溶物一一跨两头插入胶团2、乳化剂3、润湿剂4、其它：消泡剂、去污剂、消毒剂和杀菌剂等。第三节增加药物溶解度的方法一、溶解和溶解度溶解：当溶剂和溶质分子之间的引力大于溶质分子之间的引力时，溶质分散 在溶剂中形成溶液的过程。溶解规律：相似相溶溶解度：在一定温度，在一定量溶剂的饱和溶液中溶解的溶质量。二、增加药物溶解度的方法1、调PH,制成可溶性盐：难溶性弱酸、弱碱性药物2、加入增溶剂：增溶：在难溶性药物水溶液中加入表面活性剂使其溶解度增大的办法。加入的表 面活性剂为增溶剂。机理：表面活性剂形成胶团。影响因素：增溶剂的种类 c链T,增溶效果T 药物性质 分子量T,效果J 加入顺序先与药物混，再加其它3、加入助溶剂：助溶：一些难溶于水的药物由于加入第2种物质而增加它在水中的溶解度的现 象。加入的第2种物质为助溶剂（一般为低分子物质，但不包括表面活性剂和胶 体化合物）机理：助溶剂+药物-络合物、复合物例I2+KI KI3,（1:4000）d：20）茶碱+乙二胺一一氨茶碱，（1:120）（1:5）常用的助溶剂：1）有机酸及其盐2）酰胺化物3）水溶性高分子化合物：PE G、竣甲基纤维素钠4、使用潜溶剂：潜溶：溶质可能在2种纯的溶剂中微溶，但在特定比例的混合溶剂中溶解度却明 显的增大的现象。这种能显著增加溶质溶解度的复合溶剂称为潜溶剂5、其他引入亲水基团、减小粒径，提高温度等促进溶解度第四节真溶液型液体药剂一、概述真溶液型液体药剂（低分子型溶液剂）系指药物以分子或离子状态分散在溶 剂中形成的供内服或外用的真溶液。有溶液剂、芳香水剂、甘油剂、醋剂等。（一）溶液剂药物溶于溶剂中所形成的澄明液体制剂。溶质通常为不挥发性化学药物，其溶剂多为水，但也有例外（V D2）制法:1.溶解法2.稀释法3.化学反应法例：复方碘溶液（P198）处方碘50g碘化钾100g蒸储水适量共制成1000ml制法溶解法。取碘化钾，加蒸储水100ml溶解后，加碘溶解，再加适量的蒸 储水，使全量成1000ml,搅匀，即得。作用与用途调节甲状腺功能，用于甲状腺功能亢进的辅助治疗。外用作黏膜 消毒。本品内服时可用水稀释510倍，以减少其对黏膜的刺激性。制法要点：KI配成浓溶液后再加碘溶解。注意问题：稳定的、难溶的药物先加；易氧化、挥发药物最后加溶解度小、慢的药物：粉碎、加热、助溶、增溶易氧化的药物：放冷、抗氧剂（二）芳香水剂与露剂1.芳香水剂：指芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液，如薄荷水。露剂（药露）：含挥发性成分的药材用水蒸气蒸储法制成的芳香水剂，如半夏露。2.用途：多作矫味剂，亦可作矫臭、分散剂、或起祛痰、平喘、解热镇痛等治 疗作用。3.制法：溶解法：振摇法；分散法稀释法：水蒸气蒸储法（三）醋剂：醋剂一般系指挥发性有机药物（多为挥发油）的乙醇溶液。（与酊剂的区别）凡用于制备芳香水剂的药物一般可制成醋剂，挥发性药物在乙醇中的的溶解度比 在水中大，所以醋剂中药物的浓度（5%10%）比芳香剂大得多。醋剂含乙醇量一般为60 90%,当与水溶性制剂混合时，常发生混浊。制法：1、溶解法：2、水蒸气蒸储法（四）甘油剂:指药物溶于甘油中制成专供外用的溶液剂。甘油具有黏稠性，对皮肤黏膜有柔润和保护作用，附着于皮肤黏膜能使药物滞 留患处而起延效作用，且具有一定的防腐作用。常用于口腔、鼻腔、耳腔与咽喉 患处。甘油对一些药物如碘、酚、硼酸、糅酸等有较好的溶解能力，制成的溶液 也较稳定。制法：溶解法（碘甘油）化学反应法（硼酸甘油）第五节胶体溶液型液体药剂（在无机化学中已重点讲述，故一般介绍）一、定义：具有胶体微粒的固体药物或高分子化合物范围的分散相分散在分散介质中 形成的溶液。分散相质点大小在l-100nm分散介质大多为水，少数为非水溶剂。二、胶体溶液的种类：亲水胶体溶液（高分子溶液或称胶浆剂）：高分子化合物以单分子形式分散于溶剂中形成的溶液.