解决苯二氮䓬长期治疗的悖论：六条临床建议.docx

使用苯二氮䓬治疗焦虑：一些细节建议
2023-06-25 来源：医脉通
关键词： 苯二氮䓬 药代动力学 亲脂性
苯二氮䓬类药物曾经是治疗焦虑障碍的主力，拥有起效快、有效缓解其他药物治疗下新出现的焦虑症状、提高治疗依从性、减轻SSRI治疗早期激活效应等一系列优点。然而由于种种原因，近年来临床对苯二氮䓬的熟悉程度有所降低。
一项本月发表于Current Psychiatry的综述中，美国辛辛那提大学医学院Jeffrey R. Strawn博士等围绕如何更好地使用苯二氮䓬治疗焦虑展开了探讨。以下简要介绍部分核心观点：
表1 常见苯二氮䓬的药理学指标

一、苯二氮䓬用于儿童焦虑患者时，疗效及耐受性可能不如成人。
苯二氮䓬属于γ-氨基丁酸（GABA）受体正变构调节剂，主要通过与GABA-A受体复合物α/γ亚基结合发挥疗效。
对于儿童患者而言，尽管苯二氮䓬也可以在紧急状况下“救场”，减轻某些患儿的焦虑，但总体而言，儿科焦虑患者使用苯二氮䓬的疗效及耐受性可能不如成人。原因在于，皮质下GABA受体的表达及功能在14-17.5岁才能达到成人水平，皮质GABA受体在18-22岁才能达到成人水平，且男性晚于女性。多项针对儿童焦虑障碍患者的随机对照研究中，苯二氮䓬的耐受性很不理想，尤其是与其他药物相比时；其疗效也没有得到充分的体现。
二、某些苯二氮䓬空腹服用可加快起效速度。
如图1，地西泮与餐同服时，吸收进程可延缓1小时15分钟至2小时30分钟左右，吸收总量增加25%；食物中的脂肪成分在其中起到了重要的作用。此之类似，劳拉西泮与餐同服时，吸收可延迟约2小时，但劳拉西泮缓释剂型似乎不存在这一现象。

图1 地西泮与餐同服（蓝）及不与餐同服（红）时血药浓度随时间的变化
因此，如果使用脂溶性较高的苯二氮䓬治疗急性焦虑，或预防即将到来的焦虑，避免与餐同服有望加快起效速度；另一方面，与餐同服则可以避免与药物浓度达峰相关的副作用。
三、对于疗效持续时间而言，口服苯二氮䓬的亲脂性往往比半衰期重要。
苯二氮䓬通过被动扩散进入中枢神经系统，生理pH下的亲脂性会影响这一进程的速度，并直接影响疗效及不良反应。很多苯二氮䓬的作用持续时间由体内分布速率及程度（亲脂性变量的函数）所决定，而非在体内消除的速度。
一般而言，亲脂性强的苯二氮䓬抗焦虑起效更快，但药物离开中枢神经系统的速度也快，抗焦虑作用消失得也更快。相反，亲脂性较弱的苯二氮䓬虽然进入中枢神经系统的速度更慢，但再分布的速度也更慢，即使半衰期短（t1/2 = 0.693×Vd/Cl），抗焦虑效应也往往更持久。
苯二氮䓬的亲脂性对于预测认知副作用也很重要，如亲脂性更高的苯二氮䓬吸收更快，遗忘副作用也更早出现。此外，亲脂性高的药物尽管可以快速缓解急性焦虑，但治疗慢性焦虑时可能更容易诱发心理依赖。
四、老年人使用苯二氮䓬再小心也不为过。
年龄增加会带来很多生理学变化，如肾清除率下降、体脂分布变化、细胞色素酶活性降低等，其中很多变化会直接影响苯二氮䓬的疗效及耐受性。
多项研究评估了衰老对体内苯二氮䓬处置的影响。例如，对于80岁的个体，氯氮䓬及地西泮的消除半衰期分别为20岁个体的4-6倍；据推算，年龄每增加1岁，地西泮的消除半衰期即延长1小时。临床需要考虑到，老年人使用地西泮时药峰浓度更低而药谷浓度更高，且达血药稳态所需时间也更长，意味着副作用的持续时间会更长。阿普唑仑用于老年个体时清除也更慢，而劳拉西泮的清除和分布在15-73岁范围内似乎不受年龄的影响。
五、肥胖显著影响苯二氮䓬的疗效。
包括苯二氮䓬在内的很多药物用于体型肥胖的患者时，药物分布都会发生变化，而分布容积的增加可导致起效速度减慢、药物蓄积增加及药效持续时间延长。肥胖还可通过诱导CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19及抑制CYP3A4影响肝脏代谢，进而影响苯二氮䓬的疗效及耐受性。
由于药物蓄积速度减慢，肥胖个体出现最大疗效的时间远远晚于非肥胖个体。此外，对于经由葡糖醛酸结合代谢的苯二氮䓬而言，肥胖个体的清除率明显高于非肥胖个体。例如，劳拉西泮在肥胖及非肥胖个体中的清除率分别102mL/min和63mL/min，奥沙西泮分别为181mL/min和98mL/min。上述差异可归因于肥胖个体胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）数量更多及肝脏体积更大。
六、低剂量苯二氮䓬可实现疗效和耐受性的平衡。
与其他精神药物类似，苯二氮䓬的剂量-反应关系也比较复杂。一项今年发表的纳入65项安慰剂对照研究、探讨苯二氮䓬治疗成人焦虑障碍的meta分析显示，低剂量（＜3mg/d劳拉西泮当量）苯二氮䓬的疗效优于中剂量（3-6mg/d劳拉西泮当量，P = .042），高剂量（＞6mg/d）不及中剂量（P = .001）。另一项针对惊恐障碍患者的研究显示，阿普唑仑血药浓度为20-40ng/mL时疗效最好，>40ng/mL时并无额外疗效获益。