疏水胶体溶液（溶胶剂）：分散相质点以多分子聚集体（胶体微粒）分散于溶剂中形成的溶液.三、性质比较亲水胶体与疏水胶体溶液的性质比较如下：亲水胶 疏水胶单相分子分散稳定丁达尔效应不明显 粘度、渗透压大 带电性多相 微粒高度分散聚集不稳定 丁达尔效应明显 粘度、渗透压小 双电层结构大量电解质产生盐析 除去溶媒，粒子凝结 成凝胶在分散媒中再 胶溶容易。四、胶体溶液制备：1、亲水胶体溶液制备小量电解质沉淀 除去溶媒后，粒 子凝结，除非采 用特殊方法，否则不再分散。多采用溶解法。高分子溶液溶解首先要经过溶胀过程。有限溶胀：即将亲水胶体物质撒在水中，水分子单向钻到亲水胶体分子间的空隙中与亲 水胶体分子中的亲水基团发生水合作用而使体积胀大。无限溶胀：即胶体空隙间的水分子降低了胶体分子间的作用力，溶胀不断进行，最 终使胶体分子完全分散在水中而形成亲水胶体溶液。无限溶胀过程，往往需 要加以搅拌或加热才能完成。例如：明胶溶液的制备：明胶碎成小块一加水浸泡（慢约34小时）一有限溶胀一加热搅拌一无限溶 胀一明胶溶液；（注：淀粉比较特殊）2、疏水胶体溶液的制备采用分散法和凝聚法。分散法一一粗粒分散成胶粒（胶体磨、电分散法、超声分散法等；粗粒一胶 粒（表面自由能增加，必须外界做功）凝聚法一一分子（离子）分散聚集成胶粒。可分为：物理凝聚法：更换溶媒，溶解度降低；化学凝聚法：借助于化学反应生成难溶性的物质如：AgN03iKBr-*AgBriKN03 胶体溶液的稳定性亲水胶体溶液的稳定性 高分子溶液的稳定性 是由高分子化合物水化作用和荷电两方面决定的o亲水基+水一水化膜（稳定性高分子溶液的主要原因）。注：当水化膜遭到破坏时，高分子也易聚集沉淀。破坏水化膜的方法是：加电解质f盐析（salting out）o引起盐析作用主要由电解质阴离子。加脱水剂如乙醇、丙酮等。絮凝与陈化现象：陈化：高分子溶液在放置过程中自发聚集而产生沉淀的现象。絮凝：使高分子的质点聚集成大粒子而产生沉淀的的现象。溶胶的稳定性稳定性双电层结构水化作用影响溶胶稳定性的因素：电解质的作用 对电解质敏感，少量使扩散层变薄，2-电位降低，水化膜 变薄，胶粒聚集。溶胶中加入高分子溶液到一定浓度时，能显著地提高溶胶的稳定性（保护作 用），形成的溶液称为保护胶体。溶胶的相互作用 胶粒带有相反电荷的溶胶互相混合，电位降低，也会 发生沉淀。胶体溶液的稳定条件：1.加入稳定剂：保护胶体2.保持一定双电层例：胃蛋白酶合剂处方 胃蛋白酶 10g稀盐酸 20ml橙皮酊 50ml甘油！00ml蒸储水 适量共制 1000ml制法取稀盐酸、单糖浆加于蒸储水800ml中,混匀，将胃蛋白酶分次缓缓撒于液面上，待全溶后，徐徐加入橙皮酊、蒸储水使 成1000ml,轻轻摇匀即得.第六节乳浊液型液体药剂一、概述1.含义：乳剂(emulsions,乳浊液)是指互不相溶的两相液体混合，其中一种 液体以液滴状态分散于另一种液体中形成的非均相分散体系的液体药剂。液滴 0.ITOjim动力学不稳定热力学不稳定2.乳剂的分类按结构分类(1)单乳：基本类型有两种：水包油(o/w)型；油包水(w/o)型(2)多重乳(multiple emulsion)：W/O/W、0/W/Oo决定乳剂类型的因素：乳化剂的性质HLB油相与水相比例乳剂形成：必须加入乳化剂乳化剂起稳定作用的原因：1、降低表面张力2、形成界面膜3、形成电屏障确定形成乳剂的类型因素：1、有适当的相比：油、水两相的容积比简称为相比(phase volume ratio)。2、乳化剂的种类天然乳化剂合成乳化剂固体微粒乳化剂辅助乳化剂1/、天然乳化剂：亲水性强，在水中粘度大，对乳化液有较强的稳定作用，易需变而失去乳化作用，宜新鲜配制使用。2/、合成乳化剂3/、表面活性剂类阳离子型乳化剂：主要形成0/W型乳剂，如漠化十六烷基三甲钱。