图2  不同剂量苯二氮䓬治疗焦虑障碍的效应量
随着苯二氮䓬血药浓度的升高，镇静等副作用也呈现增加趋势。临床也可以观察到，苯二氮䓬剂量较高时，患者的抑郁症状也更多，睡眠紊乱也更多。因此，较低剂量的苯二氮䓬可以实现疗效和耐受性的平衡，为患者争取更大的净获益。
信源：Strawn JR, Stimpfl J. Optimizing benzodiazepine treatment of anxiety disorders. Current Psychiatry. 2023 June;22(6):22-33,39

解决苯二氮䓬长期治疗的悖论：六条临床建议
2024-05-28 来源：医脉通
关键词： 苯二氮䓬 长期治疗 减停 撤药反应
关于长期使用苯二氮䓬类药物的转归，已发表的资料为我们呈现了两幅截然不同的画面：
第一个画面来自试图减停苯二氮䓬的患者。他们遇到了巨大的困难，大约三分之一的人无法摆脱这些药物。无论是在持续用药时，还是尝试减停时，他们出现了各种各样的躯体症状，无法自控的哭泣或愤怒，食欲不振，恐惧，广场恐怖，幻觉。有患者痛诉：“由于低剂量的苯二氮䓬，我失去了已经干了二十年的工作……这个药毁了我的健康、人格和生活质量。”
一种观点认为，很大比例的苯二氮䓬长期使用者几乎没有从这些药物中获益，病情甚至还有所恶化，仅仅是因为难以停药而继续使用。此外据观察，长期使用苯二氮䓬的人在进入临床研究时往往存在较重的焦虑和抑郁，成功减停这些抗焦虑药后反而有所减轻。
另一个画面则来自探讨苯二氮䓬疗效及耐受性的严肃临床研究。这些研究中的患者在苯二氮䓬维持治疗下病情稳定，并没有遇到什么困难。自然观察性研究和双盲研究中，针对使用苯二氮䓬后症状迅速改善的焦虑障碍患者随访3年，没有发现这些患者被迫需要增加剂量或疗效逐渐丧失。近年来的综述显示，苯二氮䓬的撤药现象与抗抑郁药相似，且并不比后者更严重；治疗焦虑障碍时，苯二氮䓬的耐受性明显优于抗抑郁药。
事实上，还有第三类苯二氮䓬使用者，即同时滥用多种药物的人。他们将苯二氮䓬与阿片类药物或可卡因之类一起使用，目的是增强快感或减轻不适。尽管这些人也经常被视为苯二氮䓬使用者，但他们在用药目的、模式、后果上与真正使用苯二氮䓬治病的人不同，不应混为一谈。
不好停，是因为当时就不该用
针对苯二氮䓬的急性抗焦虑作用，大家几乎没有争议。然而，我们需要进一步了解，如何识别那些可能发生长期不良后果的人，并探讨这些不良后果的本质。
人群特征及治疗史的差异可能有助于理解苯二氮䓬治疗转归的差异。例如，为什么很多严肃临床研究中的患者长期使用苯二氮䓬似乎没什么问题，而某些撤药队列中的患者却遇到了如此大的困难。然而，这一点之前几乎没有被讨论过。
临床研究中的受试者需要经过筛查，以确定其真正符合焦虑障碍的诊断标准，随后由精神科医生根据特定的方案进行治疗。反观撤药队列，关于受试者是如何入组的，作者往往语焉不详，其中一些人可能并没有明确的诊断或适应证，就莫名其妙地成为了苯二氮䓬长期使用者；至于这些人之前是怎么治疗的，相关信息往往也很少。受试者停用苯二氮䓬的原因也不清楚：有些人仅仅是因为“被建议”而打算停药，另一些人之前想停但没成功，还有一些人动机不明。
撤药队列的哪些特征可能会增加人们使用苯二氮䓬时遇到严重问题的风险？首先不能排除的是，一部分患者的确对苯二氮䓬及其撤药反应相当敏感，因而需要有组织的撤药研究的帮助。
然而，一个很可能更大的群体是那些当时诊断就不明确的研究对象。他们中的很多人试图通过药物减轻生活压力和困难导致的焦虑，而这种情况本身就很不适合（poorly suited）使用苯二氮䓬。这些人往往存在适应不良性的人格特征；已有研究显示，这些特征可以预测短期治疗后更严重的撤药反应。
此外，患者往往没有被告知苯二氮䓬的靶症状和局限性，治疗反应没有得到认真的评估，也没有机会接受到非药物治疗。此时，患者很容易感觉自己已经“依赖”上了药物，并将这种现象归因于药理学之外的躯体和心理效应。例如，短期撤药研究中，一些人认为自己被分入撤药组，苯二氮䓬已经被减停，进而出现了主观撤药症状。然而事实上，他们仍在使用原剂量的苯二氮䓬。
六条建议
精神科长期以来缺乏基于循证学证据的苯二氮䓬处方指南。进入临床后，苯二氮䓬被松散随意地用于各种焦虑相关主诉，缺乏明确适应证、禁忌证和停药标准。随着苯二氮䓬危害的逐渐显露，学术界的态度又迅速转向“一棒子打死”，认为其永远不应作为首选药物或用于长期治疗。这种态度的转变与苯二氮䓬自身的安全性、耐受性和有效性证据几乎没有什么关系。
首先，苯二氮䓬用于老年患者时，镇静、认知障碍、跌倒的风险增加；在使用受限的同时，临床更需要密切监测。苯二氮䓬与痴呆风险的相关性也有待进一步确认。以上都是需要正视的问题。然而，我们既不应该忽视不恰当处方苯二氮䓬的风险，也不应该对合理使用苯二氮䓬的获益证据视而不见。基于循证学证据及患者利益，本文作者提出以下建议：
1. 苯二氮䓬适用于治疗特征明确的DSM-5焦虑障碍，尤其是惊恐障碍、社交焦虑障碍、广泛性焦虑障碍和混合型的焦虑障碍，不仅是急性期治疗，也包括长期治疗。
2. 只有当稳定剂量的苯二氮䓬能够为患者提供明显、持续的益处时，才应继续使用此类药物。
3. 自苯二氮䓬治疗一开始，临床就应开展患者宣教，告知患者苯二氮䓬治疗的靶症状、局限性和治疗目标，以及患者有可能需要接受心理治疗，以解决与焦虑相关的认知扭曲和回避行为。如果患者在用药后仍持续存在症状或功能损害，应开展心理治疗，或将患者转诊至可开展心理治疗处。
4. 药物治疗广泛性焦虑障碍的合理目标，是将患者的焦虑减轻至允许患者接受非医学干预手段的水平，如认知和行为治疗，以改善其应对策略。
5. 如果使用苯二氮䓬治疗继发于生活应激源的焦虑或失眠，应密切监测。如果患者感觉不用药有困难，或感觉自己需要更长时间地用药，精神科医生应重新评估治疗方案。
6. 减停苯二氮䓬的出发点应个体化，并获得患者的认同。减停过程应该是灵活的、协作的、有足够支持的。
文献索引：Silberman E, Nardi AE, Starcevic V, et al. Resolving the Paradox of Long-Term Benzodiazepine Treatment: Toward Evidence-Based Practice Guidelines. J Clin Psychiatry. 2023 Oct 25;84(6):23com14959. doi: 10.4088/JCP.23com14959. PMID: 37883247.