阴离子型乳化剂：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、硬脂酸钙(0/W)、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化菌麻油等。非离子型乳化剂：单甘油脂肪酸酯(0/W)、三甘油脂肪酸酯(0/W)、聚甘 油硬脂酸酯(W/0)、聚甘油油酸酯(W/0)、聚甘油棕桐酸酯、聚甘油月桂酸 酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单棕桐酸酯、脂肪酸山梨坦(即 span 类，如 20、40、60、80 等，W/0)、聚山梨酯(即 tween 类，如 20、40、60、80 等,0/W)、卖泽(myyj45、49、52 等)、革泽(b rij30、35)、平平加(paregal 120)、乳白灵 A、乳化剂 OP、泊洛沙姆(poloxamer or pluronic)。4/、固体微粒乳化剂不溶性固体粉末可作为水，油两相的乳化剂，由于这类固体粉末能被油水 两相润湿到一定程度，因而聚集在两相间形成膜，防止分散液滴彼此接触合 并，且不受电解质的影响，常用的有：0/W型乳剂:Mg(OH)2 AL(OH)3 Si02、皂土等，接触角仅90。,易被水润 湿。W/0型乳剂：Ca(0H)2 Zn(0H)2硬脂酸镁等,接触角090,易被油润 湿。5/、辅助乳化剂化uxilialy emulsifying agents)主要指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。增加水相粘度的辅助乳化剂：甲基纤维素、竣甲基纤维素钠、羟丙基纤维 素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原(c ollagagen)、皂土等。(2)增加油相粘度的辅助乳化剂：鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬 脂醇。二、乳化剂的选择和使用1、乳化剂的HLB值HLB在3-6的适宜制备W/0乳剂HLB在8-18的适宜植被0/W乳剂2、不同用途乳剂对乳化剂的要求口服乳剂：可选用无毒，无刺激性的乳剂，0/W型多选用高分子化合物，如多糖类蛋白质类。外用乳剂：无刺激如肥皂类。注射用乳剂：非离子型表面活性剂如Tween-80、静注乳剂用豆子磷脂蛋磷 脂。三、乳化剂的配伍使用 0/W型和W/0型阴、阳离子型表面活性剂不能配伍使用，但非离子型表面 活性剂可以；非离子型表面活性剂可以和其他乳化剂合用；乳化剂中常常加入辅助乳化剂，可增加乳剂的黏度，提高其稳定性。四、乳剂不稳定的现象转相(变型)1、概念：0/W型变成W/0型乳剂或相反的变化称为变型。2、原理:转相(phase inversion)主要是由外加物质使乳化剂的性质改变而 引起的。3、影响乳化剂亲水性的因素如温度、盐、醇等相体积均可使乳剂发生相转变;4、转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点(phase inversion c ritic al point)o例：硬脂的钠稳定的0/W乳剂一硬脂钙乳剂。对于相体积：若为w/0型乳剂的相比达到50%以上时易发生；0/W要60%以上;T：温度能引起界面膜的改变这种现象要在40oC以上.分层1、概念乳剂在放置过程中，由于分散相与连续相存在密度差,使流体系分散相会逐 渐集中在顶部或底部这种现象称为分层(c reaming),又称析乳。分层的乳剂,经振摇后应很快均匀分散,这种可分层现象在良好的乳浊液体系 内进行应该十分缓慢。2、降低分层速度的方法V=2 r2(p 1-p 2)g9r)减小乳滴的直径；加辅助乳化剂，增加连续相的粘度；降低分散相与连续相之间的密度差；增加相容积分数。絮凝1、概念：乳剂中分散相液滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。2、原理：产生絮凝的主要是粒子表面的电位降低的结果，乳滴和乳化膜仍 保持完整，尚未出现合并现象,但预示乳剂稳定性下降。合并与破坏1、概念乳剂的乳化膜破坏导致乳滴变大，称为合并(c oalesc enc e)；合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破坏(b reaking)o2、原因温度过高而引起乳剂的水解、凝集、粘度下降，促进分层；过冷可引起乳 化剂失水作用，使乳剂破坏。加入相反类型的乳化剂。添加油水两相均能溶解的溶媒。添加电解质。离心力的作用。微生物的增殖，油的酸等均可引起乳剂的破裂。酸败系指受光、热、空气、微生物等影响，使乳剂的组成发生变性，引起乳剂发 霉、酸败等变质现象，（如油相的酸败、水相霉败、乳化剂及某些药物的水解、氧化等）。可通过添加适当的稳定剂、防腐剂等，以及采用适宜的包装及贮存 方法，即可防止乳剂的酸败。六、乳剂的制备（-）处方设计原则1、连续相体积大于分散相体积。2、乳化剂HLB二油相的HLB。3、根据不同的给药途径要求考虑乳化剂的刺激性粘度。4、选择适宜的防腐剂和稳定剂（抗氧剂）。五、乳剂的制备方法1.干胶法：先制成初乳，再加其它物质，最后稀释至全量。初乳的制备：油+胶混匀后，一次加水，同向研磨至乳化成稠厚浆状。2.湿胶法：方法同上，次序改变：水+胶，再分次加油。注意油水胶应按一定比例，一般为：脂肪油：水：胶二4：2：1液体石蜡：水：胶=3：2：1挥发油：水：胶二2：2：13.新生皂法：制备过程中两相界面发生反应，临时生成乳化剂植物油中的有机酸+碱一一生成皂类乳化剂硬脂酸、油酸+氢氧化钙、氢氧化钠、三乙醇胺4.两相交替加入法5.机械法药物的加入方法：溶解于亲和性大的液相中油溶性药物-溶于油相水溶性药物-溶于水相不溶性药物-研磨后再加入乳剂中例松节油搽剂处方精制松节油65.0ml 软皂 7.5g樟脑 5.0g 蒸储水加至100.0ml制法取软皂与樟脑置乳钵中研磨至液化，缓缓加精制松节油，边加边研至浆 状，再注入贮有25 ml蒸镭水的投药瓶中，密塞，猛烈振摇，待乳化完全，添加蒸馈水至100.0 ml,摇匀,即得。七、乳剂的质量评定稳定常数分层现象乳滴合并速度粒径大小第七节混悬液型液体药剂一、概述含义：混悬剂是指难溶性固体微粒分散在水中所形成的非均相液体制剂。特点：粒度 0.粗分散系统热力学不稳定动力学不稳定何时考虑制成混悬剂：1.难溶性固体药物需制成液体剂型2.药物的溶解度达不到治疗浓度3.制成水溶液不稳定4.需要产生长效作用5.不良嗅味的药物（氯霉素）*注意：1.混悬剂瓶签上要注明“用时振摇”。2.小剂量或毒剧药物不宜制成混悬剂以策安全。适合药用的混悬剂一般应符合的基本要求：1.混悬剂中微粒的大小，应符合一定范围，下沉速度缓慢，在贮存中不易结 块，稍加振摇能重新分散均匀；2.药物本身的化学性质稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；3.有一定的黏度要求，在使用时对机体组织无刺激性。二、影响混悬液物理稳定性的因素(重点)(-)粒子沉降沉降速度符合Stoc k s公式V=2 r2(p 1-p 2)g9r)V为沉降速度，r为微粒半径，pl和p2分别为微粒和介质的密度，g为 重力加速度，n为分散介质粘度。阻止沉降的方法：1.减小粒度2.加助悬剂：甘油、阿拉伯胶、MC、CMC-Nan T(p i-p 2)J,亲水性T,防止结晶转型微粒间的排斥力与吸引力混悬液中的微粒由于离解或吸附等原因而带电，混悬剂的微粒间因带相同电 荷而存在静电斥力，同时也存在着引力，即范德华力。V T=V R+V AV T：微粒总力，V R：排斥力，V A：吸引力。当V R V A时，不易聚集，但易产生自由沉降。当V A很小时，可形成疏松聚集体，振摇易分散。所以，欲制成稳定的混悬剂，以体系中微粒状况处于吸引力小，但略大于排 斥力为最好，即V AV R(二)微粒结晶的成长与晶型的转变1.结晶增长：原因：微粒的大小不同，造成溶解度差异小的一更小大的一更大，沉降速度加快解决：粉碎均匀2.晶型的转变原因：亚稳定型一稳定型解决：加阻滞（助悬）剂如阿拉伯胶、MC、CMC-Na（三）絮凝与反絮凝 原理：F oc A,加絮凝剂使AL使电势J但不等于0产生絮凝絮凝剂：适当的高价电解质，如枸檬酸盐结果：沉降速度加快，体积疏松，黏度，振摇后迅速重分散2.反絮凝：原理：反絮凝剂，使电势改变，Jo反电荷，产生反絮凝反絮凝剂：适当的高价电解质，如枸檬酸盐，结果：沉降速度减慢，黏度降低（四）分散相的浓度与介质的温度分散相浓度增加：微粒碰撞几率增大，沉降速度增加大，混悬剂稳定性降低。温度的变化：改变药物的溶解度；微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积,从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，从而使混悬剂的稳定性降低。三、混悬剂的稳定剂（重点讲述）润湿剂疏水性药物配制混悬液时，必须加入润湿剂，降低固-液二相界面张力，润湿剂：HLB值7-9的表面活性剂。助悬剂：Stoc k s 公式：T|T,（p 1-p 2）i增加微粒的亲水性-防止结晶转型低分子混悬剂：甘油、糖浆高分子混悬剂:阿拉伯胶、MC、CMC-Na、硅酸类与触变胶：絮凝剂、反絮凝剂：高价电解质；调节电势；用量不同选用絮凝剂、反絮凝剂时，应注意以下 几个原则：用药的目的，混悬剂的综合质量及絮凝剂的综合质量和反絮凝剂的作用特 点选择；充分考虑两者之间的变化 絮凝剂的配伍禁忌（注意絮凝剂和助悬剂之间是否有配伍禁忌）四、制备方法1、分散法将固体药物粉碎成微粒，再混悬于分散介质中的方法。步骤：固体一粉碎一分散。（1）不加助悬剂的分散法A、适用范围：粘液性较强的药物；有毒药物；要求粒径的药物；亲水性药物。分散法：最常用粗颗粒一粉碎一适宜粒度一分散于分散介质器具：乳钵、乳匀机、胶体磨质重、硬度大的药物：采用“水飞法”一一可使药物粉碎到极细的程度 疏水性药物：加润湿剂，增加药物的亲水性，加液研磨（1:0.5）2、凝聚法通过物理或化学方法使分子或离子状态药物凝聚成不溶性药物微粒。有物理凝聚 发和化学凝聚法。五、混悬剂的质量评定（一）微粒大小的测定1.显微镜法 2.库尔特计数器（二）沉降容积比评价稳定性、助悬剂、絮凝剂、处方设计F=V U/V O=HU/HO（三）絮凝度：评价絮凝剂、稳定性（四）重新分散试验：剂量准确（五）流变学测定例1炉甘石洗剂处方 炉甘石150g氧化锌50g甘油50nli竣甲基纤维素钠2.5g 蒸储水适量 共制成1000ml制法 取炉甘石、氧化锌，加甘油和适量蒸馈水共研成 糊状，另取竣甲基纤维素钠加蒸储水溶胀后，分次加入上述糊状液中，随加随 搅拌，再加蒸储水使成1000ml,搅匀，即得。注 炉甘石与氧化锌均为水不溶的亲水性药物。故先加 甘油研成细糊状，使粉末周围形成水的保护膜，以阻碍颗粒的聚合，振摇时易 悬浮。本品具有保护皮肤、收敛、消炎等作用，主要用于皮肤丘疹，亚急性皮炎,湿疹，尊麻疹等。例2 复方硫黄洗剂处方 沉降硫磺30g 硫酸锌30g 樟脑醋250ml甘油 50ml 5%新洁尔灭溶液4ml蒸储水适量共制成1000ml制法取沉降硫磺置研钵中，加甘油研磨，再加新洁尔灭溶液研糊，缓缓加入 硫酸锌水溶液（硫酸锌先溶于260ml水中），研匀，然后以细流慢慢加入樟脑醋,并急速研磨（或搅拌）至均匀混悬，加水至全量，摇匀，即得。注硫磺为疏水性药物，甘油为润湿剂与助悬剂，新洁尔灭为润湿剂，樟脑醋是 樟脑的醇溶液。本章内容小结：1、掌握表面活性剂的概念、种类、结构特征和应用及常用品种2、熟悉各类液体药剂的概念及一般制法3、熟悉液体药剂常用的附加剂及选用原则4、能分析典型处方各成分的作用及制备要点。思考题1.液体制剂按分散系统分为哪几类?各类液体制